1、免疫性血小板減少癥【概述】免疫性血小板減少癥”(immune throm-bocytopenia,ITP)是兒童期最常見(jiàn)的骨髓相對(duì)正常的、皮膚黏膜出血為主要表現(xiàn)的血小板減少性(血小板數(shù)<10OX 10/L )出血性疾病。既往曾被稱(chēng)為特發(fā)性血小板減少性紫瘢(idiopathic thrombocytopenicpurpura) 或免疫性血小板減少性紫瘢( immune thrombocytopenic purpura),目前國(guó)際兒童ITP工作組已經(jīng)建議使用“immune(免疫性)”以強(qiáng)調(diào)本病由免疫介導(dǎo)而發(fā)病，避免使用特發(fā)性(idiopathic);由于許多患者僅有血小板減少而無(wú)出血體征，紫

2、癲(purpura)也被取消，故目前稱(chēng)為免疫性血小板減少癥( immunethrombocytopenia)' 。ITP分為原發(fā)性ITP和繼發(fā)性ITP兩類(lèi)：原發(fā)性ITP(primary ITP)是指暫未找到特殊致病原因的單純性血小板減少；繼發(fā)性 ITP (secondary ITP )是指除了原發(fā)性ITP以外的所有形式的免疫介導(dǎo)的血小板減少癥。繼發(fā)性ITP包括藥物誘導(dǎo)、狼瘡相關(guān)性以及繼發(fā)性ITP (HIV相關(guān)性、HCV相關(guān)性、幽門(mén)螺桿菌感染相關(guān)性)等。此處特指原發(fā)性ITP。本病見(jiàn)于小兒各年齡時(shí)期，36歲為高發(fā)年齡；年幼兒中以男性為主、學(xué)齡期男女發(fā)病相同、年長(zhǎng)兒以女性居多。冬春季高發(fā)、夏

3、秋季為發(fā)病低谷。【病因及發(fā)病機(jī)制】早在 1950年William Har-riglon給自己注射了慢性ITP患者血液引起自身出現(xiàn)了免疫性血小板下降，從此 ITP的神秘面紗被逐步揭開(kāi)。經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)探索，人們了解到了免疫失耐受(immune failure tolerance)即免疫活性細(xì)胞接觸抗原性物質(zhì)時(shí)從無(wú)應(yīng)答狀態(tài)改變?yōu)楫惓?yīng)答的免疫狀態(tài)，是其發(fā)病機(jī)制。雖然免疫提呈細(xì)胞、體液免疫和 細(xì)胞免疫共同參與ITP機(jī)制，異常T細(xì)胞擴(kuò)增可能是自身免疫反應(yīng)的本質(zhì)：吞噬細(xì)胞在其表面表達(dá)了血小板表位（抗原決定簇）并分泌細(xì)胞因子刺激、啟動(dòng)了原始CD4T細(xì)胞產(chǎn)生特異性克隆是關(guān)鍵步驟；CD4' Th細(xì)胞參與

4、了自身免疫 B細(xì)胞反應(yīng)，誘使 B細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)血小板表面膜糖蛋白復(fù)合物GP n b/l m a和GPIb/X 等的抗體，導(dǎo)致血小板與網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)中的組織吞噬細(xì)胞表面Fey受體結(jié)合，使血小板被內(nèi)吞、降解清除。同時(shí) T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和NK細(xì)胞也參與了 ITP發(fā)病和持續(xù)發(fā)病。近年來(lái)的研究還證實(shí)了巨核細(xì)胞分化成熟不良、血小板生成減少也是其致病機(jī)制之一。有研究發(fā)現(xiàn)：TPO的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制受到了干擾，TPO水平和4 口口血小板數(shù)量非相關(guān)；GPI n b/I ma或GPIb/IX 的表面抗原同時(shí)表達(dá)于巨核細(xì)胞和前體巨核細(xì)胞表面，它們同樣被自身抗體識(shí)別從而導(dǎo)致了巨核細(xì)胞生成、成熟、釋放的異常；自體來(lái)源

5、的骨髓巨核細(xì)胞和慢性ITP患者的CD8T細(xì)胞共同孵育后會(huì)形成異常巨核細(xì)胞，導(dǎo)致血小板生成不良；患者的巨核細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)分析提示了 80%的成熟巨核細(xì)胞有凋亡或旁凋亡的現(xiàn)象等。在兒童ITP中，70%80% 在發(fā)病前 23 周左右有明確的病毒感染史或疫苗接種史。病毒感染免疫接種誘發(fā)了一過(guò)性免疫異常反應(yīng)（ transit abnormal imuune reaction） ,即當(dāng)機(jī)體接觸到外來(lái)病原后，機(jī)體針對(duì)這些病原微生物（細(xì)菌或病毒）抗原產(chǎn)生的抗體與血小板產(chǎn)生交又反應(yīng)，引起血小板一過(guò)性的免疫破壞；隨著病原體的清除ITP病情獲得緩解，因此兒童患者多表現(xiàn)為在短期獲得自發(fā)緩解的急性疾病過(guò)程。與ITP有關(guān)

6、的病毒有 EB病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人類(lèi)細(xì)小病毒B19、乙型肝炎病毒、腺病毒、風(fēng)疹病毒等。而占所有患兒的10%20%的慢性、難治性ITP機(jī)制與成人起病基本相同，呈現(xiàn)出持續(xù)自身免疫異常狀態(tài)，需要進(jìn)行免疫干預(yù)治療。目前已經(jīng)確定與ITP發(fā)生有關(guān)的病原體包括人類(lèi)免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、幽門(mén)螺旋桿菌，其感染后引起機(jī)體的免疫狀態(tài)紊亂，均被歸為繼發(fā)ITP范疇。【診斷】1 .臨床表現(xiàn)兒童ITP的臨床表現(xiàn)常比較平靜，多以皮膚或黏膜出血點(diǎn)、瘀斑或瘀點(diǎn)為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重出血較少發(fā)生，可見(jiàn)內(nèi)臟出血（消化道、鼻腔等），以顱內(nèi)出血為表現(xiàn)的嚴(yán)重出血少見(jiàn)。若失血過(guò)多，則有貧血表現(xiàn)。對(duì)血小板輸注無(wú)效，而對(duì)糖皮

7、質(zhì)激素及免疫球蛋白等免疫治療反應(yīng)良好。體格檢查一般無(wú)肝脾腫大。2 .實(shí)驗(yàn)室檢查外周血涂片檢查提示血小板計(jì)數(shù)100 X 10/L （至少2次），血小板形態(tài)可輕度增大。急性出血時(shí)期或反復(fù)多次出血之后，紅細(xì)胞及血紅蛋白輕度減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞在大出血后可增多。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：是針對(duì)不典型ITP或排除骨髓性疾病的必要檢查。典型改變常提示骨髓增生活躍，巨核細(xì)胞增多及成熟障礙。建議在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療前進(jìn)行該項(xiàng)檢查。血小板相關(guān)抗體P platelet associated immunity g1obu1in,PA1gG）是以人類(lèi)組織相容性抗原（HLA ） I類(lèi)為抗原靶位的抗體，由于除了血小板，HLAI也表

8、達(dá)于其他細(xì)胞表面或組織上，盡管這類(lèi)抗體檢測(cè)敏感性高，但特異性差，不能區(qū)分真正的抗血小板抗體與血小板表面非特異性吸附的IgG抗體，因此，目前已經(jīng)不再彳乍為ITP的輔助診斷指標(biāo)。而另一種叫做血小板特異性抗體(platelet special antibody)是以血小板膜糖蛋白(glycoprotein , GP)為抗原靶位的抗體，與前 者相比較，其特異性較高，可區(qū)別免疫性和非免疫性 的ITP ,被推薦為診斷ITP的指標(biāo)，但由于實(shí)驗(yàn)過(guò)程 復(fù)雜而較少開(kāi)展。促血小板生成素和網(wǎng)織血小板 比例測(cè)定對(duì)區(qū)別血小板生成減少或破壞增加有一定 意義。3 .診斷標(biāo)準(zhǔn)至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少， 血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常；脾臟

9、一般不增大。骨髓檢查：巨 核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙；排除其他繼發(fā)性 血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板 減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血 小板減少等。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：MAI-PA:檢測(cè)抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別 免疫性與非免疫性血小板減少。有助于ITP的診斷，但實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。TPO:可以鑒別血小板生成減少(TPO水平升高)和血小板破壞增加( TPO水 平正常)，從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性 MDS。HP、HIV、HCV檢測(cè)。【鑒別診斷】 目前尚無(wú)可以確診ITP的 黃金指標(biāo)”，須先排除其他導(dǎo)致血小板減少的原因。1 .假性

10、血小板減少癥（ pseudo thrombocytopenia） 是指由于試驗(yàn)技術(shù)或其他原因造成的血小板減少與實(shí)際不相符：即在全自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)下降；包括 EDTA依賴(lài)性血小板減少癥（由于EDTA鹽抗凝血中EDTA誘導(dǎo)血小板中的特殊蛋白使血小板發(fā)生聚集）、白細(xì)胞周?chē)难“寰奂l(wèi)星現(xiàn)象（血小板黏附于成熟中性粒細(xì)胞周?chē)⒀“迥瘔K、大血小板、冷凝集性和藥物誘發(fā)的假性血小板減少或者遺傳性巨大血小板病。因此需要進(jìn)行手工的末梢血涂片，在顯微鏡下檢查排除。2 .生成不良性血小板減少某些疾病可造成骨髓內(nèi)生成血小板的巨核細(xì)胞減少?gòu)亩鴮?dǎo)致血小板減少，比如急、慢性白血病、骨髓增

11、生異常綜合征、其他惡性疾病的骨髓侵犯、再生障礙性貧血等。上述疾病突出表現(xiàn)為骨髓巨核細(xì)胞減少，免疫治療效果不佳，但血小板輸注治療有效。3 .先天性血小板減少由于先天血小板異常造成血小板減少，如 Wiscott-Aldrich綜合征、巨大血小板病等。4 .繼發(fā)性免疫性血小板減少由于其他系統(tǒng)性免疫性疾病導(dǎo)致的免疫性血小板減少，如系統(tǒng)性紅 斑狼瘡、抗磷脂綜合征等。在有相應(yīng)免疫性血小板 減少的同時(shí)伴有其他系統(tǒng)、器官的免疫損傷，比如廈口遇 腎、腦、皮膚的病變。實(shí)驗(yàn)室檢查提示在出現(xiàn)特異性 血小板抗體的同時(shí)，也存在針對(duì)其他組織的特異性 抗體。5 .消耗性血小板減少由于非免疫因素的其他疾病造成血小板消耗性減少，

12、如卡梅綜合征：由于患者體內(nèi)存在血管結(jié)構(gòu)異常的巨大血管瘤而引起了血小板的消耗性減少；感染、創(chuàng)傷、腫瘤性疾病所致的慢性、亞急性、急性彌散性血管內(nèi)凝血過(guò)程，也會(huì)引起血小板消耗性減少，常伴原發(fā)病表現(xiàn)及D-二聚體上升；血栓性微血管病性溶血性貧血，如溶血尿毒綜合征和血栓性血小板減少性紫瘢，在血小板減少的 同時(shí)常有血管內(nèi)溶血和微血管功能不全的表現(xiàn)，如 腎功能不全、抽搐等，乳酸脫氫酶常明顯上升。6 .分布異常性血小板減少人體內(nèi)三分之一的血小板分布于脾臟，當(dāng)各種原因(肝硬變、門(mén)靜脈血栓等)引起脾臟增大時(shí)，會(huì)有更多血小板儲(chǔ)存于脾臟，造成血小板分布異常性減少，也稱(chēng)為脾功能亢進(jìn)。在大量液體和血制品輸入時(shí)也會(huì)出現(xiàn)稀釋性

13、血小板減少。【疾病分型】1 .根據(jù)病情持續(xù)時(shí)間分型(1 )新診斷 ITP n newly diagnosis ITP ):是指血小板減少持續(xù)時(shí)間小于 3個(gè)月。(2)持續(xù)性ITP (persistent ITP): 是指血小板減少持續(xù)時(shí)間在312個(gè)月之間。包括沒(méi)有自發(fā)緩解 的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。(3)慢性ITP(chronic ITP) :是指血小板減少持續(xù)時(shí)間大于12個(gè)月。包括沒(méi)有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。2 .重型 ITP (severe ITP) 指血小板 <10 x 10°/L且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā) 生了新

14、的出血癥狀，需要用其他提高血小板藥物治 療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。3 .難治性ITP (refractory ITP) 指滿(mǎn)足以下所有三個(gè)條件的患者：脾切除后無(wú)效或者復(fù)發(fā)；仍需要(包括但不限于)小劑量腎上腺皮質(zhì)激素及其他 治療以降低出血的風(fēng)險(xiǎn)；除外其他血小板減少的原因，確診為原發(fā)性ITP。【治療】1 .治療目的是控制出血、減少血小板破壞，使血小板數(shù)量滿(mǎn)足機(jī)體止血需要，而不是使血小板達(dá) 到正常數(shù)量，即維持ITP患兒安全、不發(fā)生大出血是 治療的主要目的。2 .治療原則血小板 > 30 X 10/1,無(wú)出血表現(xiàn)，且不從事增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)，發(fā)生出血的危險(xiǎn)性比較小，可不予治療，僅觀察和隨訪

15、。若患者有 出血癥狀，無(wú)論此時(shí)血小板減少程度如何，都應(yīng)該積 極治療。3 .在下列臨床過(guò)程中，血小板數(shù)的安全值分別為：(1) 口腔科檢查：血小板 >20X100 /L。(2)拔牙或補(bǔ)牙：血小板 >30X10° /L(3)小手術(shù)：血小板 >50X10° Lo(4)大手術(shù)：血小板 >80X100 /L。4 .一般療法發(fā)病初期，應(yīng)減少活動(dòng)，避免創(chuàng)傷，重度者臥床休息。積極預(yù)防及控制感染，給予足量液體和易消化軟食，避免口腔黏膜損傷。為減少出血傾向，常給予大量維生素Co局部出血者可壓迫止血，若出血嚴(yán)重或疑有顱內(nèi)出血者，應(yīng)積極采取各種止血措施。5 .臨床觀察和等待對(duì)

16、血小板計(jì)數(shù)> 30 X 10/L,無(wú)明顯出血癥狀或體征，且近期無(wú)手術(shù)的ITP患者應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)以及觀察出血傾向，若有感染應(yīng)積極控制感染。疾病自然病程：70%75% 患者可在一年內(nèi)緩解，之后 5年內(nèi)將有50%患者可以獲 得自發(fā)緩解。6 . 一線治療(1)糖皮質(zhì)激素：為ITP的一線治療藥物。國(guó)內(nèi)外學(xué)者推薦的指征為血小板計(jì)數(shù)<30X 10/L ,或伴有明顯出血癥狀或體征患者。潑尼松常規(guī)劑量12mg/(kg d),最大量60mg/(m2 d)初始可選擇靜脈點(diǎn)滴，待出血傾向改善、血小板有上升可給予口服(等劑量靜脈換算)；血小板正常后緩慢減量至停藥觀察。若糖皮質(zhì)激素治療24周仍無(wú)反應(yīng)者應(yīng)

17、盡快減量和停用，并尋找原因。目前國(guó)際推崇短期大劑量治療方法。(2)靜脈輸注丙種球蛋白(intravenous immunoglobin ,IVIg):為重度出血或短期內(nèi)血小板數(shù)進(jìn)行性下降者選用。其作用機(jī)制為中和抗血小板抗體以及抑制其產(chǎn)生，有效率達(dá)75% 。劑量：0.4g/ (kg-d) x35 天或1g/ (kg d) X2天，目前國(guó)際推崇 0.81g/ (kg d) X12 天。7 .二線治療目前主要的治療方法有脾切除、利妥昔單抗(每周 375mg/m2 ，持續(xù)4周)、TPO及其 受體激動(dòng)劑。8 .三線治療在一些小規(guī)模、無(wú)對(duì)照的研究中顯示，一些免疫抑制劑單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用也會(huì)有效。這些藥物包

18、括硫陛喋吟、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯和環(huán)抱菌素，由于缺乏充分的安全性分析，僅用于對(duì)一線和二線治療無(wú)效或不能應(yīng)用的患者使用。9 .嚴(yán)重型ITP的緊急治療重癥ITP患者(血小板數(shù)10X 10/L ),如出現(xiàn)胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動(dòng)性出血或需要急診手 術(shù)時(shí)，應(yīng)迅速提高患者血小板計(jì)數(shù)至安全水平(血小 板數(shù)50X10/L ),此時(shí)可緊急輸注濃縮血小板制 劑，同時(shí)應(yīng)用以下方法：靜脈輸注丙種球蛋白：每天1.0g/kg X 2天；甲基潑尼松龍沖擊治療：15 30mg/(kg d)共用3天。對(duì)于急性失血導(dǎo)致癥狀明 顯的貧血者可輸注濃縮紅細(xì)胞。其他治療措施包括 停用抑制血小板功能的藥物、控制高血壓、局部加壓 止血、應(yīng)用纖溶抑制劑等，如上述治療仍不能控制出 血，可以考慮使用人重組 FVWo 10.療效判斷(1)完全反應(yīng)(complete response , CR):指治療后血小板數(shù)100X10/L 且沒(méi)有出血。(2)有效(response , R):指治療后血小板數(shù)(30100 ) X10/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒(méi)有出血。(3)無(wú)效(no response , NR)：是指治療后血小板計(jì)數(shù)30X 10。/L或低于血小板最低值的兩倍，或存在相關(guān)的臨床出血，依賴(lài)于激素或其他治療的患者也歸為無(wú)反應(yīng)。(