1、確認與驗證確認與驗證驗證的相關定義確認與驗證的定義確認與驗證的定義v 確認確認證明廠房、設施、設備和檢驗儀器證明廠房、設施、設備和檢驗儀器能正確運行并可達到預期結果的一系列活能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。動。v 驗證驗證證明任何操作規程（或方法）、檢證明任何操作規程（或方法）、檢驗方法、生產工藝或系統能達到預期結果驗方法、生產工藝或系統能達到預期結果的一系列活動。的一系列活動。驗證與確認的關系驗證與確認的關系v 驗證和確認本質上是相同的概念驗證和確認本質上是相同的概念v 確認通常用于廠房、設施、設備和檢驗儀確認通常用于廠房、設施、設備和檢驗儀器器v 驗證則用于操作規程（或方法）、生產

2、工驗證則用于操作規程（或方法）、生產工藝或系統藝或系統v 在此意義上，確認是驗證的一部分在此意義上，確認是驗證的一部分驗證與再驗證驗證與再驗證v 驗證驗證證明任何操作規程（或方法）、檢證明任何操作規程（或方法）、檢驗方法、生產工藝或系統能達到預期結果驗方法、生產工藝或系統能達到預期結果的一系列活動。的一系列活動。v 再驗證再驗證一項生產工藝，一個系統或設備一項生產工藝，一個系統或設備經過驗證并在使用了一個階段以后，旨在經過驗證并在使用了一個階段以后，旨在證實其驗證狀態沒有發生變化而進行的驗證實其驗證狀態沒有發生變化而進行的驗證活動。證活動。工藝驗證與工藝優選工藝驗證與工藝優選v工藝驗證工藝驗證

3、證明工藝在預期參數證明工藝在預期參數范圍內運行時，能有效地、重復范圍內運行時，能有效地、重復地生產出符合預定質量標準和質地生產出符合預定質量標準和質量屬性的產品的有文件記錄的一量屬性的產品的有文件記錄的一系列活動。系列活動。v工藝優選工藝優選工藝開發的一個階段工藝開發的一個階段，對工藝條件的優化過程。，對工藝條件的優化過程。最差條件與挑戰性試驗最差條件與挑戰性試驗v 最差條件最差條件在在SOP范圍內，由工藝參數的范圍內，由工藝參數的上、下限和相關因素組成的一個或一系列上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時條件。與理想條件相比時，最差條件使產最差條件使產品或者生產工藝失敗的幾

4、率為最大，品或者生產工藝失敗的幾率為最大，但這但這類最差條件不一定必然導致產品或工藝的類最差條件不一定必然導致產品或工藝的不合格。不合格。v 挑戰性試驗挑戰性試驗確定某一個工藝過程或一個確定某一個工藝過程或一個系統的某一組件，如一個設備、一個設施系統的某一組件，如一個設備、一個設施在設定的苛刻條件下能否確保達到預定的在設定的苛刻條件下能否確保達到預定的質量要求的試驗。質量要求的試驗。第一百三十八條企業應當確定第一百三十八條企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍到有效控制。確認或驗證

5、的范圍和程度應當經過風險評估來確定和程度應當經過風險評估來確定。應用領域風險管理目標推薦工具驗證管理通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產品的關鍵質量屬性。驗證過程中應注意這些“關鍵的”步驟或操作。且通過進一步分析識別關鍵參數。此外，新的或變更的產品/工藝的驗證評估可以啟動變更控制需求，以確?？紤]、評估，降低和記錄風險失效模式和影響分析、工藝流程圖、關鍵性分析、知識成熟設施、設備和公用系統的確認有助于基于使用的關鍵性確定試機及確認的范圍與程度。危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析工藝驗證通過工藝關鍵性分析，識別驗證過程中需注意的高風險區域。這些高風險區域應該是和產品安全性、有效性的

6、關鍵質量屬性相關聯的。過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關鍵性分析清潔驗證通過清洗流程的風險分析識別出難以清洗的設備以及難以清洗的特殊產品。驗證時要重點關注高風險區域。清潔驗證的范圍會選擇最難清洗產品，以及基于風險的限度安全性因素。關鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖第一百三十九條企業的廠房、第一百三十九條企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續生產、操作和檢驗，并保持持續的驗證狀態。的驗證狀態。v 驗證狀態保持的主

7、要手段有：驗證狀態保持的主要手段有： 預防性維護保養（設備）預防性維護保養（設備） 校驗（設備校驗（設備) 變更控制變更控制(質量保證）質量保證） 生產過程控制（物料采購、生產管理、質量生產過程控制（物料采購、生產管理、質量控制）控制） 產品年度回顧（質量保證）產品年度回顧（質量保證） 再驗證管理（質量保證、驗證管理）再驗證管理（質量保證、驗證管理）v 第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標。能以文件和記錄證明達到以下預定的目標。v 第一百四十五條企業應當制定驗證總計劃，以文件形第一百四十五條企業應當制定

8、驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關鍵信息。式說明確認與驗證工作的關鍵信息。v 第一百四十七條應當根據確認或驗證的對象制定確認第一百四十七條應當根據確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經審核、批準。確認或驗證方案應當明或驗證方案，并經審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。確職責。v 第一百四十八條確認或驗證應當按照預先確定和批準第一百四十八條確認或驗證應當按照預先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應當的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應當寫出報告，并經審核、批準。確認或驗證的結果和結論寫出報告，并經審核、批準。確認或驗證的結果和結論（包括評價和建議）應

9、當有記錄并存檔。（包括評價和建議）應當有記錄并存檔。驗證組織及職責驗證組織及職責v 對于制藥企業來講，驗證是一項經常性的對于制藥企業來講，驗證是一項經常性的工作且對驗證人員的專業知識有很高的要工作且對驗證人員的專業知識有很高的要求，所以建議成立專管部門并且由專人進求，所以建議成立專管部門并且由專人進行管理。行管理。v對于一個全新的制藥企業或車間對于一個全新的制藥企業或車間，或者一個大型的技術改造項目，或者一個大型的技術改造項目，則有大量的驗證工作需在較短，則有大量的驗證工作需在較短時間內完成，那么就需要成立一時間內完成，那么就需要成立一個臨時的驗證組織機構。個臨時的驗證組織機構。驗證的職能機構

10、的職責驗證的職能機構的職責v通常驗證部門的職責包括但不限通常驗證部門的職責包括但不限于：于：v 驗證管理和操作規程的制訂和修訂；驗證管理和操作規程的制訂和修訂；v 變更控制的審核；變更控制的審核；v 驗證計劃、驗證方案的制訂和監督實驗證計劃、驗證方案的制訂和監督實施；施；v 參加企業新建和改建項目的驗證以及參加企業新建和改建項目的驗證以及新產品生產工藝的驗證；新產品生產工藝的驗證；v 企業驗證總計劃的制訂、修訂和執行企業驗證總計劃的制訂、修訂和執行情況的監督。情況的監督。驗證文件的管理驗證文件的管理v由于驗證文件是重要的由于驗證文件是重要的GMP文文件，所有的驗證文件必須按照企件，所有的驗證文

11、件必須按照企業文件的管理規程進行管理。業文件的管理規程進行管理。驗證文件包括驗證文件包括v驗證總計劃驗證總計劃 (VMP)v驗證方案驗證方案v驗證記錄驗證記錄v驗證報告驗證報告v標準操作規程標準操作規程(SOPs)驗證總計劃驗證總計劃( validation Master ( validation Master PlanPlan，VMP)VMP)v又稱驗證規劃，是項目工程整個又稱驗證規劃，是項目工程整個驗證計劃的概述，是指導企業進驗證計劃的概述，是指導企業進行驗證的綱領性文件。行驗證的綱領性文件。v是為公司的整個驗證工作的實施提供是為公司的整個驗證工作的實施提供政策、導向以及公司生產、設施、系

12、政策、導向以及公司生產、設施、系統和質量計劃的總體情況。統和質量計劃的總體情況。v闡述企業應進行驗證的各個系統闡述企業應進行驗證的各個系統、驗證所遵循的規范、各系統驗、驗證所遵循的規范、各系統驗證應達到的目標，即驗證合格標證應達到的目標，即驗證合格標準和實施計劃。準和實施計劃。驗證總計劃（驗證總計劃（VMPVMP）的目的）的目的v保證驗證方法的一致性和合理性保證驗證方法的一致性和合理性v界定工藝、設備，使其處于受控狀態界定工藝、設備，使其處于受控狀態v是制定驗證程序、方案及報告的基礎是制定驗證程序、方案及報告的基礎v為驗證的有效實施提供保證為驗證的有效實施提供保證v作為相關人員的培訓工具作為相

13、關人員的培訓工具驗證總計劃至少包括以下信息：驗證總計劃至少包括以下信息：v驗證必須遵循的指導方針與指南驗證必須遵循的指導方針與指南；v詳細說明驗證活動中相關部門的詳細說明驗證活動中相關部門的職責；職責；v概述企業所有的驗證活動；概述企業所有的驗證活動；v項目進度計劃。項目進度計劃。驗證總計劃（驗證總計劃（VMPVMP）所包含的內容（）所包含的內容（1 1）：v 批準頁和目錄批準頁和目錄v 介紹和目的介紹和目的 v 設施和工藝描述設施和工藝描述 v 人員、計劃和時間表人員、計劃和時間表 v 驗證委員會成員職責驗證委員會成員職責 v 工藝控制因素工藝控制因素v 需驗證的設備、儀器、工藝和系統需驗證

14、的設備、儀器、工藝和系統,v 合格標準合格標準v 文件，如驗證方案和報告文件，如驗證方案和報告 v 標準操作規程標準操作規程 (SOPs)v 培訓及其要求，使各個項目的驗證執行人員可以清楚的培訓及其要求，使各個項目的驗證執行人員可以清楚的知道驗證的方法和接受標準知道驗證的方法和接受標準 驗證總計劃（驗證總計劃（VMPVMP）所包含的內容（）所包含的內容（2 2）v 分析方法的驗證；分析方法的驗證；v 計算機系統驗證；計算機系統驗證；v 下次驗證的間隔周期；下次驗證的間隔周期；v 下次驗證的間隔時間；下次驗證的間隔時間；v 新工藝的周期驗證；新工藝的周期驗證；v 意外事件（不利因素），例如，動力

15、停止，計算機的損意外事件（不利因素），例如，動力停止，計算機的損壞和修復，過濾器的完整性檢驗失??；壞和修復，過濾器的完整性檢驗失敗；v 關鍵可接受的標準；關鍵可接受的標準；v 確保系統布局方法的文件，例如：培訓記錄，原數據的確保系統布局方法的文件，例如：培訓記錄，原數據的保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等v 相關的相關的SOPs列表列表v 計劃和日程計劃和日程v 驗證的場地驗證的場地驗證方案驗證方案v 應該能夠清楚地描述出驗證程序。應該能夠清楚地描述出驗證程序。v 至少應該包括：至少應該包括： 重要的背景信息，驗證目的重要的背景信息，驗證目的 負責

16、人員，負責人員，SOP的描述的描述 設備（包括驗證前后的校驗）設備（包括驗證前后的校驗） 相關產品和工藝的標準，驗證類型和頻率相關產品和工藝的標準，驗證類型和頻率 應該清楚地確定需要驗證的工藝和應該清楚地確定需要驗證的工藝和/或參數或參數v 驗證方案應在審核并得到批準后實施。驗證方案應在審核并得到批準后實施。 驗證報告驗證報告v應反映驗證方案的要素應反映驗證方案的要素內容至少包括：內容至少包括：v簡介簡介概述驗證總結的內容和目的。概述驗證總結的內容和目的。v系統描述系統描述 對所驗證的系統進行簡要描述，包括其組成、功能以及對所驗證的系統進行簡要描述，包括其組成、功能以及在線的儀器儀表等情況。在

17、線的儀器儀表等情況。v相關的驗證文件相關的驗證文件 將相關的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索將相關的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索引，以便必要時進行追溯調查。引，以便必要時進行追溯調查。v人員及職責人員及職責 說明參加驗證的人員及各自的職責，特別是外部資源說明參加驗證的人員及各自的職責，特別是外部資源的使用情況。的使用情況。 v驗證的實施情況驗證的實施情況 預計要進行哪些試驗，實際實施情況如何。預計要進行哪些試驗，實際實施情況如何。v驗證合格的標準驗證合格的標準 可能的情況下標準應用數據表示。如系法定標準可能的情況下標準應用數據表示。如系法定標準、藥典標準或規范的通用標準、藥典標準或規范

18、的通用標準(如潔凈區的級別如潔凈區的級別)，應注明標準的出處，應注明標準的出處，以便復核。，以便復核。v驗證實施的結果驗證實施的結果 各種驗證試驗的主要結果。各種驗證試驗的主要結果。v偏差及措施偏差及措施 闡述驗證實施過程中所發現的偏差情況以及所采取的闡述驗證實施過程中所發現的偏差情況以及所采取的措施。措施。v驗證的結論驗證的結論 明確說明被驗證的子系統是否通過驗證并能否交付使明確說明被驗證的子系統是否通過驗證并能否交付使用。用。 v 第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：能以文件和記錄證明達到以下預定

19、的目標：（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規范要求；符合預定用途和本規范要求；（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；和安裝符合設計標準；（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；符合設計標準；（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續符合標準；操作方法和工藝條件下能夠持續符合標準；（五）工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的

20、（五）工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。品。制作、制造工作測試 FAT 安裝確認 IQ運行確認 OQSAT設計驗證 DQ性能確認 PQ維修、維護報廢系統啟用工藝、方法學驗證技術設計開發系統要求質量風險分析用戶需求GXP法規驗證計劃驗證發起變更控制驗證生命周期確認確認v確認分四個階段：確認分四個階段：一設計確認（一設計確認（DQ）一一安裝確認安裝確認（IQ）一一運行確認運行確認（OQ）一性能確認（一性能確認（PQ）確認確認v 確認應在生產工藝驗證實施前完成。確認的過程確認應在生產工藝驗證實施前

21、完成。確認的過程應有邏輯性、系統性，應起始于廠房、設備、公應有邏輯性、系統性，應起始于廠房、設備、公用設施和設備的設計階段。用設施和設備的設計階段。v 根據設備、公用設施或系統的功能和操作，可能根據設備、公用設施或系統的功能和操作，可能僅要求安裝確認僅要求安裝確認(IQ)和運行確和運行確認認(OQ)，因為設備，因為設備、公用設施或系統的正確運行足以證明其性能、公用設施或系統的正確運行足以證明其性能。設備、公用設施和系統隨后應按照常規計劃進行設備、公用設施和系統隨后應按照常規計劃進行維護、監控和校準。維護、監控和校準。v 主要設備以及關鍵公用設施和系統需要進行主要設備以及關鍵公用設施和系統需要進

22、行IQ、OQ和和PQv 確認期間，應準備操作、維護和校驗的所有確認期間，應準備操作、維護和校驗的所有SOP。v 應對操作人員進行培訓并保存培訓記錄。應對操作人員進行培訓并保存培訓記錄。設計確認設計確認v應提供文件證據證明符合設計標應提供文件證據證明符合設計標準。準。安裝確認安裝確認v應提供文件證據證明安裝已完成應提供文件證據證明安裝已完成且結果符合要求。且結果符合要求。v在安裝確認過程中，應核對采購在安裝確認過程中，應核對采購標準、圖紙、手冊、備件清單、標準、圖紙、手冊、備件清單、供應商詳情。供應商詳情。v控制和測量裝置應經校驗?？刂坪蜏y量裝置應經校驗。運行確認運行確認v 應提供書面證據證明公

23、用設施、系統或設應提供書面證據證明公用設施、系統或設備以及所有的部件能按運行標準操作。備以及所有的部件能按運行標準操作。v 應設計測試以證明在整個正常運行范圍內應設計測試以證明在整個正常運行范圍內及其運行條件的上下限（包括最差條件）及其運行條件的上下限（包括最差條件）時都能正常運行。時都能正常運行。v 應測試運行控制、報警、開關、顯示以及應測試運行控制、報警、開關、顯示以及其他運行要素。其他運行要素。v 應完整闡述根據統計學方法而進行的測量應完整闡述根據統計學方法而進行的測量。性能確認性能確認v應提供文件證據證明公用設施、系統應提供文件證據證明公用設施、系統或設備以及所有的部件在常規使用中或設

24、備以及所有的部件在常規使用中能持續一致地符合性能標準。能持續一致地符合性能標準。v應收集覆蓋適當時間段的測試結果以應收集覆蓋適當時間段的測試結果以證明一致性。證明一致性。第一百四十一條采用新的生產處方第一百四十一條采用新的生產處方或生產工藝前，應當驗證其常規生產或生產工藝前，應當驗證其常規生產的適用性。生產工藝在使用規定的原的適用性。生產工藝在使用規定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生輔料和設備條件下，應當能夠始終生產出符合預定用途和注冊要求的產品產出符合預定用途和注冊要求的產品。 工藝驗證方法工藝驗證方法v 前驗證前驗證 指投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證指投入使用前必須完成并達到設

25、定要求的驗證 適用于正常使用前的新設備適用于正常使用前的新設備/新工藝新工藝v 同步驗證同步驗證 指在工藝常規運行的同時進行的驗證指在工藝常規運行的同時進行的驗證 一般為前三批產品，為連續的三個全批量一般為前三批產品，為連續的三個全批量 風險大，比較少用風險大，比較少用v 回顧性驗證回顧性驗證 對于現有的設備對于現有的設備/工藝的驗證，建立在對豐富的歷史數據工藝的驗證，建立在對豐富的歷史數據的統計分析基礎上的統計分析基礎上 常用于非無菌生產工藝常用于非無菌生產工藝v 第一百四十二條當影響產品質量的主要因素，第一百四十二條當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設如原輔

26、料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法備、生產環境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，等發生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經藥品監督管理部門批準。還應當經藥品監督管理部門批準。v 第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據產品質量回顧分。首次確認或驗證后，應當根據產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到操作規程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到

27、預期結果預期結果再驗證的分類再驗證的分類v強制性再驗證強制性再驗證v改變性再驗證改變性再驗證v定期再驗證定期再驗證影響驗證狀態的變更包括：影響驗證狀態的變更包括：v 起始物料的變更（包括物理性質，如密度、粘度，或可起始物料的變更（包括物理性質，如密度、粘度，或可能影響工藝或產品的粒徑分布）；能影響工藝或產品的粒徑分布）；v 起始物料生產商的變更：起始物料生產商的變更：v 將生產轉移到不同的場所（包括廠房的變更和影響工藝將生產轉移到不同的場所（包括廠房的變更和影響工藝的安裝）；的安裝）；v 內包裝材料的變更（如用塑料替代玻璃）；內包裝材料的變更（如用塑料替代玻璃）；v 設備變更（如增加自動檢測系

28、統、安裝新設備、機器或設備變更（如增加自動檢測系統、安裝新設備、機器或裝置有較大的改動以及故障）；裝置有較大的改動以及故障）；v 生產區和配套支持系統的變更（如區域重新布局，或采生產區和配套支持系統的變更（如區域重新布局，或采用新的水處理方法）；用新的水處理方法）；v 出現不良的質量趨勢；出現不良的質量趨勢；v 基于新知識而出現的新情況，如新技術；基于新知識而出現的新情況，如新技術；v 改變配套支持系統改變配套支持系統工藝驗證的檢查要點工藝驗證的檢查要點v在工藝驗證中應對關鍵工藝參數進行監測并以正式記錄形式存放在在工藝驗證中應對關鍵工藝參數進行監測并以正式記錄形式存放在驗證文件中。驗證文件中。

29、v查三批產品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩定。查三批產品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩定。v抽查工藝規程，看工藝變更時，有無變更的驗證依據和記錄。抽查工藝規程，看工藝變更時，有無變更的驗證依據和記錄。v驗證過程是否有偏差：驗證過程是否有偏差： 偏差是否直接影響驗證結果偏差是否直接影響驗證結果 偏差是否進行過調查偏差是否進行過調查,處理處理 是否根據偏差情況進行變更是否根據偏差情況進行變更v非最終滅菌的無菌產品的驗證是否包含如下內容：非最終滅菌的無菌產品的驗證是否包含如下內容： 是否進行了無菌模擬分裝試驗是否進行了無菌模擬分裝試驗 A級潔凈區是否進行了動態監測級潔凈區

30、是否進行了動態監測 驗證過程是否無菌操作區內操作人員進行了監測驗證過程是否無菌操作區內操作人員進行了監測 除菌過濾前對藥液是否進行微生物污染水平的監控除菌過濾前對藥液是否進行微生物污染水平的監控 除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測工藝驗證的檢查要點工藝驗證的檢查要點v最終滅菌的無菌產品的驗證是否包含如下內容：最終滅菌的無菌產品的驗證是否包含如下內容： 局部百級環境是否進行了動態監測局部百級環境是否進行了動態監測 是否對滅菌前的產品進行微生物污染水平監控是否對滅菌前的產品進行微生物污染水平監控 容器密封性（大容量注射劑產品）是否進行了微生物挑戰試驗容器密

31、封性（大容量注射劑產品）是否進行了微生物挑戰試驗 除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測v下列情況是否進行的再驗證：下列情況是否進行的再驗證： 關鍵物料的物理特性的改變（如：密度、粘度、粒度等）關鍵物料的物理特性的改變（如：密度、粘度、粒度等） 關鍵物料供應商的改變關鍵物料供應商的改變 設備更換公用輔助系統的更換（如工藝用水系統的更新）設備更換公用輔助系統的更換（如工藝用水系統的更新） 日常操作偏差超出范圍日常操作偏差超出范圍 生產場地的變更生產場地的變更 生產工藝的變更生產工藝的變更 輔料變更輔料變更 內包裝材料的變更內包裝材料的變更 關鍵設備的變更關鍵

32、設備的變更 第一百四十三條清潔方法應當經過驗證，第一百四十三條清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。方法的靈敏度等因素。 明確了對清潔驗證的要求。明確了對清潔驗證的要求。 強調了為確認清潔規程的效力，應進行強調了為確認清潔規程的效力，應進行清潔驗證。并且應根據

33、所涉及的物料，合理清潔驗證。并且應根據所涉及的物料，合理的確認產品殘留、清潔劑和微生物污染的限的確認產品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。這個限度標準應該是可以達到的，度標準。這個限度標準應該是可以達到的，能夠被證實的。能夠被證實的。 強調了應使用經驗證的、檢出靈敏度高強調了應使用經驗證的、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每種分析的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應足以檢測出設定方法或儀器的檢測靈敏度應足以檢測出設定合格限度水平的殘留或污染物。合格限度水平的殘留或污染物。 通常只有接觸產品設備表面的清潔規程通常只有接觸產品設備表面的清潔規程需要驗證。某些場

34、合下，還應考慮不直接接需要驗證。某些場合下，還應考慮不直接接觸產品的部分。觸產品的部分。 強調應驗證設備使用與清潔的間隔時強調應驗證設備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設備可保留的時間，并間，以及已清潔設備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。法。要求：要求：建立書面標準操作程序（建立書面標準操作程序（SOP），其中必須詳細），其中必須詳細規定設備各部件的清洗過程。規定設備各部件的清洗過程。 建立書面的清洗方法驗證通則要求。建立書面的清洗方法驗證通則要求。 清洗方法驗證通則應規定執行驗證的負責人、批準清洗方法驗證通則應規定執行驗證的負責人、批準

35、驗證工作的負責人、驗證標準（合格標準）、再驗驗證工作的負責人、驗證標準（合格標準）、再驗證的時間。證的時間。 對各生產系統或各設備部件進行清洗驗證之前，應對各生產系統或各設備部件進行清洗驗證之前，應制定專一特定的書面驗證計劃，其中應規定取樣規制定專一特定的書面驗證計劃，其中應規定取樣規程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。 按驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結果。按驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結果。1. 做出最終的驗證報告，報告應由有關管理人員批準，做出最終的驗證報告，報告應由有關管理人員批準，并說明該清洗方法是否有效。并說明該清洗方法是否有效。l消毒（消

36、毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用消毒（消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量）；量）；l裝配：按說明書、示意圖要求裝配；裝配：按說明書、示意圖要求裝配；l干燥：明確清洗后干燥的方式和參數；干燥：明確清洗后干燥的方式和參數；l檢查：符合預定的標準；檢查：符合預定的標準；清潔規程的要點清潔規程的要點 如果一臺設備用于如果一臺設備用于3個不同產品，已做過清個不同產品，已做過清潔驗證，此時又有潔驗證，此時又有1個新產品，是否要做清潔驗個新產品，是否要做清潔驗證？證？ 視情況而定，取決于第視情況而定，取決于第4個產品的特性，如應個產品的特性，如應考慮是否高毒性，水溶性差等；如果不是最差條件，考慮是否高毒性，水溶性

37、差等；如果不是最差條件，則可以不做。則可以不做。清洗清洗SOPSOP的制定的制定v 制定制定SOPSOP是清潔驗證的先決條件是清潔驗證的先決條件 參照設備的說明書制定詳細的規程，規定參照設備的說明書制定詳細的規程，規定每一臺設備的清潔程序，保證每個操作人每一臺設備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復的方式對其清洗，并獲得員都能以可重復的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。（可重復的方式是很重相同的清潔效果。（可重復的方式是很重要的）要的）v 為了證明方法是經過驗證的，成功的，至為了證明方法是經過驗證的，成功的，至少要對清潔程序進行三次連續的應用。少要對清潔程序進行三次連續的應用。分析方法分

38、析方法v應確定用來測定殘留或污染的分應確定用來測定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。析方法的專屬性和靈敏性。v分析技術的進展，使得生產和清分析技術的進展，使得生產和清潔過程的殘留物能在很低的水平潔過程的殘留物能在很低的水平檢測出來。但如果污染或殘留物檢測出來。但如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒有殘留污染。只說明樣清潔后沒有殘留污染。只說明樣品中污染水平比分析方式的靈敏品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測限低。度或檢測限低。常用儀器方法：常用儀器方法：v 色譜分析：色譜分析：HPLC對于殘留物或污染物水平的對于殘留物或污染物水平的檢測，每個分析

39、方法的檢測限度都應該是靈敏的檢測，每個分析方法的檢測限度都應該是靈敏的。GC（氣相），高效薄層色譜（氣相），高效薄層色譜（HPTLC）是非）是非常靈敏和有效的。常靈敏和有效的。TLC（薄層）就不夠靈敏的。（薄層）就不夠靈敏的。v pH:：對氫離子非常敏感。用于清潔程序中的酸：對氫離子非常敏感。用于清潔程序中的酸和堿的追蹤。和堿的追蹤。v 電導率：對所有離子敏感。（當電導率：對所有離子敏感。（當TOC，pH和電和電導率聯合使用時，在清潔驗證分析方法中被證明導率聯合使用時，在清潔驗證分析方法中被證明是非常有效的。）是非常有效的。）v UV（紫外）光譜：有適度的特異性，不需要定（紫外）光譜：有適度的

40、特異性，不需要定量檢測。量檢測。檢驗方法應經過驗證。檢驗方法對被檢驗方法應經過驗證。檢驗方法對被檢測檢測物質應有足夠的專屬性和靈敏度。物質應有足夠的專屬性和靈敏度。方法驗證還包括檢測限度，精密度，方法驗證還包括檢測限度，精密度，線性范圍，回收率試驗。線性范圍，回收率試驗。 取取 樣樣通常有兩種取樣方法通常有兩種取樣方法:1、常用和較好方法的是從設備表面直接、常用和較好方法的是從設備表面直接取樣；取樣；2、另一種方法用沖洗溶液法。、另一種方法用沖洗溶液法。兩種方法結合使用效果好。兩種方法結合使用效果好。 清潔中使用清潔劑問題：在清潔劑的使用中最常清潔中使用清潔劑問題：在清潔劑的使用中最常見問題是

41、它的成分。許多清潔劑的供應商不會提供具見問題是它的成分。許多清潔劑的供應商不會提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。體成分，這使用戶難以判斷殘留物。 對于產品殘留，企業評價清洗程序去除殘留的效對于產品殘留，企業評價清洗程序去除殘留的效果是能做到的。果是能做到的。 但是，清潔劑的殘留不同于產品殘留，不是生產過但是，清潔劑的殘留不同于產品殘留，不是生產過程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設備中。程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設備中。所以我們希望清潔后沒有清潔劑存在（或者使用很嚴所以我們希望清潔后沒有清潔劑存在（或者使用很嚴格的分析方法檢測殘留很低）。格的分析方法檢測殘留很低）。 清潔劑

42、應該容易被去除。否則，就要選擇另外一種清潔劑應該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清不同的清潔劑。潔劑。 要考慮使用的清潔劑與產品產生的副產物。要考慮使用的清潔劑與產品產生的副產物。 不得使用不得使用類、類、類有機溶劑作為清潔劑。類有機溶劑作為清潔劑。 清潔劑的殘留怎樣做？清潔劑的殘留怎樣做？假設使用假設使用Na2CO3溶液清洗，我們可以參照溶液清洗，我們可以參照純化水測電導率來控制純化水測電導率來控制, 如果參照物質是水如果參照物質是水溶性的溶性的,可以用可以用TOC控制控制,即可以用即可以用TOC加加電導率來做就可以了（標準濃度（電導率來做就可以了（標準濃度（10ppm）的的Na2C

43、O3溶液，看電導率是多少，假設是溶液，看電導率是多少，假設是11us/cm，那咱們就把限度定為小于，那咱們就把限度定為小于11us/cm）；建立殘留限度的標準建立殘留限度的標準 1、 殘留物濃度限度殘留物濃度限度10106 2、 最低日治療劑量的最低日治療劑量的1/1000 3、微生物污染控制標準、微生物污染控制標準 對某些抗過敏成分對某些抗過敏成分(例如，青霉素，頭孢菌例如，青霉素，頭孢菌素素)和高效物質和高效物質(例如，雌性類固醇，雄性類例如，雌性類固醇，雄性類固醇和細胞毒素固醇和細胞毒素)的清潔殘留不應該被現有的清潔殘留不應該被現有使用的分析方法發現。使用的分析方法發現。事實上這就意味著

44、對于此類產品要有專門的事實上這就意味著對于此類產品要有專門的生產設施。生產設施。清潔驗證的檢查要點清潔驗證的檢查要點v如果多個產品使用某些共同設備，且用同如果多個產品使用某些共同設備，且用同“程序進行清潔程序進行清潔”，是否每，是否每個產品均做？如不是，是否選擇有代表性的產品做清潔驗證，其選個產品均做？如不是，是否選擇有代表性的產品做清潔驗證，其選擇的依據是什么。擇的依據是什么。v清潔驗證的合格標準是否根據溶解性、清洗難度，以及由活性、毒清潔驗證的合格標準是否根據溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩定性計算出的殘留量作為合格標準。清潔驗證的合格標準是性和穩定性計算出的殘留量作為合格標準。清潔

45、驗證的合格標準是否包括否包括“目檢合格目檢合格”。v清潔驗證的效果是否包含清潔狀態可以保持的最長時間。清潔驗證的效果是否包含清潔狀態可以保持的最長時間。v新生產線的清潔驗證如果在試生產（產品驗證）階段進行，應檢查新生產線的清潔驗證如果在試生產（產品驗證）階段進行，應檢查： 選擇的清潔參照物及理由；選擇的清潔參照物及理由； 取樣點位置；取樣點位置； 清潔達到的標準；清潔達到的標準； 取樣的方法；取樣的方法； v清潔驗證規程是否按規定的清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度清潔驗證規程是否按規定的清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經清潔后設備可貯存的最長時間），同品種批之間、壓力、時間、

46、經清潔后設備可貯存的最長時間），同品種批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規定和記錄。的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規定和記錄。v清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規定的法定方法，應進行方法清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規定的法定方法，應進行方法驗證。驗證。v周期性的再評價。周期性的再評價。第一百四十九條應當根據驗證的結果確第一百四十九條應當根據驗證的結果確認工藝規程和操作規程。認工藝規程和操作規程。強調工藝驗證報告與工藝規程和相關操作強調工藝驗證報告與工藝規程和相關操作規程一致性，確保工藝驗證的狀態的有效規程一致性，確保工藝驗證的狀態的有效控制?？刂?。 驗證檢查中常見的問題及缺陷（驗

47、證檢查中常見的問題及缺陷（1）v 無專職驗證機構，組織管理不到位，日常的驗證管理工無專職驗證機構，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負責。作無專人負責。 v 驗證管理缺少系統性和計劃性。驗證管理缺少系統性和計劃性。v 驗證文件無系統編號，可追溯性差。驗證文件無系統編號，可追溯性差。v 驗證文件不完整，原始記錄和原始資料未以文件形式歸驗證文件不完整，原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔，驗證數據沒有進行匯總評價，無偏差漏項記錄與調檔，驗證數據沒有進行匯總評價，無偏差漏項記錄與調查，無再驗證的規定，無驗證相關人員的培訓記錄。查，無再驗證的規定，無驗證相關人員的培訓記錄。v 驗證文件內容不全，如

48、缺少驗證的實施記錄、驗證報告驗證文件內容不全，如缺少驗證的實施記錄、驗證報告等。等。v 驗證方案制訂的不合理，可操作性差。驗證方案制訂的不合理，可操作性差。 v 驗證方案內容未針對企業產品質量特性要求，進行適宜驗證方案內容未針對企業產品質量特性要求，進行適宜的驗證項目考察。的驗證項目考察。 驗證檢查中常見的問題及缺陷（驗證檢查中常見的問題及缺陷（2）v 驗證方案中未制定驗證過程中采用的記錄、表格；驗證驗證方案中未制定驗證過程中采用的記錄、表格；驗證實施過程中使用記錄、表格的內容與方案中的內容不一實施過程中使用記錄、表格的內容與方案中的內容不一致致 v 驗證方案內容未針對企業產品質量特性要求進行

49、適宜的驗證方案內容未針對企業產品質量特性要求進行適宜的驗證項目考察。驗證項目考察。v 驗證方案、記錄和報告沒有進行整理歸檔；驗證記錄與驗證方案、記錄和報告沒有進行整理歸檔；驗證記錄與驗證方案要求不相符合驗證方案要求不相符合v 個別驗證數據填寫不準確或數據缺乏真實性。個別驗證數據填寫不準確或數據缺乏真實性。 v 對驗證數據未進行總匯統計分析。對驗證數據未進行總匯統計分析。v 驗證記錄內容填寫不全，缺少原始性，如驗證實施時間驗證記錄內容填寫不全，缺少原始性，如驗證實施時間、操作過程記錄、相應的驗證數據等。、操作過程記錄、相應的驗證數據等。v 驗證過程發生偏差時，無偏差處理的相關補充說明和記驗證過程

50、發生偏差時，無偏差處理的相關補充說明和記錄。錄。v 驗證實施時未嚴格按照驗證方案的內容進行，且未進行驗證實施時未嚴格按照驗證方案的內容進行，且未進行變更說明。變更說明。驗證檢查中常見的問題及缺陷（驗證檢查中常見的問題及缺陷（3）v 空氣凈化系統、工藝用水系統驗證方案制定內容不完善空氣凈化系統、工藝用水系統驗證方案制定內容不完善，缺少參數監測示意圖。，缺少參數監測示意圖。 v 空氣凈化系統驗證無企業詳細的環境監控記錄，沒有確空氣凈化系統驗證無企業詳細的環境監控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細的空調系統監控圖；定合適的警戒限和行動限，無詳細的空調系統監控圖；高效過濾器沒有檢漏，初中效過濾

51、器的初阻力未確認。高效過濾器沒有檢漏，初中效過濾器的初阻力未確認。 v 空氣凈化系統潔凈區監測頻次與驗證文件規定不一致?？諝鈨艋到y潔凈區監測頻次與驗證文件規定不一致。 v 空氣凈化系統潔凈度部分測試項目原始記錄不全，如沉空氣凈化系統潔凈度部分測試項目原始記錄不全，如沉降菌測試記錄無房間編號、培養時間、培養溫度、每皿降菌測試記錄無房間編號、培養時間、培養溫度、每皿菌落數、平均菌落數；塵埃粒子數測試值未進行菌落數、平均菌落數；塵埃粒子數測試值未進行UCL值值計算。計算。 v 工藝用水系統驗證無水系統循環取樣示意圖；圖示取樣工藝用水系統驗證無水系統循環取樣示意圖；圖示取樣點與現場取樣點不符合；無材質報告；無貯罐、分配管點與現場取樣點不符合；無材質報告；無貯罐、分配管道的清洗消毒驗證。道的清洗消毒驗證。驗證檢查中常見的問題及缺陷（驗證檢查中常見的問題及缺陷（4）v 工藝用水系統驗證文件中，未對消毒有效期限進行驗證工藝用水系統驗