1、節(jié)譯輸血新技術(shù)浙江省血液中心(杭州市,310006組織供稿對產(chǎn)前母體苯巴比妥給藥以預(yù)防針對新生兒和胎兒溶血病的嬰兒換血T revett TN ,Do rman K,Lamvu G,et al洪小珍節(jié)譯楊勁校胎兒和新生兒溶血病(HDF N 可導(dǎo)致嚴(yán)重的圍產(chǎn)期疾病,包括高膽紅素血癥及其引起的核黃疸。血紅素分子解離為膽紅素并產(chǎn)生免疫介導(dǎo)的溶血。它與白蛋白結(jié)合后轉(zhuǎn)運到肝細(xì)胞,再由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(U GT 酶家族作用而葡萄糖醛酸化。對于人類,這種代謝途徑中主要的酶是膽紅素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(U GT 1A 1。結(jié)合后成為膽紅素二葡糖苷酸(易溶于水,然后主要排泄到膽汁并通過尿液和胃腸

2、道排泄。該過程限速步驟是U G T 1A 1的濃度。苯巴比妥(P B 被證實可以增加新生兒肝臟對膽紅素的結(jié)合和排除。Bro wn 和Zeulzer 及G art ner 和A rias 對幾內(nèi)亞豬的研究,Catz 和Y affe 對小鼠的研究證實給妊娠動物PB 可刺激誘導(dǎo)它們子代的葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶途徑。T r olle 對首例人類的研究表明有相似的情況,新生兒黃疸從22%減少到5%。PB 顯示可增加U G T 1A 1的表達,其機制最近被闡明。Sugata ni 等發(fā)現(xiàn)U G T 1A 1基因有一個290bp 的增強子序列可結(jié)合P B,導(dǎo)致酶產(chǎn)物的增加。出生后,一些HD FN 嬰兒不能處理增加的

3、膽紅素產(chǎn)物,導(dǎo)致未結(jié)合膽紅素過高引起的高膽紅素血癥。如果未處理,可導(dǎo)致有長期神經(jīng)性后遺癥的核黃疸甚至死亡。光療是常用的首選療法。如果無效,新生兒必須換血(EXT 來減少膽紅素水平和來自母體的抗體的濃度。在近期的研究中,換血過程發(fā)生的意外是5%,包括輸血反應(yīng)、膿血癥和EX T 后死亡。因此減少EXT 的需求可進一步提高HDF N 新生兒的預(yù)后。我們設(shè)想因血清中有紅細(xì)胞同種抗體必須連續(xù)宮內(nèi)輸血(I U T s 的母親,產(chǎn)前母體給藥P B 將促使新生兒肝臟成熟并減少EXT 的需求。材料和方法研究設(shè)計此項回顧性病例對照研究中的婦女,來源于從1985年1月到2003年6月,在Cha pel Hill,N

4、 C,北卡羅萊納州醫(yī)學(xué)院,德克薩斯州休斯頓的Bay lo r 醫(yī)學(xué)院有病案記錄的接受臍帶穿刺和連續(xù)宮內(nèi)輸血(I U T s的HDF N 母親。在該研究初期,我們征得北卡羅萊納大學(xué)學(xué)術(shù)委員會同意,查閱有意義的患者和新生兒病案。由作者之一通過計算機數(shù)據(jù)庫進行病例確認(rèn)。存在HDFN 相關(guān)紅細(xì)胞抗體(效價超過臨界值,或前次妊娠HDFN 的所有女性的標(biāo)本。有HDF N 風(fēng)險的妊娠嚴(yán)格監(jiān)測胎兒貧血的發(fā)展。在2000年前,患者需接受連續(xù)的羊膜穿刺測定OD 450,再使用L iley 等設(shè)計的圖表來確定貧血的嚴(yán)重性。2000年以后,患者每周連續(xù)監(jiān)測小的腦動脈(M CA 收縮期峰值速率(PSV 。在第一次受影響

5、的妊娠中,當(dāng)測到紅細(xì)胞抗體效價到公認(rèn)的的臨界值后開始每周測量M CA P SV ;若前次妊娠已受到影響,在該次妊娠第18周開始測量M CA P SV 。胎兒M CA PSV 數(shù)值如是1.5統(tǒng)計中位值倍數(shù)(M oM s,需要接受臍帶穿刺結(jié)合靜脈和腹膜輸血。在IU T 時,如胎兒細(xì)胞染色觀察到骨髓抑制,輸血的間隔時間可延長為3周,妊娠35周前連續(xù)宮內(nèi)輸血。在最后一次宮內(nèi)輸血后,患者口服PB,每天3次每次30mg ,連續(xù)10天。治療一段時間后,可計劃分娩。在嬰兒室內(nèi)嚴(yán)格監(jiān)護新生兒的貧血和高膽紅素血癥。基于目前指南的標(biāo)準(zhǔn)方法來決定何時開始光療或EXT 。從下列參數(shù)提取醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù):估計首次I U T 的孕

6、周,首次IU T 的胎兒血細(xì)胞壓積,需要IU T 的總次數(shù),分娩的孕周,胎兒出生的體重,阿普伽新生兒評分,母親PB 使用的情況,臍血細(xì)胞壓積和分娩時胎兒細(xì)胞的百分比,新生兒總膽紅素和直接膽紅素的最高值,新生兒需要輸血或換血,新生兒存活率。紅細(xì)胞壓積通過除以3,轉(zhuǎn)換為血紅蛋白估計值。應(yīng)用M ar i 等的計算公式e (2.84-8.55/GA計算每個妊娠孕周的血紅蛋白中位值。在分析中計算并使用血紅蛋白統(tǒng)計中位值的倍數(shù)值。表1母體和胎兒特性變量母親年齡(年29.15.1妊娠次數(shù)*4(18IUT s 次數(shù)*3(16首次IUT 的孕周25.93.4分娩孕周34.44.2首次IUT 的血紅蛋白(M oM

7、 s 0.580.24分娩時的血紅蛋白(M oM s 0.970.26首次IUT 時的水腫率41%抗體類型(例數(shù),%D 49(69Kell 7(10D,C 10(14D ,C ,E 2(3D,C,M 1(1D ,E 1(1 表2雙變量分析研究新生兒換血需求的變化變量沒有換血換血P值數(shù)量5021-最后一次IUT到分娩的時間5-min Apgar*9(1-109(1-100.97EGA:估計的孕周;所有參數(shù)表示為均值S D,除非另有說明。*表示中位值和范圍。對數(shù)據(jù)進行單變量分析來確定頻率、均值、標(biāo)準(zhǔn)差、范圍、遺失數(shù)據(jù)、排除項。接著雙變量分析出生前接受PB和協(xié)變量的相關(guān)性,預(yù)后和協(xié)變量的相關(guān)性。最后

8、,二元回歸建模分析患者PB給藥對EXT的作用。在多個變量中選擇分娩的孕周和新生兒最高總膽紅素作為可能混淆因素,并引入回歸模式來估計PB對輸血的最終影響。P0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。若適合,計算危險度的95%CI值。結(jié)果在研究期間確定了71例接受連續(xù)IU T的母親和新生兒,母體和胎兒的特性列于表1。33例女性在分娩前接受P B;她們的嬰兒全部存活。38例母親沒有接受P B,其最常見的原因是沒有可信任的產(chǎn)前檢測,其次是最后一次宮內(nèi)輸血時的胎肺成熟度。在這些研究對象中,總的圍產(chǎn)期存活率是76%,有9例嬰兒死亡。有21(29%例新生兒因嚴(yán)重的高膽紅素血癥需要換血治療。33例分娩前接受PB母親的孩子僅

9、有3例(9%需要換血。沒有接受P B的母親分娩的存活嬰兒中有16例(52%需要換血(P0.01。用數(shù)據(jù)雙變量分析以解除母體給藥P B外,何種變量對初步結(jié)果有影響,需要換血,結(jié)果列于表2。對于這些嬰兒,唯一有統(tǒng)計學(xué)意義的變量是最高膽紅素(P0.01和分娩的孕周(P 0.01。這些變量受雙元回歸分析影響。在校正分娩孕周和新生兒最高總膽紅素數(shù)據(jù)后,PB給藥可將換血風(fēng)險降低到0.23 (95%CI:0.060.76。表3列出了多元回歸分析的結(jié)果。討論本文中的這些母親代表了嚴(yán)重HD FN的人群,可通過早表3雙元回歸分析結(jié)果,母體給藥P B和新生兒EXT需求之間相關(guān)性的所有可能混淆變量的校正EXT和PB給

10、藥間相關(guān)的風(fēng)險率風(fēng)險率95%CIs產(chǎn)孕周均值、首次換血時胎兒紅細(xì)胞壓積均值、宮內(nèi)輸血的總次數(shù),首次輸血時胎兒水腫的程度等進行分類。不管該病的嚴(yán)重程度如何,圍產(chǎn)期總體存活率達87%。多數(shù)需要換血的新生兒僅僅需1到2個換血。本研究中需要換血的頻率為29%,與以前Filbey等發(fā)表的瑞典HDFN新生兒換血率為29%一致。在妊娠后期母親給藥P B,患兒需要EXT的頻率減少了75%。我們研究的主要局限性是早產(chǎn)對換血需求的混擾因素。多數(shù)提前分娩是在緊急情況下發(fā)生的,患者不能給藥PB。未成熟嬰兒在換血時有更大的風(fēng)險,因為它們肝微粒體的酶結(jié)合途徑尚未成熟而導(dǎo)致高膽紅素血癥。因為血腦屏障未成熟,未成熟大腦中的未

11、結(jié)合膽紅素的破壞會低于足月大腦。因此,醫(yī)生在治療未成熟嬰兒時更喜歡采用EX T。在我們的研究中,接受EXT的妊娠比不需EXT的妊娠的分娩的平均孕周少2.6周,統(tǒng)計學(xué)上有明顯差異。因為這個原因,在多變量分析中控制分娩孕周參數(shù)后,母體給藥PB仍有保護作用。我們的研究中使用的口服PB劑量為一天3次,每次30mg,是基于Halpin等完成的一項隨機對照試驗:給健康妊娠母親從32孕周開始給予PB或安慰劑,觀察其對減少產(chǎn)生高膽紅素血癥的影響。這些作者證實分娩前接受1g PB的孕婦的新生兒未結(jié)合膽紅素的平均值從8.5mg/dL顯著減少到6.4mg/ dL。他們也證實在治療個體中出生96小時內(nèi)膽紅素超過10mg/dL的新生兒從24.6%顯著減少到7.3%。在我們的研究對象中,每名接受PB7到10天的孕婦,最大劑量為900mg。決定妊娠期間用藥必須考慮圍產(chǎn)期的安全,多種研究對妊娠后期PB對胎兒的影響進行評價。在孕期PB能自由進出胎盤。PB的劑量在用于未成熟嬰兒作為減少發(fā)生和減輕新生兒顱內(nèi)出血時已被研究。這些研究未顯示P B能明顯減少心室內(nèi)出血,但隨后對2歲和