1、    肝星狀細(xì)胞凋亡及其調(diào)控 醫(yī)學(xué)論文               關(guān)鍵詞肝星狀細(xì)胞；肝纖維化；凋亡；綜述 目前 認(rèn)為肝纖維化(HF)發(fā)生的中心事件是，由各種慢性肝損傷引起肝星狀細(xì)胞(HSC)的激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(MF)，從而大量合成各種細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積于肝臟，最終導(dǎo)致了HF。在HF恢復(fù)期存在廣泛性的HSC凋亡1。作者就近年來有關(guān)HSC凋亡及其調(diào)控的 研究 進(jìn)展作一綜述。1  HF逆轉(zhuǎn)與HSC凋亡本文由中國論文

2、范文收集整理。近10年來，越來越多的臨床及實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，HF是可以逆轉(zhuǎn)的。1997年Saile等通過HSC的體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)，在HSC激活的過程中可以觀察到HSC的凋亡現(xiàn)象，且隨著激活過程的進(jìn)展，凋亡數(shù)目所占的比例也逐漸增加。靜止期沒有凋亡現(xiàn)象；過渡期凋亡比例為8±5；激活期則為18±8。這種HSC凋亡可能是HF過程中一種自身的保護(hù)和修復(fù)機(jī)制。研究表明，在HF恢復(fù)期，激活狀態(tài)的HSC減少主要通過凋亡機(jī)制，而不是表型的轉(zhuǎn)化。在纖維化逆轉(zhuǎn)過程中，隨著活化HSC數(shù)量減少，ECM合成數(shù)量下降，減少了ECM在肝臟中的積聚，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)的分泌快速下降，減少

3、了對基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性的抑制，而MMPs的表達(dá)仍維持在HF時的水平，從而導(dǎo)致降解ECM的作用相對增強(qiáng)，HF發(fā)生逆轉(zhuǎn)。Gong等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,HSC凋亡是轉(zhuǎn)化依賴性的，即轉(zhuǎn)化中與激活后的HSC才能發(fā)生凋亡并且與激活程度相平行。因此，HSC凋亡的前提是其表型由靜止向激活轉(zhuǎn)化。2  HSC凋亡途徑 21  Fas(CD95/Apo1)/FasL(CD95L/Apo1L)介導(dǎo)Fas是一種重要的凋亡介質(zhì)，誘導(dǎo)表達(dá)Fas的細(xì)胞對FasL發(fā)生反應(yīng)性凋亡。Saile等發(fā)現(xiàn)HSC凋亡誘導(dǎo)與FasL有關(guān)，HSC在體外激活過程中表達(dá)Fas和FasL。在急性肝損傷的恢復(fù)過程中，能檢測

4、到HSC凋亡與HSC數(shù)量的減少，且二者相平行。HSC和MF暴露于可溶性FasL的試驗(yàn)證實(shí)，MF屬于免疫介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。在轉(zhuǎn)化為MF的過程中，HSC對FasL誘導(dǎo)的凋亡變得敏感，而未被刺激的HSC則表現(xiàn)出抵抗，如果RNA或蛋白質(zhì)合成被阻斷，MF則對FasL介導(dǎo)的凋亡變得高度敏感，這表明在肝中MF是FasL介導(dǎo)凋亡的靶細(xì)胞。肝特異性 自然 殺傷細(xì)胞，如陷窩細(xì)胞(pit cell,PC)在細(xì)胞凋亡過程中可能發(fā)揮重要作用，因?yàn)檫@些細(xì)胞是FasL的載體。CD95(Fas)拮抗抗體能完全阻斷HSC的凋亡，而CD95(Fas)激動抗體可誘使高達(dá)95%的活化HSC進(jìn)入凋亡并表達(dá)p53。研究發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)的HSC能

5、抵抗可溶性FasL介導(dǎo)的凋亡，可溶性FasL則強(qiáng)烈誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡2。22  p75/NGF(nerve growth factor,神經(jīng)生長因子)介導(dǎo)    p75是低親和性的神經(jīng)生長因子受體(NGFR)，是腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族成員，也是神經(jīng)營養(yǎng)肽家族的一種受體。NGF是它的典型配體。Trim等3發(fā)現(xiàn)在靜止?fàn)顟B(tài)的培養(yǎng)大鼠HSC不表達(dá)p75，培養(yǎng)7d(活化)和14d(高度活化)則能檢測到p75的表達(dá)，且數(shù)量呈進(jìn)行性增加。在纖維化的人肝臟切片上通過平滑肌肌動蛋白(SMA)和p75雙染色，確定p75陽性的HSC也是SMA陽性的HSC。在血清存在的條

6、件下，用100ngml-1 NGF作用24h使激活的HSC凋亡數(shù)量比僅用單純血清培養(yǎng)自然凋亡數(shù)高15倍，表明NGF誘導(dǎo)的凋亡反應(yīng)不被存在于血清中的生長因子減弱。同時，100ngml-1 NGF不 影響 HSC增生，而HSC總數(shù)減少19%，表明NGF介導(dǎo)的HSC凋亡能使HSC的增生與凋亡失衡，而有利于HSC數(shù)量的減少。研究還發(fā)現(xiàn)，在硬化肝的纖維化區(qū)的肝細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)Fas，不表達(dá)p75，而激活的HSC極少或不表達(dá)Fas，卻強(qiáng)烈表達(dá)p75。23  PBR（外周苯二氮卓類受體）/PBRL介導(dǎo)Fisher等研究了一種新的凋亡誘導(dǎo)機(jī)制，它涉及到培養(yǎng)的HSC向MF自發(fā)激活過程中外周苯二氮卓類受體(

7、PBR)時間依賴性的表達(dá)。苯二氮卓類(BZDs)主要有兩個明顯不同的結(jié)合位點(diǎn)，一是中央型受體，位于腦，介導(dǎo)抗焦慮、抗驚厥和鎮(zhèn)靜作用；另一是廣泛表達(dá)的外周型受體。PBR的相對分子質(zhì)量為18000，位于線粒體外膜上。靜止的HSC不表達(dá)PBR，HSC培養(yǎng)3d后開始表達(dá)PBR，79d表達(dá)達(dá)到高峰，HSC的凋亡也達(dá)到高峰，3周后檢測不到PBR的表達(dá)，HSC因凋亡而大量消失。表明PBR誘導(dǎo)HSC凋亡對于HSC向MF轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)相當(dāng)重要，而與MF的消除無關(guān)。PBR選擇性配體1(2chlorophenyl)NmethylN(1methylpropyl)3isoquinolinecarboxamide(PK95)

8、和4chlorodiazazepam(Ro54864)劑量依賴地誘導(dǎo)HSC凋亡。PBR配體能在HSC增加半胱氨酸蛋白酶3(caspase3)的活性，不能在PC增加caspase3的活性。因此，有可能使用高親和力、高選擇性的PBR配體，把線粒體作為HF 治療 的新靶點(diǎn)4。3  HSC凋亡的調(diào)控 31  蛋白對HSC凋亡的調(diào)控311  核因子B（NFB）抑制蛋白（IB） Lang等5研究發(fā)現(xiàn)NFB只表達(dá)于激活的HSC，能夠抑制TNF介導(dǎo)的活化HSC所發(fā)生的凋亡，認(rèn)為這種作用可能是通過誘導(dǎo)或者上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl2和Bclx1的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。IB能與NFB相關(guān)蛋白質(zhì)家族

9、成員組成的同源或異源二聚體結(jié)合，存在于細(xì)胞質(zhì)中，使NFB失活。Lang認(rèn)為其原因可能與IB能夠掩蓋NFB核定位信號，從而阻止NFB進(jìn)入核內(nèi)實(shí)現(xiàn)其抗凋亡作用有關(guān)。312  CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBPs)  C/EBPs最初從大鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)，因其能與啟動子的CCAAT區(qū)和多種病毒增強(qiáng)子相結(jié)合而命名，屬于bZIP(basic region/leucine zipper)DNA結(jié)合蛋白超家族。研究證實(shí)，C/EBPs與HSC向脂肪細(xì)胞分化及去分化密切相關(guān)，并且該基因表達(dá)的改變與HSC的激活有因果關(guān)系。將C/EBP基因轉(zhuǎn)染到激活的HSC使其過表達(dá)，不僅可使消失的脂滴重新形成，而且SMA由強(qiáng)表達(dá)變?yōu)殛幮?，I型前膠原蛋白的產(chǎn)生被抑制了7884%，同時HSC的增生也受到抑制。 關(guān)鍵詞:調(diào)控,及其,細(xì)胞,HSC,凋亡,表達(dá),醫(yī)學(xué)論文,肝星狀細(xì)胞凋亡及其調(diào)控 內(nèi)容摘要:關(guān)鍵詞肝星狀細(xì)