1、匹伐他汀臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)大量臨床研究表明，應(yīng)用他汀類藥物降低患者血漿膽固醇水平可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，降低心腦血管疾病的發(fā)生率并可改善其預(yù)后。自1987年第一個(gè)他汀-洛伐他汀獲準(zhǔn)上市以來(lái)，之后又有6個(gè)他汀陸續(xù)應(yīng)用于臨床。最近又一個(gè)新的他汀-匹伐他汀在中國(guó)上市，新他汀的出現(xiàn)為臨床醫(yī)師提供了更多的選擇。為使臨床醫(yī)師更充分了解并合理使用匹伐他汀，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)組織全國(guó)相 關(guān)領(lǐng)域?qū)＜移鸩萘吮竟沧R(shí)。一、匹伐他汀鈣的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)特征1化學(xué)結(jié)構(gòu)匹伐他汀化學(xué)名稱為：什)-順式(3R，5S, 6E)-7-2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基-3,5-二羥基-6-庚酸鈣

2、。分子式：C50H46CaF2N2O8 分子量：880.98Da2吸收與分布匹伐他汀口服后在小腸迅速吸收，空腹0.50.8小時(shí)即可達(dá)血藥濃度峰值，在給藥后第3-4天血漿濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。匹伐他汀吸收率80%,絕對(duì)生物利用度大于 60%,半衰期為11小時(shí)。匹伐他汀在肝臟中的濃度最高,其次是腎、心臟組織，在血液、骨骼肌和大腦中濃度相對(duì)較低1。3.代謝及藥物相互作用細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(Cytothrome P450 system, CYPS)是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，其介導(dǎo)的藥物代謝與藥物相互作用、藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)，約有50%以上的臨床藥物通過(guò)CYP3A4代謝。匹伐他汀不通過(guò)CYP3A4代謝，極

3、少部分經(jīng)過(guò) CYP2C9代謝，因而該藥基本不受通過(guò)這兩種途徑代謝的藥物的影響。肝臟攝取匹伐他汀時(shí)，90%以上是經(jīng)過(guò)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽2(Organ anion Transport Polypeptides 2, OAOATP2介導(dǎo)的匹伐他汀轉(zhuǎn)運(yùn)TP2)進(jìn)行的。環(huán)孢霉素A、膽汁酸鹽、硫酸鹽、甲狀腺素、甲氨喋呤等影響 應(yīng)盡量避免匹伐他汀與這些藥物的合用1。4清除匹伐他汀在體內(nèi)代謝很少， 代謝途徑包括：內(nèi)酯化、側(cè)鏈氧化、氮萘環(huán)的羥基化作用及喹啉環(huán)水解等。匹伐他汀主要以原型存在，其少量的代謝物主要為匹伐他汀內(nèi)酯。匹伐他汀原型及其內(nèi)酯代謝物均通過(guò)膽汁排入小腸 ,大部分通過(guò)糞便排出體外， 部分可被重吸收，

4、即存在腸肝循環(huán)， 這是其消除半衰期較長(zhǎng)和生物 利用度高的主要原因。 匹伐他汀和匹伐他汀內(nèi)酯從尿中排泄的不足21。二、匹伐他汀的作用機(jī)制匹伐他汀為 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA） 還原酶抑制劑 ，可使甲羥戊酸合成減少， 從而降低 膽固醇合成的數(shù)量 。匹伐他汀主要作用于肝臟，抑制肝臟膽固醇合成使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低，促進(jìn)濃 度依賴的低密度脂蛋白 （LDL ）受體密度上調(diào)及活性增強(qiáng)，加速 LDL 的分解代謝 ，并能減少極低密度脂蛋白（VLDL）合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而 降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL C）水平1。三、匹伐他汀的臨床研究1. 對(duì) LDL-C 的影

5、響匹伐他汀對(duì)于降低 LDL-C 的效應(yīng)呈劑量依賴性，日本的一項(xiàng)入選 264 例高膽固醇血癥患者應(yīng)用匹伐他 汀治療的劑量探索研究，治療持續(xù)時(shí)間為 12 周，結(jié)果顯示匹伐他汀每日 1mg、 2mg 和 4mg 分別降低 LDL -C 達(dá) 34、 42和 472。韓國(guó)的一項(xiàng)為期 8 周的臨床研究（ 95例高膽固醇血癥患者）中，匹伐他汀 2m g降低LDL-C達(dá)38%,同對(duì)照組辛伐他汀 20mg的效果相似3。在歐洲的一項(xiàng)為期12周入選821例高膽固 醇血癥或混合型血脂異常患者的臨床研究中，匹伐他汀2mg和4mg降低LDL-C分別達(dá)到38%和45%,效果分別同對(duì)照組阿托伐他汀10mg和20mg相似4。2

6、. 對(duì)于高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C）、甘油三酯（TG）的影響一項(xiàng)針對(duì) 43例低 HDL-C 血癥患者所進(jìn)行的研究顯示, 匹伐他汀應(yīng)用 12個(gè)月可使 HDL-C 水平從 36.0m g/dL 升高到 40.5mg/dL （p<0.001） , ApoA-I 水平從 108.4mg/dL 升高到 118.7mg/dL（p<0.01） 5。另一項(xiàng) 比較匹伐他汀 2mg 和阿托伐他汀 10mg 升高 HDL-C 效應(yīng)的隨機(jī)臨床研究（入選患者 207 例高膽固醇血癥 和糖耐量異常） 中,用藥 52周后, 匹伐他汀升高 HDL-C 明顯優(yōu)于阿托伐他汀 （8.2% vs. 2.9%, p=

7、0.031）, 匹伐他汀組升高載脂蛋白（ Apo） A-I 水平也優(yōu)于阿托伐他汀（ 5.1% vs. 0.6%,p=0.019）6 。對(duì)TG水平在150mgdL以上的患者所進(jìn)行的研究顯示，匹伐他汀2mg治療12周可以降低血清 TG水平約23%。在一項(xiàng)II期臨床研究中，匹伐他汀 4mg治療8周可以降低TG約42%8。3對(duì)其它致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的影響33例伴有2型糖尿病的高膽固醇血癥患者接受匹伐他汀2mg治療8周，結(jié)果顯示脂蛋白殘粒膽固醇（ RLP-C ）水平以及小而密 LDL-C比例明顯下降，顆粒直徑峰值（ LDL 顆粒大小的指標(biāo)）明顯增大 9 。 KISHIMEN 研究入選了 178例高膽固

8、醇血癥患者，匹伐他汀 1mg 或者 2mg持續(xù)應(yīng)用6到12個(gè)月，結(jié)果顯示 LDL-C和RLP-C分別下降了 30.3%和22.8% 10。 17例雜合子家族 性高膽固醇血癥患者分別接受匹伐他汀 2mg或者阿托伐他汀IOmg,在治療12周后，兩組中RLP-C和小 而密 LDL-C 均出現(xiàn)了明顯下降，兩組間未見到明顯的差異11。匹伐他汀對(duì)脂質(zhì)譜具有綜合性的改善作用, 除了顯著降低 LDL-C 和 TC 的作用, 還具有降低 TG 和升高 HDL-C 的作用。匹伐他汀同時(shí)具有改善其他致動(dòng)脈粥樣硬化血脂參數(shù)的作用,包括降低小而密LDL-C 和RLP-C 等。4. 匹伐他汀的多效性作用除了調(diào)脂治療之外,

9、許多研究顯示匹伐他汀還具有多效性作用。一項(xiàng)體外試驗(yàn)表明,匹伐他汀有抑制C反應(yīng)蛋白誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生白介素 8 的作用, 并且能夠抑制由單核細(xì)胞趨化蛋白 1（Monocyte Chemotactic Protein-1 , MCP-1） 刺激產(chǎn)生的單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用,顯示匹伐他汀具有一定的抗炎效果。另有 研究顯示, 匹伐他汀有抑制纖溶酶原激活物抑制因子 1（Plasminogen Activator Inhibitor-1 , PAI-1） 和組織因 子（TiSSUe Factor，TF）的作用。因此，匹伐他汀可能通過(guò)多方面的機(jī)制發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用口2-14】。5對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的

10、影響多個(gè)研究均顯示匹伐他汀具有使冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈斑塊消退的作用。給予遺傳性高脂血癥（ WHHL ）兔匹伐他汀治療， 16周后觀察到匹伐他汀在顯著降低膽固醇的同時(shí)， 可阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展， 并具有 穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊的作用 15。日本的一項(xiàng)有關(guān)匹伐他汀逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的研究，入選了 82例患者分為匹伐他汀組（n=41，2 mg日）和對(duì)照組（n=41 ,僅飲食控制），隨訪半年。通過(guò)治療前后對(duì)左主干冠 脈病變進(jìn)行血管內(nèi)超聲（ IVUS ）容積分析發(fā)現(xiàn)，治療組 LDL-C 明顯降低（幅度達(dá)到 33.2%）， IVUS 測(cè)定 的左主干斑塊容積指數(shù)顯著減少，匹伐他汀降脂治療可促使冠脈動(dòng)脈粥樣硬化

11、斑塊消退16 。為了前瞻性評(píng)估他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響， 日本的一項(xiàng)臨床研究入選了 252例急性冠名綜合癥 （A CS）患者，觀察匹伐他汀4mg和阿托伐他汀20mg的療效差異。治療 8個(gè)月后，匹伐他汀 4mg組斑塊容積（PV）降低了 16.9 %，阿托伐他汀 20mg組降低了 18.1% ,兩組均有明顯的下降呵。四、匹伐他汀的安全性和耐受性2008年公布的LIVES（ LIValo EffeCtiVe ness a nd Safety Study）研究是一項(xiàng)針對(duì) 20,000例日本患者實(shí)施 的有關(guān)匹伐他汀療效和安全性的大規(guī)模、前瞻性研究， 共入選了 20,279例患者并隨訪 2年。匹伐他汀

12、服用 劑量范圍是每日14mg ,其中19,925例進(jìn)行了安全性分析，結(jié)果顯示匹伐他汀對(duì)于日本人群（亞洲人） 具有良好安全性 18。1. 一般不良反應(yīng)匹伐他汀的一般不良反應(yīng)較少，主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)如惡心、胃腸部不適、便秘、腹瀉、腹痛、嘔吐等，總發(fā)生率為 1.23。皮膚反應(yīng)如皮疹、瘙癢、紅斑、蕁麻疹等，總發(fā)生率為0.69 (137/19,925) 。2. 肌肉安全性肌肉相關(guān)性不良反應(yīng) (血 CK 增高，肌痛等 )的發(fā)生率為 4.5(893/19,925) ，肌病和橫紋肌溶解癥的發(fā)生 率分別為 0.03(6/19,925) 和 0.01(2/19,925) 。匹伐他汀均與其他他汀類藥物報(bào)道的數(shù)據(jù)相

13、似或更低。3. 肝臟安全性LIVES 研究中，應(yīng)用匹伐他汀的患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 和膽紅素增 高分別為 1.79(356/19,925) 、1.5(298/19,925)和 0.09(18/19,925)，其中嚴(yán)重 ALT 或 AST 升高的小于 0. 01，研究中未見這些不良反應(yīng)給患者帶來(lái)明顯的影響。五、匹伐他汀的臨床應(yīng)用建議1. 臨床應(yīng)用范圍 對(duì)于冠心病、冠心病等危癥及其他具有心血管疾病危險(xiǎn)因素患者，遵循中國(guó)成人血脂異常防治指南 的原則，匹伐他汀可用于降低TC、LDL-C和TG,并升高HDL-C ,提高患者調(diào)脂治療達(dá)標(biāo)率。對(duì)于原發(fā)性高膽固醇血癥

14、或以膽固醇升高為主的混合性血脂異常患者，當(dāng)飲食控制及其他非藥物治療不理想時(shí),匹伐他汀可用于降低總膽固醇( TC)、 LDL-C 。糖尿病及代謝綜合癥患者其血脂異常常表現(xiàn)為 T G 水平輕度升高及 HDL-C 水平降低,可選用匹伐他汀治療使 LDL-C 達(dá)標(biāo)的同時(shí)降低 TG 及升高 HDL-C1 9。2. 用法用量成人一日1次，每次1-2mg ,晚飯后口服，最大劑量為4mg。3. 注意事項(xiàng)3.1 下列患者禁止給藥：(1)對(duì)匹伐他汀成份有既往過(guò)敏史的患者；(2)嚴(yán)重肝病患者或膽道閉塞患者;(3)正服用環(huán)孢霉素患者 ;(4)孕婦及可能妊娠的婦女或哺乳期婦女。3.2 以下患者原則上禁止給藥 ,但如有必

15、要可慎重給藥 :腎功能相關(guān)的臨床檢查值異常的患者, 需要合并使用本藥物和貝特類藥物時(shí), 僅限于治療判斷為不得已 的情況下才能給藥3.3 以下患者慎重給藥 :(1 )肝病患者或有既往史的患者,酒精中毒者；(2)腎病患者或有既往史的患者；(3)正在服用貝特類藥物,煙酸的患者；( 4)甲狀腺機(jī)能低下癥患者、遺傳性肌疾病或有家族史患者,藥物性肌障礙的 既往史患者。3.4 在使用本藥的情況下，以下幾點(diǎn)要充分注意：（1）使用本藥前，首先采用治療高膽固醇血癥的基本療法-飲食療法，以及減少如高血壓，吸煙等引起缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素和進(jìn)一步運(yùn)動(dòng)療法。（2）從服藥開始到 12周之間至少要檢查肝功能 1 次，以后定

16、期（如半年）檢查。（ 3）服藥過(guò)程中要定期檢查血脂值，如發(fā)現(xiàn)對(duì)治療無(wú)反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止給藥。在啟用他汀類藥物時(shí)，要檢測(cè)肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT, AST ）和CK ,治療期間定期監(jiān)測(cè)復(fù)查。輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高（小于 3 X ULN ）并不看作是治療的禁忌癥。無(wú)癥狀的輕度 CK 升高常見。用藥期間應(yīng)注意患者有 無(wú)肌痛、肌無(wú)力以及排褐色尿等癥狀，必要時(shí)測(cè)定CK。如果CK顯著升高至正常上限的 5倍以上，應(yīng)減量或停藥,并尋找病因,給予適當(dāng)處理。一旦發(fā)生或高度懷疑肌炎,應(yīng)立即停止他汀類藥物治療。【參考文獻(xiàn)】1. Yamazaki H, Fujino H, Kanazawa M, et al. Pharmacologica

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