1、免疫性血小板減少癥【概述】免疫性血小板減少癥”(immune throm-bocytopenia,ITP)是兒童期最常見的骨髓相對正常的、皮膚黏膜出血為主要表現的血小板減少性(血小板數<10OX 10/L )出血性疾病。既往曾被稱為特發性血小板減少性紫瘢(idiopathic thrombocytopenicpurpura) 或免疫性血小板減少性紫瘢( immune thrombocytopenic purpura),目前國際兒童ITP工作組已經建議使用“immune(免疫性)”以強調本病由免疫介導而發病，避免使用特發性(idiopathic);由于許多患者僅有血小板減少而無出血體征，紫

2、癲(purpura)也被取消，故目前稱為免疫性血小板減少癥( immunethrombocytopenia)' 。ITP分為原發性ITP和繼發性ITP兩類：原發性ITP(primary ITP)是指暫未找到特殊致病原因的單純性血小板減少；繼發性 ITP (secondary ITP )是指除了原發性ITP以外的所有形式的免疫介導的血小板減少癥。繼發性ITP包括藥物誘導、狼瘡相關性以及繼發性ITP (HIV相關性、HCV相關性、幽門螺桿菌感染相關性)等。此處特指原發性ITP。本病見于小兒各年齡時期，36歲為高發年齡；年幼兒中以男性為主、學齡期男女發病相同、年長兒以女性居多。冬春季高發、夏

3、秋季為發病低谷。【病因及發病機制】早在 1950年William Har-riglon給自己注射了慢性ITP患者血液引起自身出現了免疫性血小板下降，從此 ITP的神秘面紗被逐步揭開。經過半個多世紀探索，人們了解到了免疫失耐受(immune failure tolerance)即免疫活性細胞接觸抗原性物質時從無應答狀態改變為異常應答的免疫狀態，是其發病機制。雖然免疫提呈細胞、體液免疫和 細胞免疫共同參與ITP機制，異常T細胞擴增可能是自身免疫反應的本質：吞噬細胞在其表面表達了血小板表位（抗原決定簇）并分泌細胞因子刺激、啟動了原始CD4T細胞產生特異性克隆是關鍵步驟；CD4' Th細胞參與

4、了自身免疫 B細胞反應，誘使 B細胞產生針對血小板表面膜糖蛋白復合物GP n b/l m a和GPIb/X 等的抗體，導致血小板與網狀內皮細胞系統中的組織吞噬細胞表面Fey受體結合，使血小板被內吞、降解清除。同時 T細胞介導的細胞毒性作用和NK細胞也參與了 ITP發病和持續發病。近年來的研究還證實了巨核細胞分化成熟不良、血小板生成減少也是其致病機制之一。有研究發現：TPO的反饋調節機制受到了干擾，TPO水平和4 口口血小板數量非相關；GPI n b/I ma或GPIb/IX 的表面抗原同時表達于巨核細胞和前體巨核細胞表面，它們同樣被自身抗體識別從而導致了巨核細胞生成、成熟、釋放的異常；自體來源

5、的骨髓巨核細胞和慢性ITP患者的CD8T細胞共同孵育后會形成異常巨核細胞，導致血小板生成不良；患者的巨核細胞的超微結構分析提示了 80%的成熟巨核細胞有凋亡或旁凋亡的現象等。在兒童ITP中，70%80% 在發病前 23 周左右有明確的病毒感染史或疫苗接種史。病毒感染免疫接種誘發了一過性免疫異常反應（ transit abnormal imuune reaction） ,即當機體接觸到外來病原后，機體針對這些病原微生物（細菌或病毒）抗原產生的抗體與血小板產生交又反應，引起血小板一過性的免疫破壞；隨著病原體的清除ITP病情獲得緩解，因此兒童患者多表現為在短期獲得自發緩解的急性疾病過程。與ITP有關

6、的病毒有 EB病毒、巨細胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人類細小病毒B19、乙型肝炎病毒、腺病毒、風疹病毒等。而占所有患兒的10%20%的慢性、難治性ITP機制與成人起病基本相同，呈現出持續自身免疫異常狀態，需要進行免疫干預治療。目前已經確定與ITP發生有關的病原體包括人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、幽門螺旋桿菌，其感染后引起機體的免疫狀態紊亂，均被歸為繼發ITP范疇。【診斷】1 .臨床表現兒童ITP的臨床表現常比較平靜，多以皮膚或黏膜出血點、瘀斑或瘀點為主要表現，嚴重出血較少發生，可見內臟出血（消化道、鼻腔等），以顱內出血為表現的嚴重出血少見。若失血過多，則有貧血表現。對血小板輸注無效，而對糖皮

7、質激素及免疫球蛋白等免疫治療反應良好。體格檢查一般無肝脾腫大。2 .實驗室檢查外周血涂片檢查提示血小板計數100 X 10/L （至少2次），血小板形態可輕度增大。急性出血時期或反復多次出血之后，紅細胞及血紅蛋白輕度減少，網織紅細胞在大出血后可增多。骨髓細胞學檢查：是針對不典型ITP或排除骨髓性疾病的必要檢查。典型改變常提示骨髓增生活躍，巨核細胞增多及成熟障礙。建議在應用糖皮質激素進行治療前進行該項檢查。血小板相關抗體P platelet associated immunity g1obu1in,PA1gG）是以人類組織相容性抗原（HLA ） I類為抗原靶位的抗體，由于除了血小板，HLAI也表

8、達于其他細胞表面或組織上，盡管這類抗體檢測敏感性高，但特異性差，不能區分真正的抗血小板抗體與血小板表面非特異性吸附的IgG抗體，因此，目前已經不再彳乍為ITP的輔助診斷指標。而另一種叫做血小板特異性抗體(platelet special antibody)是以血小板膜糖蛋白(glycoprotein , GP)為抗原靶位的抗體，與前 者相比較，其特異性較高，可區別免疫性和非免疫性 的ITP ,被推薦為診斷ITP的指標，但由于實驗過程 復雜而較少開展。促血小板生成素和網織血小板 比例測定對區別血小板生成減少或破壞增加有一定 意義。3 .診斷標準至少2次化驗血小板計數減少， 血細胞形態無異常；脾臟

9、一般不增大。骨髓檢查：巨 核細胞數增多或正常、有成熟障礙；排除其他繼發性 血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板 減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導的血 小板減少等。診斷ITP的特殊實驗室檢查：MAI-PA:檢測抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別 免疫性與非免疫性血小板減少。有助于ITP的診斷，但實驗方法尚待標準化。TPO:可以鑒別血小板生成減少(TPO水平升高)和血小板破壞增加( TPO水 平正常)，從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性 MDS。HP、HIV、HCV檢測。【鑒別診斷】 目前尚無可以確診ITP的 黃金指標”，須先排除其他導致血小板減少的原因。1 .假性

10、血小板減少癥（ pseudo thrombocytopenia） 是指由于試驗技術或其他原因造成的血小板減少與實際不相符：即在全自動血細胞計數儀檢測時發生錯誤，導致血小板計數下降；包括 EDTA依賴性血小板減少癥（由于EDTA鹽抗凝血中EDTA誘導血小板中的特殊蛋白使血小板發生聚集）、白細胞周圍的血小板聚集衛星現象（血小板黏附于成熟中性粒細胞周圍）、血小板凝集塊、大血小板、冷凝集性和藥物誘發的假性血小板減少或者遺傳性巨大血小板病。因此需要進行手工的末梢血涂片，在顯微鏡下檢查排除。2 .生成不良性血小板減少某些疾病可造成骨髓內生成血小板的巨核細胞減少從而導致血小板減少，比如急、慢性白血病、骨髓增

11、生異常綜合征、其他惡性疾病的骨髓侵犯、再生障礙性貧血等。上述疾病突出表現為骨髓巨核細胞減少，免疫治療效果不佳，但血小板輸注治療有效。3 .先天性血小板減少由于先天血小板異常造成血小板減少，如 Wiscott-Aldrich綜合征、巨大血小板病等。4 .繼發性免疫性血小板減少由于其他系統性免疫性疾病導致的免疫性血小板減少，如系統性紅 斑狼瘡、抗磷脂綜合征等。在有相應免疫性血小板 減少的同時伴有其他系統、器官的免疫損傷，比如廈口遇 腎、腦、皮膚的病變。實驗室檢查提示在出現特異性 血小板抗體的同時，也存在針對其他組織的特異性 抗體。5 .消耗性血小板減少由于非免疫因素的其他疾病造成血小板消耗性減少，

12、如卡梅綜合征：由于患者體內存在血管結構異常的巨大血管瘤而引起了血小板的消耗性減少；感染、創傷、腫瘤性疾病所致的慢性、亞急性、急性彌散性血管內凝血過程，也會引起血小板消耗性減少，常伴原發病表現及D-二聚體上升；血栓性微血管病性溶血性貧血，如溶血尿毒綜合征和血栓性血小板減少性紫瘢，在血小板減少的 同時常有血管內溶血和微血管功能不全的表現，如 腎功能不全、抽搐等，乳酸脫氫酶常明顯上升。6 .分布異常性血小板減少人體內三分之一的血小板分布于脾臟，當各種原因(肝硬變、門靜脈血栓等)引起脾臟增大時，會有更多血小板儲存于脾臟，造成血小板分布異常性減少，也稱為脾功能亢進。在大量液體和血制品輸入時也會出現稀釋性

13、血小板減少。【疾病分型】1 .根據病情持續時間分型(1 )新診斷 ITP n newly diagnosis ITP ):是指血小板減少持續時間小于 3個月。(2)持續性ITP (persistent ITP): 是指血小板減少持續時間在312個月之間。包括沒有自發緩解 的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。(3)慢性ITP(chronic ITP) :是指血小板減少持續時間大于12個月。包括沒有自發緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。2 .重型 ITP (severe ITP) 指血小板 <10 x 10°/L且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規治療中發 生了新

14、的出血癥狀，需要用其他提高血小板藥物治 療或增加現有治療的藥物劑量。3 .難治性ITP (refractory ITP) 指滿足以下所有三個條件的患者：脾切除后無效或者復發；仍需要(包括但不限于)小劑量腎上腺皮質激素及其他 治療以降低出血的風險；除外其他血小板減少的原因，確診為原發性ITP。【治療】1 .治療目的是控制出血、減少血小板破壞，使血小板數量滿足機體止血需要，而不是使血小板達 到正常數量，即維持ITP患兒安全、不發生大出血是 治療的主要目的。2 .治療原則血小板 > 30 X 10/1,無出血表現，且不從事增加患者出血風險的活動，發生出血的危險性比較小，可不予治療，僅觀察和隨訪

15、。若患者有 出血癥狀，無論此時血小板減少程度如何，都應該積 極治療。3 .在下列臨床過程中，血小板數的安全值分別為：(1) 口腔科檢查：血小板 >20X100 /L。(2)拔牙或補牙：血小板 >30X10° /L(3)小手術：血小板 >50X10° Lo(4)大手術：血小板 >80X100 /L。4 .一般療法發病初期，應減少活動，避免創傷，重度者臥床休息。積極預防及控制感染，給予足量液體和易消化軟食，避免口腔黏膜損傷。為減少出血傾向，常給予大量維生素Co局部出血者可壓迫止血，若出血嚴重或疑有顱內出血者，應積極采取各種止血措施。5 .臨床觀察和等待對

16、血小板計數> 30 X 10/L,無明顯出血癥狀或體征，且近期無手術的ITP患者應動態監測血小板計數以及觀察出血傾向，若有感染應積極控制感染。疾病自然病程：70%75% 患者可在一年內緩解，之后 5年內將有50%患者可以獲 得自發緩解。6 . 一線治療(1)糖皮質激素：為ITP的一線治療藥物。國內外學者推薦的指征為血小板計數<30X 10/L ,或伴有明顯出血癥狀或體征患者。潑尼松常規劑量12mg/(kg d),最大量60mg/(m2 d)初始可選擇靜脈點滴，待出血傾向改善、血小板有上升可給予口服(等劑量靜脈換算)；血小板正常后緩慢減量至停藥觀察。若糖皮質激素治療24周仍無反應者應

17、盡快減量和停用，并尋找原因。目前國際推崇短期大劑量治療方法。(2)靜脈輸注丙種球蛋白(intravenous immunoglobin ,IVIg):為重度出血或短期內血小板數進行性下降者選用。其作用機制為中和抗血小板抗體以及抑制其產生，有效率達75% 。劑量：0.4g/ (kg-d) x35 天或1g/ (kg d) X2天，目前國際推崇 0.81g/ (kg d) X12 天。7 .二線治療目前主要的治療方法有脾切除、利妥昔單抗(每周 375mg/m2 ，持續4周)、TPO及其 受體激動劑。8 .三線治療在一些小規模、無對照的研究中顯示，一些免疫抑制劑單獨應用或聯合應用也會有效。這些藥物包

18、括硫陛喋吟、環磷酰胺、霉酚酸酯和環抱菌素，由于缺乏充分的安全性分析，僅用于對一線和二線治療無效或不能應用的患者使用。9 .嚴重型ITP的緊急治療重癥ITP患者(血小板數10X 10/L ),如出現胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經系統或其他部位的活動性出血或需要急診手 術時，應迅速提高患者血小板計數至安全水平(血小 板數50X10/L ),此時可緊急輸注濃縮血小板制 劑，同時應用以下方法：靜脈輸注丙種球蛋白：每天1.0g/kg X 2天；甲基潑尼松龍沖擊治療：15 30mg/(kg d)共用3天。對于急性失血導致癥狀明 顯的貧血者可輸注濃縮紅細胞。其他治療措施包括 停用抑制血小板功能的藥物、控制高血壓、局部加壓 止血、應用纖溶抑制劑等，如上述治療仍不能控制出 血，可以考慮使用人重組 FVWo 10.療效判斷(1)完全反應(complete response , CR):指治療后血小板數100X10/L 且沒有出血。(2)有效(response , R):指治療后血小板數(30100 ) X10/L并且至少比基礎血小板數增加兩倍，且沒有出血。(3)無效(no response , NR)：是指治療后血小板計數30X 10。/L或低于血小板最低值的兩倍，或存在相關的臨床出血，依賴于激素或其他治療的患者也歸為無反應。(