1、麻風病的 臨床治療 進展四川省冕寧 縣疾病控制中心615600 關鍵詞 麻風病；聯合化療；氨苯砜；免疫治療麻風病是由麻風分枝桿菌引起的一種慢性傳染病，主要侵犯包括皮膚和周圍神經等部位。得到早期治療的麻風病人可以沒有任何畸殘，若得不到及時治療可以導致嚴重的畸殘。1982 年世界衛生組織(WHO) 推薦麻風聯合化療(muhidrug therapy， MDT) 方案以來，麻風病的治療取得了突飛猛進的成績，可以達到滿意的療效。本文就近年麻風的臨床治療進展做一概述。1 麻風病 MDT的藥物1.1氨苯砜 (diam inodimethyl sulfone， DDS)上世紀五六十年代,氨苯砜 (diam

2、inodimethylsulfone ，DDS) 是麻風病標準化療藥物，廣泛用于多菌和少菌型麻風病的治療。氨苯砜對麻風桿菌主要為抑菌作用。氨苯砜治療的優點是療效肯定， 服用簡便，耐受良好和價格低廉，當時是治療麻風的首選藥物。缺點是療效慢，療程長，需終身服用。但長期DDS 單療在許多地區出現D D S 耐藥，導致治療失敗。有人用長效的氨苯砜衍生物二乙酰氨苯砜對高危人群進行預防性治療，獲得較好的效果。更多的抗麻風菌藥物如利福平( rifamipin， RFP)和氯苯吩嗪 ( clofazimine,CFM， B663 )陸續用于治療麻風病1 。1.2利福平( rifamipin，RFP)RFP是迄

3、今為止對麻風桿菌最有效的殺菌性藥物之一。近來發現利福平的同類藥物利福噴丁 ( rifapentine， RPT) 對麻風桿菌的殺菌活性比利福平強8 倍2。1.3 氯苯吩嗪 ( clofazimine, CFM， B663 )CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結合抑制轉錄而產生抑制分支桿菌生長的效果，對結核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為 0.1 0.33 g/ml 。一般起始劑量為200 300mg/d，當組織飽和 （皮膚染色） 時減為 100mg/d。它的另外一個重要作用是與干擾素合用，可以恢復由結核分支桿菌25 片段引起的細胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細胞的激發劑，屬于

4、免疫治療的一部分3。具有抗麻風桿菌和抗炎作用，對麻風性結節性紅斑有治療和預防作用。CFM已作為多菌型麻風標準聯合化療方案的藥物之一。然而每月1 次大劑量服用時，其潛在的胃腸道不良反應令人關注。不良反應有：皮膚色素沉著、魚鱗病樣改變、消化道反應、眼變化等。1.4氧氟沙星 (Ofloxacin)有溫和的抗麻風菌作用，其對麻風桿菌作用機理未知,但通過對其他細菌研究結果顯示，其是通過抑制細菌DNA合成而起殺菌作用的。它的作用靶位有2 個，分別為D N A 旋轉酶及拓撲異構酶，兩者均參與了DNA的復制。細菌對氧氟沙星的耐藥可由染色體和質粒介導，由染色體介導的此類抗菌藥的耐藥機制有:作用靶位的改變、 細胞

5、膜的主動泵出機制和外膜孔蛋白缺失造成外膜通透性降低，已證實麻風桿菌GyrA 基因錯義突變導致產生耐氧氟沙星麻風菌4 。1.5甲紅霉素 (clarithromycin , CLARI)屬于大環內酯類抗生素，在小鼠和人體內對麻風菌有顯著的殺菌作用。500mg / d 口服 ,在治療 28d 和 56d 可分別殺死患者體內99%、99.9 %的麻風菌。其殺菌作用認為與紅霉素相似, 抑制細菌蛋白質的合成相結合的核糖, 抑制肽酰轉移酶的活性 , 影響肽鏈從受位移位至供位的過程 , 阻止肽鏈延長 , 從而抑制細菌蛋白質合成。推測甲紅霉素的耐藥似乎與23SrRNA基因的錯義突變相關， 而也有研究發現麻風菌耐

6、甲紅霉素菌株與23SrRNA 基因突變不相關 5。1.6米諾環素 ( minocycline )屬于四環素族抗生素, 有顯著的殺滅麻風菌的作用。其對麻風菌的殺菌作用比甲紅霉素強，但比RFP和氧氟沙星低 , 標準劑量是100mg/ d 。四環素類藥物抑菌的主要機制是通過與核糖體30S 亞基結合， 從而抑制氨基酰2tRNA 與核蛋白體結合 , 阻斷蛋白質的合成 6 。對四環素耐藥的微生物大都產生一種核蛋白體保護蛋白，這種蛋白能與核蛋白體相互作用使其不受四環素的作用，從而使微生物蛋白質合成不受影響, tetM 基因則是這種核蛋白體保護蛋白的編碼基因。2 麻風的聯合化療2.1 WHO 推薦的麻風病聯合

7、化療方案多菌型方案：利福平600mg每月1次，監服；氨苯砜100mg d，自服；B6633600mg每月1次，監服和5 0 mg d，自服；療程24個月 7 。少菌型方案：利福平 600mg 每月 1 次， 監服；氨苯砜 100mg d，自服；療程 6個月。單皮損少菌型方案：由利福平600mg、 氧氟沙星400mg 和米諾環素100mg3種藥物組成，僅服用1 次，適用于單皮損少菌型麻風比例較高的國家8 。2.2聯合化療的療效多菌型麻風：聯合化療方案能迅速終止傳染和防止耐藥的發生。多菌型麻風用聯合化療治療，細菌指數( BI) 每年平均下降 0.62 。用現有抗麻風藥物無論單療還是聯合化療，均不能

8、改變多菌型麻風細菌指數的下降速率， 這是由于多菌型患者固有的免疫缺陷所致。 然而多菌型麻風用世界衛生組織 2 年固定療程的 MDT 方案治療， 由于利福平的強效殺菌作用， 在停止 MDT后，細菌指數還會繼續下降，直至陰轉 9 。故一般認為多菌型麻風無需采用MDT連續治療到皮膚查菌陰性。有人 10 對 158 例多菌型病人 MIYF 2 年后， 59.5的病例皮損全部消退。余40.5 的病人皮損轉為不活動。BI 3 的 42 例轉為陰性，其余的病人BI 也逐漸下降。 MDT的復發率比 DDS單療低得多，一般在1 以下。但也有高的報告，有人11 報告 BI > 2.71的患者完成 2 年聯合

9、化療后隨訪12 年 , 復發率為 13 . 多菌型麻風用聯合化療治療2 年的復發危險與療前的菌量有關，BI 愈高復發的危險愈大。有人 12 把固定 2年的 MDT和治療至細菌陰性的 MDT對比，結果前者的復發率為2.04 人年，后者的復發率為1.01人年。復發率的差異主要表現在停止MDT4年以后。同時發現， BI 4 病人的復發率 4.29 人年，比 BI< 4 的病人 1.27 人年高得多 (P<0.01) ，因此建議高BI 的病人 MDT至細菌陰性 13 。少菌型麻風：由于少菌型患者機體有一定的免疫力， 停止治療后， 活動性皮損會繼續逐漸消退。 報告 14 ，對 2892 例少

10、菌型患者于 MDT后平均隨訪 10 年，復發率為 1.9 。2.3 世界衛生組織推薦用于特殊情況的聯合化療方案因變態反應或肝病不能服用利福平或對利福平耐藥的多菌型麻風 15 ： B663 d 加氧氟沙星 400mg d、米諾環素 100mg d、克拉霉素 500mg d 中的兩種，治療50mg 6 個月，繼之以 B663 50m g d 加米諾環素100mg d 或氧氟沙星400mg d，再治療18 個月。因皮膚色素沉著而完全不能接受B663 治療的多菌型麻風：以氧氟沙星400mg d或米諾環素100 mg d 替代聯合化療方案中的B663； 鑒于 B663 對 型麻風反應有預防和治療作用，應

11、盡量說服患者接受B663 治療 16 。對氨苯砜治療有嚴重毒性作用者：應立即停止氨苯砜治療。多菌型麻風用多菌型方案中的利福平和B663 兩種藥物治療即可，可以不服氨苯砜，亦無需加用其它藥物；少菌型麻風其菌荷在 106 以下，對任一抗麻風藥物治療均不會產生耐藥 17 性。如果少菌型患者對氨苯砜治療有嚴重不良反應，可以 B663 代替，劑量同多菌型方案，療期為 6 個月，也可單用利福平治療。3 麻風的免疫治療麻風免疫治療的臨床實驗始于上世紀 五十年代。由于有相當一部分病人 ( 瘤型 ) 對麻風桿菌有特異性免疫缺陷， 使得藥物治療瘤型麻風效果不夠理想，易復發。因此，通過免疫治療提高機體抵抗力，殺滅殘

12、留活菌，對麻風病的治療來說具有特殊的意義。3.1 卡介苗 ( BCG)BCG 可通過刺激T、B 細胞增殖，活化和增強巨噬細胞吞噬能力，促進IL-1、IL-2和腫瘤壞死因子等細胞因子的產生和釋放，并增強NK 細胞殺傷活性，從而非特異地增強機體免疫功能。實驗研究顯示18 ，重組 BCG能刺激機體產生IL-18 ，增強免疫調節功能，由巨噬細胞產生的IL-18有助于 Thl 細胞分化，它和 IL-12一起在抗細胞內感染的細胞免疫中起關鍵性作用，且與干擾素起協調作用。有人19 把36 個高菌荷病人分為 3 組： 1 組 MDT+BCG0.1mg每 6 個月 1 次，2 組 MDT+w疫苗每6個月 1次，

13、3 組 MDT+安慰劑對照， 3 組病人均治療至細菌陰性，結果細菌陰轉時間分別是3.5 年、 3 年、 5 年，疫苗組均無不 良反應。等亦獲得類似的結果，他把 60 個多菌型病人隨機分為3 組， A 組用 MDT+ BCG， B 組用 MDT+w疫苗， C組用 MDT+鹽水對照。結果A 組和 B 組臨床改善均比 C 組明顯。每年 BI 下降 A 組為 2.4O， B組為 2.05 ， C 組則為 0.85。3.2 DNA 疫苗DNA疫苗近年研究較多，但僅限于動物試驗。在這方面，有人20 把麻風桿菌和鳥分枝桿3Pjw4303，制備 DNA疫苗菌( Mav) 編碼 35× 10 蛋白基因

14、克隆人含巨細胞病毒啟動子的質粒Mav35和 DNA-ML35，用 C57BL 6 (H-2) b 鼠和遠系繁殖瑞士白化鼠來測定疫苗的免疫性，結果顯示，接種 DNA-ML35疫苗后，針對相應疫苗 T 細胞和干擾素增加；接種麻風桿菌7 個月后，鼠墊活菌量減少，其保護作用和BCG相當。另外發現 21 DNA-Mav35和含 IL-12基因的質粒共用，比 DNA-Mav35單用更能刺激有關淋巴細胞亞群和干擾素產生，加快Mav 的清除，由于 DNA-Mav35與 DNA-ML35存在 95同源， 預示著 DNA-ML35和含 IL-12基因的質粒共用，對麻風桿菌更有保護作用22 。3.3免疫調節劑鋅作為

15、免疫調節劑常用于臨床，在麻風治療中也有報告。鋅的缺乏會引起免疫功能早熟，使占優勢的Thl細胞分化轉向Th2 細胞分 23 化。其它作為免疫治療的物還有RACA854、秋水仙堿、左旋咪唑等藥經過長期的臨床實踐與研究， 麻風病已由單一的氨苯砜治療， 發展到有多種藥物可供選擇的聯合化療。 聯合化療可減少耐藥的產生， 降低復發率，使麻風病可以治愈。高菌荷病人結合免疫治療，能提高療效，但大面積推廣應用于臨床尚在研究階段。參考文獻1 尤衛平 , 譚又吉 , 王景權 , 等 . 59 例麻風下肢潰瘍患者臨床及細菌感染情況分析J.中國麻風皮膚病雜志, 2007, 23(7): 595-596.2 賀彥瑾 ,

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