1、血管性癡呆相關研究及治療進展(一)    【摘要】 綜述了近年來血管性癡呆發病的相關因素和治療進展，并對其今后的研究方向進行了展望。 【關鍵詞】 血管性癡呆 神經干細胞 治療血管性癡呆(vascular dementia，VaD)系指在缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性腦血管疾病引起的腦組織損害基礎上產生的以高級神經認知功能障礙為主的一組臨床綜合征。研究顯示1，血管性癡呆被認為是導致老年性癡呆的第2位原因，發病僅次于阿爾茨海默病。隨著社會老齡化，VaD發病率和死亡率的逐年上升，在世界范圍內已成為繼心臟病、癌癥之后第3位的致死性疾病，嚴重地影響著老年人的生活

2、質量，給社會和家庭帶來沉重的負擔。1 VaD發病的相關因素到目前為止，引起腦血管病的某些危險因素與癡呆的關系尚不確定，而癡呆的危險因素還包括與卒中無關的一些因素。多數研究顯示：VaD往往是自身危險因素與環境因素共同作用的結果，其中自身因素包括非遺傳因素和遺傳因素。非遺傳因素如年齡、性別、種族、低教育水平、高血壓、糖尿病、冠心病、高膽固醇血病、血脂異常、吸煙、大量飲酒、肥胖、不良飲食習慣等2。最新發現的危險因素包括感染因素、高同型半胱氨酸血癥、激素、微量元素、神經免疫因素及神經遞質等遺傳因素主要表現遺傳異質性及基因多態性。1.1個體因素各個研究結果比較一致認為年齡在VaD的發病中是一個比較確定重

3、要的因素，隨著年齡的增長，VaD的發病率亦成倍增長。有研究報道，55歲以上人群中，年齡每增加5歲的相對危險度增多1.35倍3。種族不同，其血管性癡呆發生率亦不同，一般認為，血管性癡呆更多見于俄羅斯、日本、中國，而歐洲和北美洲AD多見。近年來的研究表明，文化程度愈高，其VaD的發病率愈低。但是，教育作為癡呆的一個保護因素，同時還受到其他一些社會經濟特征的影響，如職業、收入或早年的生活經歷等。心理因素與血管性癡呆的關系非常密切，患抑郁癥與不患抑郁癥的老年人中，前者患VaD的相對危險度是后者的1.91倍，抑郁可能是血管性癡呆的一個早期預兆。1.2血管性危險因素就血管性危險因素而言，腦血管病可以引起認

4、知功能損害。一項關于血管性認知損害(vascular cognitive impairment，VCI)的流行病學調查中，76 的VaD患者和57 的VCI患者有卒中病史，55 的VaD患者和48 的VCI患者有高血壓4。所以對高血壓進行治療可以降低VaD的發病率，或延緩病程進展。高血壓、脂質代謝異常等所致微循環障礙與多發腔隙狀態和皮質下動脈硬化性腦病所引起的認知功能損害有密切相關性。另外心臟病是一潛在的危險因素，腦栓子主要來源于慢性心房纖顫，心律紊亂、心房纖顫被認為是認知功能低下的一個獨立因素。還有資料表明缺血性腦卒中比出血性腦卒中更易導致血管性癡呆，腦卒中的再發及多次腦卒中史是引起認知功能

5、急劇下降的重要原因，單次腦卒中也可出現血管性癡呆，且發生率較高。所以積極治療上述疾病對預防血管性癡呆的發生是重要的。1.3中風的部位和體積中風的部位和體積與VaD的發生密切相關。目前一致認為左側大腦半球、丘腦、前腦和額葉病變在認知損害的發生中起著重要作用5，電生理學研究顯示：VaD患者的p300峰潛伏期較無癡呆的腦梗死患者和正常對照受試者明顯延長，病灶位于額葉和顳葉的VaD患者p300峰潛伏期延長更顯著6，無癥狀性腦梗死也是血管性癡呆的危險因素，尤其是皮質下白質病變容易導致VaD。腦血管性癡呆的發生也可能與病灶體積有關，因為病灶體積越大，越容易損害與智能相關的腦組織，損害體積超出腦的代償能力時

6、會出現癡呆癥狀，但能夠導致癡呆的最小梗死體積尚不清楚，應用MRI發現VaD患者的全腦體積縮小與認識功能減退有關7。但是，這些并不都是絕對的，很多VaD患者并沒有梗死灶。1.4遺傳因素近年來研究證實VaD的發生與遺傳因素有關，遺傳因素主要表現遺傳異質性及基因多態性。已知與VaD相關的基因有：位于19對染色體notch3位點基因的重復序列突變8，芳香硫酸脂酶假性缺陷(arysulphatase A pseudodeficiency ASA|PD)基因、纖維蛋白原基因、載脂蛋白E4 (apolipoprotien E4 ApoE4)等。研究表明血漿EOLP(a)水平和ApoE4是缺血型腦血管病血脂增

7、高的預示因素，并且是獨立危險因素,但可以肯定的是VaD是多種因素共同作用的結果2。1.5其他因素其他與VaD相關的可能危險因素還包括：早年的心理壓力、吸煙、濫用酒精、應用阿司匹林、從事暴露于殺蟲劑的職業、接觸液體塑料或橡膠者VaD發病率較高。炎癥也是VaD的危險因素,尤其是腦卒中前一周的感染性炎癥。隨著科學的發展和研究方法提高，將會發現與VaD有關的其他危險因素，可給VaD的預防與治療提供新的思路。2診斷VaD的早期診斷對其治療意義重大，由于其臨床表現的異質性和現有臨床標準的低敏感性，VaD的臨床診斷比較復雜困難9。VaD的診斷目前尚無明確統一的標準，Hachinski缺血指數量(HIS)、智

8、能狀態檢查(Mini|Mental State Examination, MMSE)是目前應用較多的血管性癡呆的檢查量表，其將臨床體征與腦血管病的危險因素結合起來，用于血管性癡呆和阿爾茨海默病的鑒別，具有較好的特異性。借助現代技術：如MRI、磁共振波譜成像(MRS)、SPECT和PET、電生理學、生物學及遺傳學等方法，基于患者的臨床表現和許多其他因素，如病史、年齡、受教育的程度、職業、生活經歷和環境以及對疾病的適應力等綜合考慮。今后應該研究建立更為全面客觀的診斷標準，或是將VaD的概念更新使之更易于診斷。3預防與治療3.1預防血管性癡呆被認為是目前唯一能夠有效防治的癡呆，因而，積極控制其危險因

9、素，預防腦血管病的發生和復發，是預防的關鍵。對臨床上有高血壓、高血脂、糖尿病、心臟病的患者應早期積極治療，包括控制血壓、治療糖尿病、降血脂、改善血液的高凝狀態，要堅持戒酒、戒煙，低鹽低脂飲食，多用蔬菜、豆類制品及五谷雜糧等，防止過度疲勞和緊張，堅持有規律的生活，積極參加集體活動，提高文化素質等良好的生活習慣，以消除或控制VaD發生的危險因素，同時積極治療腦血管病，改善腦功能，減少腦血管病復發次數，這對VaD的發生、發展及治療亦是極為重要的。32治療對已發生VaD的患者，雖然目前尚無特效藥物，但除積極治療腦血管病外，針對癡呆亦應給予積極治療。目前主要有以下幾種療法：(1)抗凝劑的使用，阿司匹林等

10、具有抗血小板聚集的作用，可以預防卒中和減輕癡呆程度。(2)改善腦循環藥物使用：二氫麥角堿類，如喜得鎮、腦通等。麥角堿制劑能阻斷受體，擴張腦血管，并能改變腦細胞代謝，可促進腦細胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，增強反應性和記憶力。鈣離子拮抗劑，主要為二氫吡啶類和二苯烷胺類，如尼莫地平和西比靈。該類藥物除增加腦血流量外，還能防止鈣超載、自由基損傷，起到腦保護作用。罌粟堿樣作用藥物，如罌粟堿、腦益嗪等。煙酸類制劑，如威氏克等。維生素C、維生素E可防止自由基損傷。(3)中藥提取成分的早期使用，如三七總甙、葛根及川芎嗪（甲基吡嗪）、銀杏葉制劑等。銀杏葉制劑的有效成分是黃酮甙和銀杏內酯，能促進血液循環，緩解

11、腦缺血缺氧，影響神經介質、改善記憶。早期給予銀杏葉制劑進行治療，不僅可以改善癥狀，還可以延緩癡呆的發展。(4)神經遞質的替代治療。膽堿能假說認為中樞神經膽堿系統功能的下降導致了認知能力受損，癡呆患者的認知功能受損程度和乙酰膽堿酯酶(AchE)的活性相對增高及乙酰膽堿合成減少呈正相關，膽堿酯酶抑制劑(CHEI)可阻滯乙酰膽堿的降解，從而改善患者的認知功能，如四氫氨基丫啶、石杉堿甲、檳榔素等。(5)康復治療和功能訓練療法。由于VaD為斑狀智能障損害，康復治療和功能訓練?？墒盏捷^好的療效，早期依據患者個體情況制定積極康復治療和功能訓練計劃是重要的，并鼓勵病人參與一定的社交活動，以提高生活質量。近年來

12、，中醫藥在治療VaD的臨床研究中顯示了一定的優勢，并取得了一定進展。依據辨證論治總結出來的有效方劑經過現代科學技術方法加工制成各種劑型，臨床實踐證明總有效率較高。如：參芪扶正注射液、參附注射液、麝香注射液、癡復康等對VaD有較好的療效。針灸在血管性癡呆的治療中應用較多，并且大樣本臨床實踐證明療效較好，可以明顯改善VaD的近期癥狀。據近幾年來針灸治療老年呆病的統計資料表明,主要選督脈、膽經、心包經、心經、胃經等穴位為主穴。主穴主要選用百會、風池、神門、大椎等。選用膀胱經、膽經、胃經、任脈及心包經等的穴位為配穴。配穴主要是太溪、足三里、豐隆、太溪、太沖、合谷、三陰交、神門及腎俞等10-11。針灸治

13、療VaD疾病療效肯定，而且其本身不具有藥物的毒副作用，值得進一步深入研究。4展望目前，臨床使用的諸多療法均有一定的療效，但仍難以達到令人滿意的程度。因此，如何進一步提高療效尚需積極探索其他途徑。近年來研究發現，成體大腦可產生神經干細胞（neural stem cells，NSC），并且這種細胞具有多向分化功能12。研究發現腦卒中后神經發生區的NSC遷移入非神經發生區，分化成有功能神經元，并可整合到神經回路13。其他神經退行性病變如阿爾茨海默病14、癲癇及帕金森病15的研究也發現神經發生現象。雖然目前對海馬NSC與大腦認知功能的關系尚有爭議16，但其仍為VaD的研究和治療提供了一個全新的思路和途

14、徑。VaD中是否也存在相同的現象呢？是否可以通過神經干細胞的移植來治療VaD呢？或是通過多種手段激發內源性NSC來替代受損神經細胞的功能，這應是今后研究的一個重點。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以保護大腦皮層免受缺血、缺氧的損傷，局部的腦缺血可刺激VEGF的表達，同時VEGF可促進神經發生17。這為VaD的治療提供了一個全新的策略：VEGF配合神經發生治療VaD是否更有效？或者是血管移植結合VEGF療效是否更好？腦源性神經營養因子（brain|derived neurotrophic factor，BDNF）不僅參與腦缺血的

15、保護過程，還可調節突觸可塑性（synaptic plasticity）和學習記憶過程，并在長時程增強（long|term potentiation，LTP）的誘導和維持以及海馬依賴性學習記憶中發揮重要作用18。綜上所述，VaD的臨床治療不應僅局限于現有療法的使用，需從多學科、多層次、多角度開展基礎與臨床的相關研究，并將有關成果應用于臨床實踐，以期探索更為有效的治療方法，乃是今后的研究重點?！緟⒖嘉墨I】1Desmond D W，moroney J T,Paik M C,et al.Frequency and clinical determinants of dementia after isch

16、emic strokeJ.Neurology,2000,54(10):1124-1131.2Kolovou G D，Daskalovg D G，Hatzivassiliou M,et alThe epsilon 2 and 4 alleles of apolipoprotein E andischemic vascular events in the Greek population|iraplications for the interpretation of similar studiesJAngiology，2003，54：51-583張新凱血管性癡呆的可能心理社會危險因素J.中國神經精神疾病雜志，2001,27(1):22-234Rockwood K，Wentgel C，Hachinski V，et alPreva lence and outcomes of vascular cognitive impairmentVascular co