1、發布日期 20071130 欄目 化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價 標題 上市前藥物臨床安全性評價與風險評估（四）-臨床試驗安全性數據的管理及評價 作者 楊煥 部門 正文內容 審評五部  楊煥摘要：風險評估即患者獲益與風險比最大化的管理思路應貫穿于藥物的整個生命周期。任何一個新藥的風險評估都涉及到數量和質量兩個方面，數量是指安全性數據庫的規模；質量是指臨床試驗設計、實施、結果分析全過程的質量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應報告、歸類、判斷、分析總結的質量。本系列文章從技術評價角度，在分析了解國內外藥物不良反應監測的歷史與發展的基礎上，對上市前安全性數據庫的規模

2、大小和如何保證安全性數據庫的質量方面問題進行了探討，同時也參考和介紹了國外發達國家最新的風險評估和風險控制理念，其目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。      在新藥注冊和藥物臨床試驗中，除關注有效性支持依據外，還需根據藥物上市前臨床不良反應/不良事件（ADR/ AE）的監測與評價的特點，通過對其安全性數據的管理、報告、分析、總結及評價才能充分體現新藥特征，保證新藥臨床試驗質量。一、上市前臨床藥物不良反應監測與評價的特點      上市前的臨床試驗是對藥物的有效性、安全性進行科

3、學的評價,是新藥開發的重要環節,為國家藥品監督管理部門批準其生產上市提供依據。藥品臨床試驗管理規范( GCP) 是指導和規范藥物臨床試驗過程的法規化文件,可以有效地保證臨床試驗結果的科學可靠,保護受試者的權益和安全。上市前藥物臨床試驗中的安全性評價作為關鍵環節,必須遵循GCP的要求。1GCP中的有關安全性評價的要求      GCP中的臨床試驗方案、研究者職責、申辦者職責、監查員的職責、記錄與報告等章節都包含對安全性數據收集和管理（即藥物不良反應監測）的具體要求，可見對藥物安全性評價的要求貫穿整個GCP的實施中。2.藥物上市前不良反應監測的特點

4、      (1)在新藥臨床試驗期間,用藥單一,并用于特定目標人群和針對唯一的適應證,對于出現的不良事件較好歸因。      (2)藥物不良反應定義有所不同。上市前臨床研究中,由于在研的試驗藥物的用藥劑量,療效等均未完全確定,因此任何劑量下出現的與藥物有關的、有害的且非期望的反應都應當視為藥物不良反應,這與上市后的藥物不良反應的定義(WHO) 有一定差異。      (3) 上市前ADR/AE 報告均來自有目的、明確的前瞻性臨床研究,這使得ADR

5、/AE 關聯性評價較上市后易于判斷。      (4) 上市前臨床研究樣本量相對較小,患者受試范圍較窄,觀察時期有限,因此一些發生率較低或遲發的不良反應難以觀察到。      (5) 上市前臨床試驗中更強調對個例嚴重且非預期不良反應的快速報告和評價。二、安全性數據的管理和報告      對于新藥開發，在全球范圍內采取一定的措施規范藥物臨床過程中所收集的各種安全性資料是非常重要和必要的，采用統一的定義和命名、統一的方法，是在這一領域建立統一GCP標

6、準的基礎和保證。ICH通過CIOMS-1和CIOMS-2工作組對上市后的藥品加速報告和定期更新安全報告進行總結，1994年就發布了ICH E2A藥品注冊的國際技術要求，這些技術要求適用于新藥在研發中不同階段，在不同國家上市前的安全性資料的管理、報告和評價，并且上市前和上市后的臨床安全性信息是彼此緊密相關的。（一）臨床安全性的術語和定義      基本術語涉及到上市前不良反應監測中經常使用的一些重要概念，以下分別介紹ICH、GCP和WHO的定義，建議在上市前臨床試驗中盡量使用ICH的定義。1. 基本術語   

7、0;  1） 不良事件（AE, Adverse Event/ Adverse Experience）ICH: AE指的是發生在藥物臨床研究受試者或患者中的任何醫療不利事件。它并不一定同藥物治療有因果關系。因此不良事件可以是一種不良的和未預期的體征(例如包括實驗室檢查異常等)、癥狀或與藥物使用中有時間相關性的疾病，不考慮是否同藥物有因果關系。GCP: AE指的是患者或臨床試驗受試者接受一種藥物后出現的不良醫學事件,但并不一定與治療有因果關系。      WHO: AE指的是在藥物治療過程中發生的任何意外的有害反應,其與用藥間的

8、必然因果關系尚待確定。      2） 藥物不良反應(ADR，Adverse Drug Reaction)ICH: ADR指的是在新藥批準前或新適應癥獲準之前的臨床研究中，尤其在治療劑量未確定時，用藥后發生與劑量相關的任何有害的而未預期的藥物反應（非期望的反應）都視為藥物不良反應。      GCP: ADR指的是在按規定劑量正常應用藥品的過程中產生的有害而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反應。      WHO: ADR指的是合格的

9、藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或者意外的有害反應。ICH所述的“藥物反應（responses to a medicinal products）”一詞指的是所研究藥物與不良事件存在至少可能相關（不能排除相關性）。      對于已上市的藥品，上市后ADR的定義已被廣泛接受，并已在1972年WHO技術報告中描述如下：在人體上使用正常劑量來預防、診斷、治療疾病或改善生理功能時出現的有害和未預期的藥品反應。      過去經常使用“副作用（side effect）”一詞來描述藥物的有害作用，

10、也包括其有利作用，目前這一詞已建議不再使用，特別是不能看成是不良事件或不良反應的同義詞。      3）未預期的藥物不良反應（Unexpected Adverse Drug Reaction）      ICH: 未預期的藥物不良反應指的是不良反應的性質和嚴重程度同藥物已有的信息不一致(比如未獲批準的藥物研究者手冊)，即與資料記載不符,以前未觀察到或者根據藥物藥理學特性預料不到的不良反應。2.嚴重的不良事件/不良反應（Serious Adverse Event / Adverse Drug Re

11、action）      ICH: SAE/SDR指的是在臨床研究過程中，發生非常顯著的藥物不良反應可以足以導致藥物研發中的重大改變（如在劑量、人群、需要監測、知情同意等方面的改變)，這類危及生命或功能的嚴重不良反應必須立即向管理當局匯報。      GCP : SAE/SDR 指的是臨床試驗過程中發生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。WHO : SAE/SDR 指與死亡、需住院診治、延長住院時間、持久或顯著性殘疾或失能、威脅生命等相關聯的事件。

12、      ICH在臨床安全性數據管理：加速報告的定義及標準注冊技術要求中明確嚴重不良反應是在任何劑量下發生的任何以下未預期的醫學事件:導致死亡、危及生命、導致患者住院或延長住院時間、造成永久性的或顯著性的殘廢或功能喪失、先天性畸形或出生缺陷。新藥的臨床試驗中必須運用醫學和科學的判斷決定是否對其它情況加速報告，如重要的醫學事件可能不會立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫療措施來預防發生如上之一的情況，通常也被視為是嚴重的不良事件/不良反應。3. 預期的藥物不良反應（Expectedness of an Adverse Drug Reacti

13、on）      預期的藥物不良反應是相對于未預期的藥物不良反應的概念。建立標準來定義“未預期”或“預期”，目的是使申請人和研究者意識到有關嚴重的、新的（未預期的）不良反應。因此，必須有特殊的醫學或管理的標準來定義不良反應，或者由它的嚴重性及提示的顯著、未預期的信息進行定義，以決定和判斷藥物不良反應是否需要加速報告。（二）記錄內容和報告方式的標準化      上市前臨床試驗中需要每個研究者在試驗各階段仔細觀察與詳細記錄試驗期間出現的不良事件,如果懷疑與藥物有關(ADR) ,并且是嚴重威脅生命和功

14、能的嚴重不良反應,必須迅速向相關管理部門報告。      任何臨床試驗開始前申請人和研究者應制定本次臨床試驗中關于不良事件的記錄和嚴重不良事件報告的標準操作程序(SOP) 。其中至少應包括:有關術語定義(如AE、SAE/SDR、ADR、非預期藥物不良反應等) ,不良事件的記錄要求和快速報告的標準。      在臨床試驗中,研究者發現任何1例不良事件后,不管是否與試驗用藥有關,均應在原始記錄中記錄并轉抄至病例報告中。不良事件記錄應包括: (1) 不良事件所有相關癥狀的描述; (2) 不良

15、事件發生的時間和持續時間;(3) 不良事件的嚴重程度及發作頻度; (4) 因不良事件所做的檢查和治療; (5) 研究者判斷不良事件是否與試驗藥物有關。      不良事件應予追蹤觀察其隨訪的情況、不良事件的變化情況等,并應記錄在原始文檔中,包括實驗室檢查 (如X線檢查、心電圖等) 和檢驗結果報告單。1.上市前臨床試驗中ADR/AE 快速報告的范圍和時限      在臨床試驗中,研究者發現嚴重的非預期不良事件時,應進行快速報告。快速報告的范疇和時限各個國家的要求不完全一樣。  

16、    （1） 快速報告的范圍      大多數國家規定快速報告的范圍: (1) 單例嚴重非預期藥物不良事件/不良反應。(2) 嚴重的預期藥物不良反應發生率增加,被認為具有重要的臨床意義; (3) 對患者有重要危害,如藥物用于治療威脅生命的疾病時缺乏療效; (4) 近期完成的動物試驗中安全性研究有重要發現的。      （2）快速報告的時限      ICH 要求研發中的新藥發生致命的或危及生命的非預期藥物不良反應,

17、申請人在首次獲悉報告病例后應盡快告知管理部門(如通過電話、傳真或書面材料) ,最遲不超過7日,繼后8日內作出盡可能完整的報告。對于研發中和上市后藥物發生非致命或不危及生命的其它嚴重的非預期不良事件,應在申請人首次獲悉后15日內完成。美國、歐盟與ICH要求基本一致,日本不完全與ICH的要求相同。我國規定，在臨床研究中,遇有嚴重不良事件/不良反應,研究者必須在24 小時內報告SFDA,并同時報告注冊申請人和倫理委員會。2.上市前臨床試驗中符合快速報告的內容      ICH要求報告的內容應標準化，任何一個符合快速報告的ADR/AE ,在進行快速報告

18、時,其內容（最低標準）必須滿足以下基本要求:(1)患者信息; (2) 可疑藥物名稱; (3) 報告來源;(4) 嚴重且非預期事件或結果; (5) 因果關系初步評價。只要報告人掌握了上述基本事實就可以向管理部門報告。然后報告人可進一步收集其它資料,后續上報詳細內容, CIOMSI英文表格已成為被廣泛接受的標準報告形式。標準化的報告中包括患者詳細資料、可疑藥物的相關資料、合并用藥的信息、可疑藥物不良反應的詳細情況以及不良事件(懷疑的藥物不良反應)、 報告人信息、申辦者和管理信息等。（三）研發階段安全性更新報告（DSUR）和藥物警戒前瞻計劃1研發階段安全性更新報告（DSUR）  

19、    2007年10月在日本橫濱ICH提出臨床研究中藥物警戒方面新的議題，使用 CIOMS VII中的概念和提議，即將研發階段安全性信息更新報告（DSUR）作為ICH E2F注冊的國際技術要求，申請人向藥監部門保證對藥物臨床研究進行安全性監測，并提供簡明的安全性文件，與上市后的定期安全性更新報告（PSUR）相似，對所有臨床研究或藥物、疫苗及生物制品研發項目相關的安全性信息出具年度總結和報告。      一份DSUR針對全球所有的藥監部門，同時提交倫理委員會（EC），安全性數據監測委員會（DSMB），臨床研究年度安全性報告對所有與藥物安全性相關的新發現進行簡明分析和獲益/風險評價，并抽提研發中新藥重要的安全性信息。DSUR的安全性信息主要來源于相關的非臨床研究發現、申請人已完成或正在進行的臨床干預性研究和從該產品臨床研究所有參與者（如研發伙伴）收到的信息等。DSUR的主要目標：      1）檢查研究期間所報告的安全性信息是否與先前已知的信息相吻合；      2）描述可能影響臨床研究或項目進展的新的安全性