1、1. 1. 國內(nèi)外對(duì)藥物雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求國內(nèi)外對(duì)藥物雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求2. 2. 雜質(zhì)來源和控制雜質(zhì)來源和控制 有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑殘留溶劑ICHICH（International Conferenceon Harmonizationof Technical International Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human UseRequirements for RegistrationofPharmaceutic

2、alsfor Human Use）美國藥典（美國藥典（USPUSP）英國藥典英國藥典 (BP)(BP)歐洲藥典歐洲藥典 (EP)(EP)中國藥典中國藥典 (ChP)(ChP)相關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的特點(diǎn)，通過分相關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的特點(diǎn)，通過分析、研究與藥物的安全性、有效性及質(zhì)量可控性之間的析、研究與藥物的安全性、有效性及質(zhì)量可控性之間的內(nèi)在關(guān)系而制定的內(nèi)在關(guān)系而制定的（二）雜質(zhì)的分類（二）雜質(zhì)的分類 有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑 工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物、（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物、 試劑、中間體、試劑、中間體、

3、 副產(chǎn)物等）副產(chǎn)物等） 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。 毒性雜質(zhì)、普通雜質(zhì)毒性雜質(zhì)、普通雜質(zhì) 如甾體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體如甾體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體 聚合物等。聚合物等。 （一）定義（一）定義 任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究理及臨床研究的結(jié)果

4、確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。有機(jī)雜質(zhì)：有機(jī)雜質(zhì)：包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)。 無機(jī)雜質(zhì)：無機(jī)雜質(zhì)：是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金

5、屬、無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。殘留溶劑：殘留溶劑：在合成、純化、制劑過程中殘留所使用的溶劑，這些溶劑通常是已知的。在合成、純化、制劑過程中殘留所使用的溶劑，這些溶劑通常是已知的。最大日劑量最大日劑量 報(bào)告限度報(bào)告限度 鑒定限度鑒定限度 質(zhì)控限度質(zhì)控限度 2g 2g 0.05% 0.05% 0.10%0.10%或或1.0mg 1.0mg （取最小值）（取最小值） 0.15%0.15%或或1.0mg 1.0mg （取最小值）（取最小值） 2g 2g 0.03% 0.03% 0.05% 0.05% 0.05%0.05%附件附件1 1：原料藥的雜質(zhì)限度：原料藥的雜質(zhì)限度 報(bào)告

6、限度報(bào)告限度最大日劑量最大日劑量1g1g1g1g限度限度0.1%0.1%0.05%0.05%鑒定限度鑒定限度最大日劑量最大日劑量1mg10mg-2g10mg-2g2g2g限度限度1.01.0或或5g5g（取最小值）（取最小值）0.50.5或或20g20g（取最小值）（取最小值）0.20.2或或2mg2mg（取最小值）（取最小值）0.10%0.10%質(zhì)控限度質(zhì)控限度最大日劑量最大日劑量10mg100mg-2g100mg-2g2g2g限度限度1.01.0或或50g50g（取最小值）（取最小值）0.50.5或或200g200g（取最小值）（取最小值）0.20.2或或3mg3mg（取最小值）（取最小值

7、）0.15%0.15%附件附件2 2：制劑的雜質(zhì)限度：制劑的雜質(zhì)限度 n報(bào)告限度（報(bào)告限度（Reporting ThresholdReporting Threshold）： 超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并應(yīng)報(bào)告具超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并應(yīng)報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。 n鑒定限度（鑒定限度（Identification ThresholdIdentification Threshold）： 超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。 n質(zhì)控限度（質(zhì)控限度（Qualification ThresholdQua

8、lification Threshold）： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。 藥品質(zhì)量研究的進(jìn)展藥品質(zhì)量研究的進(jìn)展n純度控制 n雜質(zhì)控制 第一次飛躍n雜質(zhì)譜控制 第二次飛躍 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)有機(jī)雜質(zhì)的限度規(guī)定應(yīng)包括：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)有機(jī)雜質(zhì)的限度規(guī)定應(yīng)包括：每一個(gè)每一個(gè)已知雜質(zhì)已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)未知雜質(zhì)及及總雜質(zhì)總雜質(zhì)。共存的異構(gòu)體和抗生素的多組分一般不作為雜質(zhì)進(jìn)行控共存的異構(gòu)體和抗生素的多組分一般不作為雜質(zhì)進(jìn)行控制，必要時(shí)作為共存物質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例。制，必要時(shí)作為共存物質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)

9、準(zhǔn)中規(guī)定其比例。單一的對(duì)映體藥物，其單一的對(duì)映體藥物，其對(duì)映異構(gòu)體對(duì)映異構(gòu)體應(yīng)作為雜質(zhì)控制應(yīng)作為雜質(zhì)控制. .由由于創(chuàng)新藥物與仿制藥情況不同，在確定雜質(zhì)限度時(shí)，可于創(chuàng)新藥物與仿制藥情況不同，在確定雜質(zhì)限度時(shí)，可有所區(qū)別。有所區(qū)別。 （2 2）仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品）仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 可以根據(jù)已有的標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度。可以根據(jù)已有的標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度。 1 1、該標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度：、該標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度： 應(yīng)與已上市同品種藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究應(yīng)與已上市同品種藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究 雜質(zhì)的種類與含量雜質(zhì)的種類與含量 穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察 2 2、難以獲得已上市同品

10、種的標(biāo)準(zhǔn)，但有相同原料藥的、難以獲得已上市同品種的標(biāo)準(zhǔn)，但有相同原料藥的其它劑型上市，則在制訂雜質(zhì)限度時(shí)，可參考此上市產(chǎn)品其它劑型上市，則在制訂雜質(zhì)限度時(shí)，可參考此上市產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。 （具體操作：將合成的原料制（具體操作：將合成的原料制成相同劑型的制劑，有關(guān)項(xiàng)進(jìn)行比較）成相同劑型的制劑，有關(guān)項(xiàng)進(jìn)行比較） 3 3、工藝或處方的不同雜質(zhì)的限度：、工藝或處方的不同雜質(zhì)的限度：新雜質(zhì)的含量高于附件新雜質(zhì)的含量高于附件1 1或或2 2規(guī)定的合理限度規(guī)定的合理限度在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市的同品種產(chǎn)品在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市的同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值。

11、的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值。 優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝 安全性、穩(wěn)定性研究。安全性、穩(wěn)定性研究。（與原研相比）（與原研相比） 原則：無機(jī)雜質(zhì)的限度主要根據(jù)該雜質(zhì)的毒性、對(duì)原則：無機(jī)雜質(zhì)的限度主要根據(jù)該雜質(zhì)的毒性、對(duì)藥品本身質(zhì)量（如穩(wěn)定性）的影響及各批次產(chǎn)品的實(shí)測(cè)藥品本身質(zhì)量（如穩(wěn)定性）的影響及各批次產(chǎn)品的實(shí)測(cè)結(jié)果而定。結(jié)果而定。 各國藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及我國已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的各國藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及我國已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于我們確定在研產(chǎn)品的無機(jī)雜質(zhì)限度具有注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于我們確定在研產(chǎn)品的無機(jī)雜質(zhì)限度具有重要的參考價(jià)值。重要的參考價(jià)值。 給藥途徑、適應(yīng)癥、劑量等選擇合適的參考標(biāo)

12、準(zhǔn)，給藥途徑、適應(yīng)癥、劑量等選擇合適的參考標(biāo)準(zhǔn)，確定合理的限度。確定合理的限度。 重金屬重金屬0.001%0.001%鐵鹽鐵鹽0.003%0.003%氯化物氯化物0.014%0.014%硫酸鹽硫酸鹽0.04%-0.1%0.04%-0.1%砷鹽砷鹽0.0002-0.0005%0.0002-0.0005% 藥物中常見殘留溶劑及其限度藥物中常見殘留溶劑及其限度 溶劑名稱溶劑名稱PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（）第一類溶劑（應(yīng)避免使用）第一類溶劑（應(yīng)避免使用）苯苯0.020.020.00020.0002四氯化碳四氯化碳0.040.040.00040.00041,2-1,2-二

13、氯乙烷二氯乙烷0.050.050.00050.00051,1-1,1-二氯乙烯二氯乙烯0.080.080.00080.00081,1,1-1,1,1-三氯乙烷三氯乙烷15.015.00.150.15溶劑名稱溶劑名稱PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（）第二類溶劑第二類溶劑 （應(yīng)該限制使用）（應(yīng)該限制使用） 乙腈乙腈 4.14.10.041 0.041 氯苯氯苯 3.6 3.6 0.036 0.036 氯仿氯仿 0.60.60.006 0.006 環(huán)己烷環(huán)己烷 38.8 38.8 0.388 0.388 N,N-N,N-二甲氧基甲酰胺二甲氧基甲酰胺8.8 8.8 0.088

14、 0.088 1,4-1,4-二氧六環(huán)二氧六環(huán) 3.8 3.8 0.038 0.038 正己烷正己烷 2.9 2.9 0.029 0.029 甲醇甲醇 30.0 30.0 0.3 0.3 四氫呋喃四氫呋喃 7.2 7.2 0.072 0.072 甲苯甲苯 8.9 8.9 0.089 0.089 二氯甲烷二氯甲烷 6.0 6.0 0.06 0.06 溶劑名稱溶劑名稱PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（） 第三類溶劑第三類溶劑(GMP(GMP或或 其他質(zhì)量要求限制使用其他質(zhì)量要求限制使用) ) 叔丁基甲基醚叔丁基甲基醚50.0 50.0 0.5 0.5 異丙基苯異丙基苯50.

15、0 50.0 0.50.5 二甲亞砜二甲亞砜50.0 50.0 0.50.5乙醇乙醇50.0 50.0 0.50.5乙酸乙酯乙酸乙酯50.050.00.50.5乙醚乙醚50.050.0 0.50.5甲酸乙酯甲酸乙酯50.050.00.50.5甲酸甲酸50.050.00.50.5正庚烷正庚烷50.050.00.50.5乙酸異丁酯乙酸異丁酯50.050.00.50.5乙酸異丙酯乙酸異丙酯 50.050.00.50.5申報(bào)臨床研究：申報(bào)臨床研究： 1 1、申報(bào)臨床研究前，應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比、申報(bào)臨床研究前，應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研較，根

16、據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。究用藥品是安全的。 2 2、可在臨床研究期間對(duì)雜質(zhì)分析方法進(jìn)行完善。、可在臨床研究期間對(duì)雜質(zhì)分析方法進(jìn)行完善。 3 3、對(duì)于創(chuàng)新藥物，可對(duì)雜質(zhì)的限度做初步的規(guī)定。、對(duì)于創(chuàng)新藥物，可對(duì)雜質(zhì)的限度做初步的規(guī)定。 申報(bào)生產(chǎn)研究：申報(bào)生產(chǎn)研究：1 1、產(chǎn)生了新的雜質(zhì)、產(chǎn)生了新的雜質(zhì)2 2、已有雜質(zhì)的含量超出限度、已有雜質(zhì)的含量超出限度根據(jù)附件根據(jù)附件1 1或或2 2來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹來考慮下一步的研究工作。則應(yīng)參照決策樹來考慮下一步的研究工作。 分析方法的選擇直接關(guān)系到

17、雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的專屬性分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的專屬性與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問題是選擇合與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。適的雜質(zhì)分析方法。 （1 1）有機(jī)雜質(zhì)的分析方法）有機(jī)雜質(zhì)的分析方法化學(xué)法、光譜法、色譜法等，隨著分離、檢測(cè)技術(shù)化學(xué)法、光譜法、色譜法等，隨著分離、檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展與更新，高效、快速的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)的發(fā)展與更新，高效、快速的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、適用的檢測(cè)手段相結(jié)合。定、準(zhǔn)確、適用的檢測(cè)手段相結(jié)合。目前普遍采用的雜質(zhì)檢測(cè)方法：目前普遍采用的雜質(zhì)檢測(cè)方法： 高效液相色譜法高效液相色譜法 薄層色譜法、薄層色譜法、

18、氣相色譜法氣相色譜法 毛細(xì)管電泳法毛細(xì)管電泳法 應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求等確定適宜的檢測(cè)方法。由于各種分析方法均具制要求等確定適宜的檢測(cè)方法。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不同有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證，如原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證，如HPLCHPLC與與TLCTLC及及HPLCHPLC與與CECE的互相補(bǔ)充，反相的互相補(bǔ)充，反相HPLCHPLC系統(tǒng)與正相系統(tǒng)與正相HPLCHPLC系統(tǒng)的系統(tǒng)的相互補(bǔ)充，相互補(bǔ)充，HPLCHPLC

19、不同檢測(cè)器檢測(cè)結(jié)果的相互補(bǔ)充等。不同檢測(cè)器檢測(cè)結(jié)果的相互補(bǔ)充等。 （2 2）無機(jī)雜質(zhì)的分析方法）無機(jī)雜質(zhì)的分析方法 無機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生主要與生產(chǎn)工藝過程有關(guān)。由于許多無機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生主要與生產(chǎn)工藝過程有關(guān)。由于許多無機(jī)雜質(zhì)直接影響藥品的穩(wěn)定性，并可反映生產(chǎn)工藝無機(jī)雜質(zhì)直接影響藥品的穩(wěn)定性，并可反映生產(chǎn)工藝本身的情況，了解藥品中無機(jī)雜質(zhì)的情況對(duì)評(píng)價(jià)藥品本身的情況，了解藥品中無機(jī)雜質(zhì)的情況對(duì)評(píng)價(jià)藥品生產(chǎn)工藝的狀況有重要意義。生產(chǎn)工藝的狀況有重要意義。對(duì)于無機(jī)雜質(zhì)，各國藥典都收載了經(jīng)典、簡便而又行對(duì)于無機(jī)雜質(zhì)，各國藥典都收載了經(jīng)典、簡便而又行之有效的檢測(cè)方法。對(duì)于成熟生產(chǎn)工藝的仿制，可根之有效的檢測(cè)方法。

20、對(duì)于成熟生產(chǎn)工藝的仿制，可根據(jù)實(shí)際情況，采用藥典收載的方法進(jìn)行質(zhì)量考察及控?fù)?jù)實(shí)際情況，采用藥典收載的方法進(jìn)行質(zhì)量考察及控制。對(duì)于采用新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的新藥，鼓勵(lì)采用離子制。對(duì)于采用新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的新藥，鼓勵(lì)采用離子色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜質(zhì)譜（色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜質(zhì)譜（ICP-MSICP-MS）等分析技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品中可能存在的各類無機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行等分析技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品中可能存在的各類無機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行定性、定量分析，以便對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行合理評(píng)價(jià)，定性、定量分析，以便對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行合理評(píng)價(jià)，并為制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。并為制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。 不揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)ㄟM(jìn)行檢測(cè)。

21、不揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)ㄟM(jìn)行檢測(cè)。某些金屬陽離子雜質(zhì)（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、某些金屬陽離子雜質(zhì)（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與鎳等）籠統(tǒng)地用重金屬限度檢查法進(jìn)錫、砷、鋅、鈷與鎳等）籠統(tǒng)地用重金屬限度檢查法進(jìn)行控制。因在藥品生產(chǎn)中遇到鉛的機(jī)會(huì)較多，且鉛易積行控制。因在藥品生產(chǎn)中遇到鉛的機(jī)會(huì)較多，且鉛易積蓄中毒，故作為重金屬的代表，以鉛的限量表示重金屬蓄中毒，故作為重金屬的代表，以鉛的限量表示重金屬限度。限度。對(duì)某種（些）特定金屬離子或上述方法不能檢測(cè)到的對(duì)某種（些）特定金屬離子或上述方法不能檢測(cè)到的金屬離子作限度要求，可采用專屬性較強(qiáng)的原子吸收金屬離子作限度要求，可采用

22、專屬性較強(qiáng)的原子吸收分光光度法或具有一定專屬性的經(jīng)典比色法（如采用分光光度法或具有一定專屬性的經(jīng)典比色法（如采用藥典已收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測(cè)藥品中藥典已收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測(cè)藥品中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質(zhì)）。雖然重金屬檢查法可微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質(zhì)）。雖然重金屬檢查法可同時(shí)檢測(cè)砷，但因其毒性大，且易帶入產(chǎn)品中，故需同時(shí)檢測(cè)砷，但因其毒性大，且易帶入產(chǎn)品中，故需采用靈敏度高、專屬性強(qiáng)的砷鹽檢查法進(jìn)行專項(xiàng)考察采用靈敏度高、專屬性強(qiáng)的砷鹽檢查法進(jìn)行專項(xiàng)考察和控制，各國藥典收載的方法已歷經(jīng)多年驗(yàn)證，行之和控制，各國藥典收載的方法已歷經(jīng)多年驗(yàn)證，行之有效，應(yīng)加以引用。有效，應(yīng)加

23、以引用。 （3 3）殘留溶劑的檢測(cè)方法）殘留溶劑的檢測(cè)方法在確定了需要進(jìn)行殘留量研究的溶劑后，需要通過方在確定了需要進(jìn)行殘留量研究的溶劑后，需要通過方法學(xué)研究建立合理可行的檢測(cè)方法。目前，常用的檢法學(xué)研究建立合理可行的檢測(cè)方法。目前，常用的檢測(cè)方法為氣相色譜法（測(cè)方法為氣相色譜法（Gas ChromatographyGas Chromatography，GCGC），），也有其他一些檢測(cè)方法。也有其他一些檢測(cè)方法。 工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì)反應(yīng)物反應(yīng)物試劑試劑中間體中間體副產(chǎn)物副產(chǎn)物降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物混入的雜質(zhì)混入的雜質(zhì)反應(yīng)物反應(yīng)物試劑試劑雜質(zhì)控制的理念雜質(zhì)控制的理念n源頭控制、過程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合源

24、頭控制、過程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合 （CTD格式的要求）格式的要求）n 雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析n 源頭控制源頭控制 雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制 雜質(zhì)驗(yàn)證雜質(zhì)驗(yàn)證n 過程控制過程控制n質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，質(zhì)量不是檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中的，而是通過設(shè)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，質(zhì)量不是檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中的，而是通過設(shè)計(jì)賦予的。計(jì)賦予的。n源頭控制：工藝控制包括原料、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物（通過破源頭控制：工藝控制包括原料、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物（通過破壞實(shí)驗(yàn)完成）壞實(shí)驗(yàn)完成）n起始原料的合成工藝起始原料的合成工藝質(zhì)量控制中共性問題探討質(zhì)量控制中共性問題探討n1.1.研究內(nèi)容不全面、針對(duì)性不強(qiáng)研究內(nèi)容不全面、針對(duì)性不強(qiáng)n 原則：仿產(chǎn)品而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則：

25、仿產(chǎn)品而不是仿標(biāo)準(zhǔn) 前期工作：研究產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征、制備工藝、相關(guān)文獻(xiàn)前期工作：研究產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征、制備工藝、相關(guān)文獻(xiàn)n項(xiàng)目設(shè)置：共性化項(xiàng)目、個(gè)性化項(xiàng)目、不同方法的互補(bǔ)。項(xiàng)目設(shè)置：共性化項(xiàng)目、個(gè)性化項(xiàng)目、不同方法的互補(bǔ)。 共性化項(xiàng)目包括：性狀、鑒別、檢查、含量共性化項(xiàng)目包括：性狀、鑒別、檢查、含量 個(gè)性化項(xiàng)目包括：檢查、有關(guān)物質(zhì)、溶殘、無機(jī)雜質(zhì)個(gè)性化項(xiàng)目包括：檢查、有關(guān)物質(zhì)、溶殘、無機(jī)雜質(zhì)n2.2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂中項(xiàng)目設(shè)置不全面，限度設(shè)定不質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂中項(xiàng)目設(shè)置不全面，限度設(shè)定不合理合理n原則：質(zhì)量可控、安全有效原則：質(zhì)量可控、安全有效n例：限度制訂例：限度制訂以有關(guān)物質(zhì)為例以有關(guān)物質(zhì)為例n參考：

26、參考：1.1.藥典、藥典、ICHICH、指導(dǎo)原則等、指導(dǎo)原則等 2. 2.文獻(xiàn)（關(guān)于雜質(zhì)的安全性文獻(xiàn)）文獻(xiàn)（關(guān)于雜質(zhì)的安全性文獻(xiàn)） 3. 3.原研原料或制劑原研原料或制劑 4. 4.其他國內(nèi)上市的原料、制劑等其他國內(nèi)上市的原料、制劑等n問題：限度設(shè)定？問題：限度設(shè)定？ 如何能達(dá)到平衡？如何能達(dá)到平衡？ 生產(chǎn)成本生產(chǎn)成本n 用藥安全用藥安全 限度不一定最低，但一定要限度不一定最低，但一定要n 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 保證安全！保證安全！質(zhì)量控制中共性問題探討質(zhì)量控制中共性問題探討n3.實(shí)驗(yàn)內(nèi)容很全面，資料表述模糊不清n申報(bào)成功率：申報(bào)成功率：50%50%的實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)+50%+50%的資料的資料 1 1

27、）正確理解）正確理解CTDCTD概念概念 2 2）理清脈絡(luò)）理清脈絡(luò) 3 3）環(huán)環(huán)相扣）環(huán)環(huán)相扣n以以CTDCTD格式（模塊化）申報(bào)原料藥雜質(zhì)研究為例格式（模塊化）申報(bào)原料藥雜質(zhì)研究為例n分析是合成的眼睛分析是合成的眼睛模塊模塊3.2.S.23.2.S.33.2.S.4關(guān)注人員合成合成、分析合成質(zhì)量控制中共性問題探討質(zhì)量控制中共性問題探討n4.標(biāo)準(zhǔn)方法不同，如何統(tǒng)一n1 1）分析不同出處標(biāo)準(zhǔn)方法之間的差異）分析不同出處標(biāo)準(zhǔn)方法之間的差異n2 2）實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證比較，以數(shù)據(jù)分析）實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證比較，以數(shù)據(jù)分析n3 3）以質(zhì)量可控為基礎(chǔ)，取長補(bǔ)短）以質(zhì)量可控為基礎(chǔ)，取長補(bǔ)短n總結(jié)：總結(jié)：n 1. 1.圍繞藥品

28、審評(píng)中心的審評(píng)理念，開展質(zhì)量圍繞藥品審評(píng)中心的審評(píng)理念，開展質(zhì)量 控制工作控制工作n 2. 2.質(zhì)量控制需要多學(xué)科的共同努力，取長補(bǔ)短質(zhì)量控制需要多學(xué)科的共同努力，取長補(bǔ)短經(jīng)典的純化方法經(jīng)典的純化方法n1.重結(jié)晶n2.萃取n3.蒸餾n4.色譜法n5.化學(xué)法案例分析案例分析n1.雜質(zhì)較大的，先用柱分離，有些雜質(zhì)重結(jié)晶難以除去雜質(zhì)較大的，先用柱分離，有些雜質(zhì)重結(jié)晶難以除去n2.根據(jù)雜質(zhì)的反應(yīng)性差異確定選擇什么方法根據(jù)雜質(zhì)的反應(yīng)性差異確定選擇什么方法n3.化學(xué)新路線的設(shè)計(jì)化學(xué)新路線的設(shè)計(jì)n4.優(yōu)化反應(yīng)條件，提高選擇性優(yōu)化反應(yīng)條件，提高選擇性n注：萃取過程中可能引入新的雜質(zhì)，特別是溶殘，需要注：萃取過

29、程中可能引入新的雜質(zhì)，特別是溶殘，需要重結(jié)晶除去。重結(jié)晶除去。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法有機(jī)雜質(zhì)的定量方法 有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)一般多采用有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)一般多采用HPLCHPLC法，有時(shí)也采用法，有時(shí)也采用TLCTLC、GCGC等其它方法。等其它方法。 如采用如采用HPLCHPLC法，須采用峰面積法，法，須采用峰面積法，外標(biāo)法（雜質(zhì)對(duì)照品法）外標(biāo)法（雜質(zhì)對(duì)照品法）加校正因子的主成分自身對(duì)照法加校正因子的主成分自身對(duì)照法不加校正因子的主成分自身對(duì)照法不加校正因子的主成分自身對(duì)照法峰面積歸一化法。峰面積歸一化法。法定量比較準(zhǔn)確法定量比較準(zhǔn)確法應(yīng)對(duì)校正因子進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)定，僅適用于已知雜質(zhì)的法應(yīng)對(duì)校正因子進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)定

30、，僅適用于已知雜質(zhì)的控制控制法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相同。法簡便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相法簡便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。 有關(guān)物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。已知雜質(zhì)對(duì)主有關(guān)物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。已知雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在成

31、分的相對(duì)響應(yīng)因子在0.9-1.10.9-1.1范圍內(nèi)時(shí)，可以用主成范圍內(nèi)時(shí)，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出0.9-1.10.9-1.1范圍時(shí)，宜用范圍時(shí)，宜用雜質(zhì)對(duì)照品法計(jì)算含量，也可用加校正因子的主成分雜質(zhì)對(duì)照品法計(jì)算含量，也可用加校正因子的主成分自身對(duì)照法。理想的定量方法為已知雜質(zhì)對(duì)照品法與自身對(duì)照法。理想的定量方法為已知雜質(zhì)對(duì)照品法與未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法兩者的結(jié)未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法兩者的結(jié)合。研究人員可根據(jù)實(shí)際情況選用合適的定量方法。合。研究人員可根據(jù)實(shí)際情況選用合適的定量方法。 有機(jī)雜質(zhì)的定量要求有機(jī)雜質(zhì)的定量要求1 1、專屬性、專屬性 為了考察在其他成分存在的條件下，采用的方法是否具有準(zhǔn)確測(cè)為了考察在其他成分存在的條件下，采用的方法是否具有準(zhǔn)確測(cè)定出待檢測(cè)的有機(jī)雜質(zhì)的能力。定出待檢測(cè)的有機(jī)雜質(zhì)的能力。2 2、檢測(cè)限、檢測(cè)限 通常有機(jī)雜質(zhì)量較低，而每種有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)靈敏度又各不相同，通常有機(jī)雜質(zhì)量較低，而每種有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)靈敏度又各不相同，為了考察所采用的方法能否將殘留的少量或微量的有機(jī)雜質(zhì)檢出。為了考察所采用的方法能否將殘留的少量或微量的有機(jī)雜質(zhì)檢出。 3 3、定量限、定量限 為保證測(cè)定方法的準(zhǔn)確度和精密度，需要進(jìn)行定量限