1、鼻咽癌非常規(guī)分割放射治療研究進展         【摘要】  超分割放療因其對晚反應(yīng)組織相對的“保護”作用，使得在相當(dāng)?shù)耐矸磻?yīng)組織損傷下可給予腫瘤更高的總劑量；而加速放療則通過縮短總療程，可以減少腫瘤干細胞在治療期間的加速再增殖。這一放射生物學(xué)的進展為非常規(guī)分割放療的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。而近十多年來，各種非常規(guī)分割放療模式及其與化療結(jié)合的綜合治療在鼻咽癌病人中進行了較多的臨床試驗。雖然多數(shù)試驗樣本數(shù)不大而且為單中心項目，我們?nèi)钥梢詮闹械玫饺缦掠∠螅簝删S模式下的加速和/或超分割放療有可能提高局部晚期鼻咽

2、癌的局控率，當(dāng)結(jié)合以DDP為主的同步化療可能取得生存率的獲益。這一獲益是以急性放射反應(yīng)的加重為代價，并有可能增加神經(jīng)組織后遺癥的發(fā)生，特別是分割劑量在1.5Gy以上超分割放療。適形放療技術(shù)的發(fā)展使得物理劑量分布可以更適合腫瘤的靶區(qū)，大大減少正常組織的受量。應(yīng)而3-D適形技術(shù)上的非常規(guī)放療及綜合治療模式值得我們進一步研究和探討。 【關(guān)鍵詞】  鼻咽腫瘤放射療法非常規(guī)分割超分割鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤，放射治療是其主要的治療手段，但常規(guī)的放射治療方案在臨床上仍有較高的局部復(fù)發(fā)率，達15%30%。國內(nèi)外研究者在常規(guī)外照射基礎(chǔ)上開展了多種非常規(guī)分割放射治療的臨床研究，以期提高局部控制率，從

3、而提高生存率。   1   非常規(guī)分割放療的生物學(xué)依據(jù)   11   超分割放療的理論依據(jù)   （1）根據(jù)放射線對照射組織所產(chǎn)生損傷發(fā)生的規(guī)律不同，將受照射組織分為早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織，晚反應(yīng)組織與多數(shù)腫瘤相比有著更強的亞致死損傷修復(fù)能力，隨著單次分割劑量的降低，晚反應(yīng)組織可耐受更高的物理劑量，從而可以提高腫瘤組織的放療劑量，有可能轉(zhuǎn)化為較高的腫瘤控制率（tumor control probability, TCP）。（2）處于不同細胞周期的腫瘤細胞對射線的敏感性不同，G2、M期細胞敏感性最強

4、，其次為G1和早S期，晚S期對射線較抗拒1。分割的間期為腫瘤細胞提供了在周期中再分布的時間，增加進入放射敏感期（M期）的機會，達到自身增敏效應(yīng)。（3）單次分割劑量的降低可以降低腫瘤細胞的氧增強比（OER），從而增強腫瘤內(nèi)乏氧細胞的放射敏感性。   1.2   加速放療的理論基礎(chǔ)   Million和Zimmerman最早在頭頸部腫瘤放療中發(fā)現(xiàn)分段放療療效要比連續(xù)治療差，認為克隆源性腫瘤細胞在放療中的加速再增殖是治療失敗的主要原因。Budhina等進一步研究發(fā)現(xiàn)要達到相同的腫瘤控制率，治療療程每延長1天，需增加的劑量大約為0.5Gy，認

5、為這增加的劑量用于抵消腫瘤細胞在治療中的加速再增殖。臨床回顧性資料也顯示在鼻咽癌分割放療中,若療程延長而總劑量不予以調(diào)整，腫瘤局控率將下降57，提示在鼻咽癌治療過程中可能也存在腫瘤細胞加速再增殖現(xiàn)象。因此對于一定的劑量，縮短治療時間可減少腫瘤細胞在治療期間的加速增殖，提高腫瘤控制率。而晚反應(yīng)正常組織若給于足夠的亞致死損傷修復(fù)時間（一般為6h，神經(jīng)組織需要更長的時間），則對治療總時間并不敏感，即治療時間的縮短并不會增加晚反應(yīng)組織的放射損傷，因而加速放療理論上可能提高治療比。連續(xù)加速分割放射治療是該理論的典型臨床應(yīng)用。   根據(jù)采用的策略不同可分為：連續(xù)加速超分割放療，分段加速

6、超分割放療，同期小野加量加速超分割放療，后程加速超分割放療，逐步增量加速超分割放療等。   2   非常規(guī)分割放療的臨床研究   2.1   單純超分割放療   Jen等探討超分割放療(HFRT)在、期M0（AJCC 1992）初治鼻咽癌中的作用。超分割組（n76）采用1.2Gy，每2次/d，間隔6h，每周治療5d，鼻咽部腫瘤中位劑量7 810cGy（6 840cGy8 200cGy）；對照組（n134）采用常規(guī)分割，2Gy，1次/d，每周5d，腫瘤中位劑量為7 000cGy（6 560cGy8

7、 100cGy）。T13的患者其5年腫瘤局控率在實驗組和對照組分別為93.2、86.4，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.45)。T4亞組局控率分別為 43.5 和 36.9。實驗組急性反應(yīng)（黏膜炎、濕性脫皮）嚴重，但所有病人均可耐受。而晚期并發(fā)癥兩組相似，均未觀察到嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。意大利Jereczek102004年報告采用HFRT治療34例局部晚期鼻咽癌，鼻咽74.4Gy/62次，2年總生存率84%，認為HFRT用于治療局部晚期患者，局控率明顯提高，急性黏膜反應(yīng)增加，但可以耐受。   22   連續(xù)加速超分割放療   2.3 

8、  分段加速超分割放療   該方案是由美國麻省總醫(yī)院Wang CC提出，每天照射2次或3次，1.6Gy/次，5天/周，照射12周后，休息24周再繼續(xù)加速超分割。1995年Fu KK等12報告了38例晚期頭頸腫瘤患者的結(jié)果，2年無瘤生存率47%，生存率58%，治療期間急性反應(yīng)雖有加重，但尚可耐受。Akimoto T等13通過對52例中晚期頭頸腫瘤患者的觀察，認為分段14d者比14d者有更高的局部控制率及生存率。Delaney GP等14發(fā)現(xiàn)該方法毒副反應(yīng)明顯加重，應(yīng)對其總劑量、時間間隔及分次技術(shù)作進一步研究。國內(nèi)報告該方案在鼻咽癌的治療中也表現(xiàn)為療效延長，腫瘤局控率

9、下降。   2.4   同期小野加量加速超分割放療   將常規(guī)照射技術(shù)縮野后追加的腫瘤劑量，在放療開始時即與初始照射野同步完成，即大野套小野的方法：每天先作大野照射，大野包括腫瘤病灶及周圍的亞臨床病灶，1.6Gy/次，6h后照射小野，小野僅包括肉眼可見的腫瘤病灶，追加1.5Gy/次，每周5次，總療程縮短到6周，總劑量提高到74Gy，以期獲得治療增益。胡超蘇等15用該方法治療48例鼻咽癌患者，研究組和常規(guī)組的5年局控率分別為100%（24/24）和75.0%(18/24)(P0.05)，5年生存率分別為62.5%和58.3%；雖然研究組

10、的急性黏膜反應(yīng)明顯高于常規(guī)組，但能耐受，尚未觀察到嚴重晚期并發(fā)癥發(fā)生。   2.5   后程加速超分割放射治療   放射生物學(xué)研究表明腫瘤加速增殖始于放療后的34周16，因此將加速照射的時間選擇在常規(guī)分割放療的后2周進行，以期獲得較好的治療增益，提高腫瘤局部控制率。而此時早反應(yīng)組織也可能存在加速增殖，可增加對放療的耐受性，減少治療中斷的機會。朱小東等17，18對各期鼻咽癌患者進行了分層對比研究，結(jié)果顯示采用后程加速超分割放射治療可提高局部腫瘤消退率，明顯提高a期（92福州分期）鼻咽癌患者的局部控制率及生存率，但未能顯著提高期患者的生存

11、率。而急性反應(yīng)及嚴重的晚期并發(fā)癥研究組并未見顯著增加。   白永瑞等19比較了鼻咽癌常規(guī)分割與后程加速超分割放射治療的療效。3年鼻咽部控制率對照組、研究組分別為88.5%、96%(P=0.03)； 3年總生存率分別為80%、67.2%，無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。而遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為17.9%、23.2%（P0.05）。研究組發(fā)生度急性黏膜放射反應(yīng)病例數(shù)較對照組多，但兩者比較無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組晚期正常組織后遺癥發(fā)生率相仿。陳曉鐘等20研究顯示后程加速超分割較常規(guī)分割放療提高了局控率，但沒有顯示生存率的獲益。此后   我國鼻咽癌95%以上屬于低分化癌和未

12、分化癌（WHO 、型），容易出現(xiàn)淋巴道及血道轉(zhuǎn)移。由于分化較低，對許多化療藥物有一定的敏感性，同時應(yīng)用化療藥物也有放療增敏作用，因而應(yīng)用化療對提高療效可能有一定價值。   3.1   誘導(dǎo)加輔助化療   胡巧英等32觀察了100例、a期（92福州分期）鼻咽癌患者，后程加速超分割放療聯(lián)合化療組先行誘導(dǎo)化療(博來霉素5mg/m2，第1天；卡鉑300mg/m2，第1天，5-Fu 100mg/m2，第13天)，2次化療間隔2周，化療后1周行常規(guī)放療至4 000cGy后縮野，繼以后程加速超分割治療(1.5Gy/次，2次/d，間隔時間6h)至鼻咽

13、部腫瘤總量70Gy，于放療結(jié)束后再行輔助化療2次。常規(guī)分割聯(lián)合的化療方法相同，鼻咽部總劑量70Gy。結(jié)果表明，后程加速超分割放療聯(lián)合化療提高了、a期鼻咽癌的局部控制率及2年無瘤生存率,但后期并發(fā)癥發(fā)生率也相應(yīng)增加。   3.2   誘導(dǎo)加同步化療   Lee等34治療49例局部晚期（累及或鄰近神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)），采用加速放療結(jié)合誘導(dǎo)及同步化療策略。放療使用三維適形技術(shù)，總劑量DT70Gy/35次，6周，2Gy×6次/周，誘導(dǎo)化療時給予DDP和5-Fu，同步化療僅給予DDP單藥。作者發(fā)現(xiàn)該治療模式的效果令人鼓舞，其3年的局控率、無

14、遠處轉(zhuǎn)移率及生存率分別達77%、75%和71%。同時也發(fā)現(xiàn)其伴隨著較嚴重的副反應(yīng)：有92的患者發(fā)生度急性放射反應(yīng)，并有1例患者死于中性粒細胞減少性感染；27的患者存在度及度以上晚期后遺癥，其中24%為聽力受損或喪失，但無患者出現(xiàn)放射性神經(jīng)系統(tǒng)損傷。            3.3   同步化療    Lin等35報告了同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的期研究。入組的63例患者主要為低分化或未分化癌（WHO 、型）。放療采用加速超分割模式，鼻咽部給予DT

15、72Gy74Gy/45次，6 周。化療在第一和第五周同步給予，DF方案（DDP 75mg/m2 d15-Fu 1 600mg/m2，連續(xù)輸注96h）。急性反應(yīng)比較嚴重，61的患者出現(xiàn)度黏膜炎，有3例退出治療， 3例中斷治療達14.5周，另有2例因治療毒性未能接受第二程化療。3年的局控率、無遠處轉(zhuǎn)移率和總生存率分別為89.1、74.3、73.6，而晚期并發(fā)癥在可接受范圍內(nèi)。其后Wolden等36比較后程同期小野加量同步DDP單藥化療（100mg/m2，2個周期）與常規(guī)放療的差別。共治療50例鼻咽癌患者（b AJCC），3年局控率和生存率分別為89、84和74、71，并均達到統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0

16、4）。其他幾個臨床期的研究3739均提示加速超分割同步結(jié)合DF方案的化療在提高晚期鼻咽癌患者局控率、生存率，減少遠處轉(zhuǎn)移可能存在一定的優(yōu)勢，而遠期嚴重后遺癥并未見顯著增加40。   Wang等41于2003年發(fā)表了加速放療結(jié)合同步化療（DF方案）治療局部晚期鼻咽癌期研究的5年結(jié)果。其將416例局部晚期鼻咽癌患者隨機分入常規(guī)放療組（CF，n=139，鼻咽部總量DT70Gy76Gy/3538次，77.5周，2Gy×5次/周），加速放療組（AF，n=138，DT74Gy76Gy/40次，6.5周，1.8Gy1.9Gy×6次/周），同步加速放化療組 （AFC，n

17、=139，放療模式同AF，同步每周加用DDP、5-Fu）。CF、AF、AFC三組的5年局部失控率和生存率分別為27.3%、16.7%、3.6%和43.8%、53.6%、57.6%(各組P0.05)。進一步證實加速放療結(jié)合同步化療和加速放療治療局部晚期鼻咽癌的療效均優(yōu)于常規(guī)放療，且結(jié)合同步化療更具優(yōu)勢。而急性反應(yīng)在AF、AFC組更顯著，但患者均能耐受。   鄧懷慈等42研究也表明超分割放療同步結(jié)合化療治療局部晚期鼻咽癌的療效優(yōu)于單純超分割放射治療，其1年和3年生存率研究組高于對照組(分別為96%、67%和73%、43%，P0.05)，5年生存率研究組略高于對照組（43%和33

18、%，P0.05）。   4   小結(jié)及展望   放射生物學(xué)的進展，使我們認識到常規(guī)分割放療可能并不是治療初治鼻咽癌最佳的模式。超分割放療因其對晚反應(yīng)組織相對的“保護”作用，使得在相當(dāng)?shù)耐矸磻?yīng)組織損傷下可給予腫瘤更高的總劑量；而加速放療則通過縮短總療程，盡可能地減少腫瘤細胞在治療期間的加速再增殖。兩者都以急性放射反應(yīng)的加重為代價，以期提高腫瘤局部控制率，并希望能轉(zhuǎn)化為生存率的獲益。前者在眾多的臨床研究中已得到驗證，而后者似乎難以僅靠改變放射治療時間劑量因子而達到；結(jié)合化療，特別是同步方式給我們提供了新的思路，并在一些常規(guī)放療同步化療的研

19、究43，44中得到了證實。我們可以認為加速和/或超分割放療有可能提高局部晚期鼻咽癌的局控率，當(dāng)結(jié)合以DDP為主的同步化療可能取得生存率的獲益。但由于缺乏大樣本、多中心的隨機臨床研究，目前的結(jié)論并不十分可靠。同時，我們也必須清醒地認識到神經(jīng)組織與其他正常晚反應(yīng)組織有所不同，6小時的放療間隔似乎難以完成損傷的修復(fù)。加速超分割放療有可能增加神經(jīng)組織后遺癥的發(fā)生率，特別是分割劑量在1.5Gy以上的每天多次治療模式25，45，46。   目前的研究多數(shù)是以傳統(tǒng)兩維放射技術(shù)為基礎(chǔ)的，而適形放療技術(shù)的發(fā)展使得物理劑量分布可以更適合腫瘤靶區(qū)，大大減少正常組織的受量。三維適形技術(shù)基礎(chǔ)上的時間

20、劑量因子改變的研究及結(jié)合化療、生物靶向治療可能為我們提供新的思路和方法。【參考文獻】  1 Terasima T,Tolmach LJ. Variations in several responses of HeLa cells to x-irradiation during the division cycleJ. Biophys J, 1963,3:11-33.Palcic B,Skarsgard LD. Reduced oxgen enhancement ratio at low doses of ionizing radiationJ. Radiat Res, 1984,10

21、0（2）:328-329.Million RR, Zimmermann RC. Evaluation of Uiversity of Florida split-course technique for various head and neck squamous cell carcinomasJ. Cancer, 1975,35（6）: 1533-1536.Budhina M, Skrk J, Smid L, et al. Tumor cell repopulation in the rest interval of split-course radiation treatmentJ. St

22、ralentherapie, 1980,156（6）:402-408. 譚榜憲, 張有望, 胡超蘇, 等. 鼻咽癌常規(guī)分割放療中的時間劑量效應(yīng)關(guān)系J. 中華放射腫瘤學(xué)雜志, 1998, 7(1): 41-45.黃義文, 羅榮喜, 廖遇平. 鼻咽癌1882例放射治療效果分析J. 中華放射腫瘤學(xué)雜志, 1987, 1(3): 5.何霞云, 環(huán)素蘭, 何少琴. 鼻咽癌放療療程局部療效的影響J. 中華放射腫瘤學(xué)雜志, 1993, 2 (4): 221-222.Kwong DL, Sham JS, Chua DT, et al. The effect of interruptions and prolo

23、nged treatment time in radiotherapy for nasopharyngeal carcinomaJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 39(3): 703-710.Jen YM,Lin YS,Su WF, et al. Dose escalation using twice-daily radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma:does heavier dosing result in a happier ending?J. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 54(1):14-22.10 Jereczek-Fossa BA, Morra A, DeBraud F, et al. Hyperfractionated radiot