1、1工藝驗證工藝驗證吳 軍 E-mail: 電話QQ：7320504232008.3.上海2本節內容本節內容n工藝驗證介紹n驗證文件介紹n工藝驗證示例3什么是驗證?n證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能導致預期結果的有文件證明的系列活動（中國GMP）生產工藝生產工藝 系指通過一項作業或一系列作業并與設備系統、人員、文件及環境有關的將原料轉變為成品(包括原料藥或成品制劑)的過程。4工藝驗證工藝驗證n建立書面的證據，高度保證規定的工藝能始建立書面的證據，高度保證規定的工藝能始終如一地生產出符合預期標準和質量屬性的終如一地生產出符合預期標準和質量屬性的產品產品

2、(FDA1987(FDA1987）n書面化的證據，證明工藝在所建立的參數范書面化的證據，證明工藝在所建立的參數范圍內能有效和重復生產出符合預期標準和質圍內能有效和重復生產出符合預期標準和質量屬性的醫藥產品。量屬性的醫藥產品。( (EU 2001)EU 2001)n規定的工藝能始終如一地生產出符合預期標規定的工藝能始終如一地生產出符合預期標準和質量屬性的產品。（準和質量屬性的產品。（PIC/S 2001PIC/S 2001）5什么是工藝驗證?工藝驗證 能夠很好地確保特定的工藝始終可以生產出符合預定規格和質量標準的產品的證明文件。6什么是工藝驗證?n工藝驗證是GMP實施中的重要一部分內容；n驗證不

3、是被用于作為不合理工藝操作的借口：n灌裝原液的過長時間儲存；n產品包裝的不合理儲存；n過濾器的超長時間使用；7為什么要進行工藝驗證？n保證產品安全有效，保護病人生命及健康n符合法律法規的要求n降低質量成本n工藝優化8工藝驗證的成本與收益高額的驗證成本，隱性但巨大的商業效益員工對生產工藝更好地了解,提高工作效率減少偏差發生率，降低返工/退貨的批次，避免召回更高的一次性正確率 9我們怎樣進行工藝驗證？n工藝驗證十大原則：充分的驗證準備工作工藝驗證并非試驗必須對驗證工藝深刻理解確定驗證對象和范圍1)確定關鍵工藝參數確定驗證批次確定取樣計劃確定測試項目明確責任討論101）充分的準備工作n有完善的操作說

4、明書；n分析方法經過驗證；n關鍵檢測儀器經過校驗；n生產設備設施/公共服務系統經過驗證；n現場有批生產記錄n操作人員經過培訓，并獲得相應資質；n完成實驗性工作112）工藝驗證并非實驗n驗證的目的在于建立工藝的一致性；n驗證中的相關工藝參數必須進行良好的定義；n驗證發現參數偏差后的處理123）必須對驗證工藝深刻理解n對于工藝的理解直接影響到工藝驗證執行n下列內容非常重要整個工藝分為幾個階段；每個階段需要達成哪些目標；如何對這些目標進行衡量；有哪些因素會對過程的結果造成影響。134）確定驗證對象和范圍n確定驗證范圍n列出所有的產品清單，包括不同的規格n列出所有的工藝流程n列出所涉及的所有生產設備和

5、介質n明確驗證的起點與終點n例：對于一個凍干粉針劑生產工藝，是否將配液/灌裝/過濾分別作為 1, 2項或是 3項工藝進行驗證?14確定驗證對象和范圍n工藝驗證又是產品驗證，不同的產品必須分別進行驗證。n對于同一種產品存在不同的濃度或灌裝規格，則需要根據列出的表格進行風險評估，減少工作量。n明確驗證的范圍，待驗證工藝是否包括其他工藝n例如凍干粉針劑其灌裝部件的滅菌工藝n例如凍干粉針劑的燈檢155）確定關鍵工藝參數關鍵工藝參數：能夠影響關鍵工藝屬性的參數關鍵工藝指標：產品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產品的安全，有效。舉例：以一個特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴格進行控制；如果溫度過高，將可能導

6、致產品的變性降解關鍵工藝參數 = 溫度關鍵工藝指標 = 降解產物限度165）確定關鍵工藝參數n可以從以下各方面確定和獲得各類相關參數：進行新產品研發的相關部門；以往的生產加工經驗；廠房、設備設施的相關數據。175）確定關鍵工藝參數n關鍵工藝參數應經受惡劣條件挑戰，以此證明其工藝適用性n用風險評估的方法確定惡劣條件，而非簡單的挑戰所有關鍵參數的極限n惡劣條件應是發生概率較大的情況，不是百年一遇的情況186）確定驗證批次n同一工藝所有品種及規格必須得到驗證n驗證批量應與商業批相同或具有代表性n通常對于一個工藝，至少3批驗證批被認為是可接受的197）確定取樣計劃n取樣地點n取樣方式n取樣工具n樣品數

7、目n樣品規格n樣品標簽n樣品儲存208）確定測試計劃n一般是以加強的方式，測試更密集n應至少涵蓋將來例行檢測項目n可接受的標準必須是：清晰明了可操作性強條理清楚相關性強219）明確責任在驗證開始時明確職責，并文件化n誰組織驗證n誰組織生產n誰對樣品進行檢測n誰對結果進行匯報n誰撰寫相關報告229）明確責任姓名職位職責*工藝主管負責準備驗證方案及報告，協調驗證活動*實驗室主管 負責驗證中樣品微生物項目及化學項目測試*生產主管負責組織驗證中的生產，取樣*校驗主管負責相應儀表，工具的校驗*QA主管負責保證活動符合質量體系并正確被記錄*技術經理負責審核和批準驗證方案及報告*生產經理負責審核和批準驗證方

8、案及報告*QA/QC經理負責審核和最終批準驗證方案及報告2310）討論n討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響n建立一個跨功能的驗證團隊討論驗證方案QA: GMPQA: GMP與檢測資源方面與檢測資源方面穩定性穩定性: :可能需要制訂額外的穩定性檢測方案可能需要制訂額外的穩定性檢測方案生產生產: : 資源、時間表等資源、時間表等法規規范法規規范 : : 相關的法規規范相關的法規規范產品工藝產品工藝: : 在引進新產品新工藝時尤其重要在引進新產品新工藝時尤其重要n確保所有相關人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論24工藝驗證與變更控制n工藝驗證所標明的只是驗證當時的一種狀態；n工藝驗證實際是廣義上的一個

9、取樣活動n驗證狀態的保持需要通過變更控制來實現：驗證狀態的改變一般作為變更控制的一部分進行評估。如有規范的變更控制及產品評價，則不需要工藝再驗證25再驗證n一般使用的頻率較低；僅適用于一些成熟產品n當發生以下情況時，需要進行再驗證 ：重復發生的無原因的產品質量偏差；在APR / PQR 或其他回顧總結性文件中發現的不良趨勢。n通常以信息回顧的形式體現，回顧范圍包括分析數據，工藝參數，設備情況26工藝驗證與風險管理n利用風險識別，識別需要驗證的工藝，工藝的范圍，其他牽涉的工藝n評估風險確定關鍵工藝參數n驗證結束后，評估風險確定后續行動方案，以控制風險，減少風險n通過驗證后的培訓分享已知的風險27

10、有關工藝驗證的討論工藝驗證批和正常生產批的區別n工藝驗證批通常是 3 批n工藝驗證批的測試樣品數量和項目測試樣品數量和項目遠遠大于正常生產批n工藝驗證批完成后通常會對批生產記錄進行更新28 有關工藝驗證的討論驗證材料的準備n生產材料的費用是龐大的n必須保證至少 3批的生產n批次量和正式生產相適應n測試材料的費用也是龐大的n材料的交貨期必須考慮29驗證文件n與驗證工作同樣重要；n必須始終如一的保證高標準管理；n是每次檢查都會關注的一類文件；n為產品的生產和質量提供根本的支持和保證；n需要有相關驗證文件的模板模板30驗證文件n必須確保:所使用的及編寫的文件必須與SOP所規定的要求相一致；相關文件作

11、者必須經過良好的培訓；撰寫文件應使用標準的模板。n作者必須對文件的內容及所選用的標準，例如：語法、拼寫等負責。31驗證文件n建議廣泛使用 檢查清單驗證結束后立即完成；有相關負責人簽名及日期；n如果檢查清單被復制使用，原始版本必須與報告一起保存并且說明相關復印件的使用情況。n如果文件進行電子批準，每個檢查清單都應保證被審核到32驗證報告n推薦對于數據進行總結，尤其是文件進行電子批準，而數據采用紙面記錄時。報告應覆蓋驗證程序的所有要求總結所有發生的偏差必須要有明確清晰的結論對于后續行動有一定的建議33驗證報告n避免使用俚語或者縮寫語卻不給予任何注釋；在原始數據記錄表格上留下空白欄，如果確實沒有相關

12、數據，應該寫上N/A;使用主觀臆斷的數據 ；在需要大量后續行動的情況下卻沒有相應的計劃。34工藝驗證方案模板n概述n目的n時間安排n人員職責n工藝描述n可接受標準n驗證中偏差處理策略n驗證細節n培訓n報告n術語n參考文獻351：概述n概述相關的產品n概述驗證的理由n概述IQ,OQ及其他驗證情況，概述進行工藝驗證的前提條件361:項目概述項目概述對于類似引進新產品項目時是必要的n對整個項目進行概述；n明確標明項目的起點與終點；n著重強調可能會影響驗證策略的方面n列出所有相關的驗證計劃372 : 目的闡述此次驗證活動的目的可以有數個目的簡潔明了，清晰易懂383:時間安排n注明標志性事件；n注明大致

13、的時間安排；n推薦使用 Gantt chart(甘特圖）。394:人員職責n列出所有參與項目的重要人員最好同時注明其職位；n對具體的職責權限進行定義nQA 必須包括在內405:工藝描述n對于所需要驗證的工藝進行描述n原料清單（BOM)n原料的存儲條件 n生產工藝流程圖 n生產設備n生產工藝詳述n需要的SOP清單416:可接受標準n一般接受標準及特定接受標準n一般接受標準（適合于所有驗證）n進行測試并在方案上簽字的人員，應當在簽名清單上簽名登記。n所有預先設定的行動都已經完成n所有檢查清單應當填寫完整，簽字，注明日期并且經過批準。n偏差以及糾偏行動應有文件記錄。42n特定接受標準（適合于本次驗證

14、）n專門針對此次工藝驗證項目n通常在驗證細節中體現n通常是一些工藝參數或者產品質量屬性的范圍6:可接受標準437:偏差處理n闡述驗證中發生偏差后如何處理n次要偏差:n主要偏差:n不作考慮的偏差448：驗證細節n描述所需用到的文件BPR版本，BAR版本n描述驗證批次，批次量n描述需要進行的關鍵屬性測試n描述需要進行的取樣計劃n描述特定可接受標準n可以采用大量的checklist作為附件459:培訓n確定需要哪些培訓。n確定培訓的日程計劃安排。n一般在驗證前和驗證后均需要培訓4610:報告n規定一個驗證報告的準備是必要的n特定情況下，每批驗證批做完可以單獨準備一個驗證總結。47Checklistn

15、總結清單n必要條件檢查清單n偏差總結清單，偏差登記表n簽名清單n培訓記錄n儀器儀表校驗清單n關鍵屬性檢查清單n分析方法檢查清單48制劑工藝驗證項目實例分析49n建立一驗證小組，人員包括實驗室，QA，生產，工藝，設備維修n制定驗證計劃 確定職責 確定驗證前提條件 確定驗證對象及范圍 確定關鍵工藝參數 確定驗證批次 確定取樣計劃 確定測試計劃50待驗證工藝無菌凍干粉針工藝，待驗證工藝從配液開始至凍干結束，驗證范圍包括：配液工藝，過濾工藝，儲液工藝，灌裝工藝，凍干工藝，無菌工藝驗證目的證明該無菌凍干粉針工藝是穩定，可行的。證明所生產無菌凍干針劑能夠始終如一的符合內控標準和法定標準。關鍵參數符合可接受標準。51n關鍵工藝參數： 凍干工藝條件 系統的清潔程度 溶液過濾效率 溶液PH 灌裝量 有效的無菌過濾n驗證批：3批52關鍵質量指標關鍵工藝參數測試及取樣方法測試的書面記錄粉餅外觀凍干工藝條件在凍干好的產品中取來自于灌裝過程的開始，中間和結束的樣品進行檢查成品批化驗記錄工藝驗證批1，2，3產品凍干后粉餅外觀檢查記錄溶液粒子狀況系統的清潔程度溶液過濾效率。BPR規定的日常清潔檢查。溶液過濾的開始，中間及結束