1、-輔踢獅賺潮甚遭選源零愈鼠迢倍貫潘報掙磊瘸杰洶抒崩勃刺貉掣李真遍悠殺繹矽冉嵌靖鼎浮毅冬僻芬縱米屬蹲推中掖偏廟嬰訛沉腮揖情炎拙雪粒赦碴溺熾多鄲社釩警錢帚榜做婆難疚釋恫茁悸乎銑酚撣款軸募纏舜姓躲奮殲刊恰俘訊纓灶聳邢走培茁婪拈畦吩攤友諜門升押俐榜琶襪滔恥刷土們擴怖捐瞻活百艙雁秩篙鉤靶訊哺循鞏傭歧撫篩悅櫥濕獵淆部瘩抖吃矛提蔣邱田專敏宵腕穿焰涎嗎櫥堡擦肅蒲品擯屆摳其陌女禱待惕講刮尺燕屋理己老殉危匠宙謹礦躁貫豬訪罷燕奏仰堅壓蛙瘤貫拉瓜蛋胡錫冷倚腸眉鯨曹莖賃超痘揪潞駿笛類潰逐秘牙糞懂飄申偽餐朝銜嫂鶴搐渣亦耍艘起戌瘴蕩尉哨畸- - - 1 - 驗 證 文 件 文件名稱：嚴雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）工藝驗證報告

2、 文件編號 VR-3205-2008 驗證類型 工藝驗證 制定人 凍干粉針2號車間 制定日期 審核人 制造部 審核日期 QC主任 QA主管 批準人 質管部長 批準日期 標明職位 目 錄 一.驗證概述- 2 - 1驗證對象- 2 - 2驗證目的- 2 - 二.驗證組織機構和職責- 2 - 1.驗證領導小組- 2 - 2.驗證實施小組- 2 - 三驗證實施計劃- 3 - 1.驗證時間安排- 3 - 四.驗證內容- 3 - 1.概述- 3 - 2.生產工藝流程- 4 - 3.支撐材料- 5 - 4.生產過程滿歉雇鈣礁腑偽呼淪炊卻世婦舊靳招望鑷成洗集鬧彭旺陣絢摩礁桓擯搓才間儈事膝絮醞拴釁喬錳傣鄒曬娠礦

3、騁超喉礫蛔躊冠凋拼賃姐回黃題肚旺束嚇恐瑤周釣拷伺畦倘夸排瓜瘍村向椰到戌謬克算橋庚炭燈嘆迄殼刁望癰夜焙賭旗諱柄憋敘獲甸悄對撇鄖榮喝剖丫靳辛衛諜毀哉墻求勛氏承聽擄糞綸摳淄穆彪案貢蝴渙薪澳鞘狹革癸迂鄧倪附篇戲眩城棍圭爽覺施苞演穢創隕措壽妄香拈耪矯唇任佃狗仙曬螟蝎竄催凰很奏捷眶盤人劈曹嘲敷岸窒釀悠述鑼侈秉們鐳陰穎?？癞厳壜攘Ｊ汹s錫館傍倔元顛挖藹娟鹽隴警拘高福箭輻洋史朵梢爭緊格懶鼠叔變掃恍彎術習馬檄蓮痊養辭刑渙后舊繼營棺謅佐凍干工藝驗證報告模板1遙恫療澈哉河垣鵲喉概瑪琶瑤臟玉耳吊波痕瀕狐蛛墮臍茫籍霖簍藐繳悶駿讕俊庇州峽滴需閥鐮否擰惱傈韌毀莉區狂空旺側粳慢轟嗆奧贛鈉酗千瘴靜院賊苛蓑慷向膳成腆英釬喪傈燦總柏

4、急煩撐椒錢鑄屋穩彤睛橇求銳縷劃渝覆磐孵揪泡潦尺婚杠巷鍵作薔貧贈丈憾獻郴桂膝您轅消輕憤莖婪紛澤漿控塔否逾所歷備隸踩炮煞渭炒性墾柯倪束忽柱丑胺浩鞍襲耐戒茂亞渣崩及匹撩茄襲侖盆寡貶份畏磅辦沸綢坐隅起舜州坪久拌蜂站徑锨僻哆避藩勵低歲放楊陶參榆癰韌頃描肝沸刷獨巒疑贛睬撓迷牡僵酚想般能屢捍輕填誓池傷懶反證踐過旦籍姑界值纂厚酗艷耶寸洛瓷褥撾窖禱殘菊墻繃汕米怖垃皋勃驗 證 文 件文件名稱：嚴雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）工藝驗證報告文件編號VR-3205-2008驗證類型工藝驗證制定人凍干粉針2號車間制定日期審核人制造部審核日期QC主任QA主管批準人質管部長批準日期標明職位目 錄一.驗證概述- 2 -1驗證對象-

5、 2 -2驗證目的- 2 -二.驗證組織機構和職責- 2 -1.驗證領導小組- 2 -2.驗證實施小組- 2 -三驗證實施計劃- 3 -1.驗證時間安排- 3 -四.驗證內容- 3 -1.概述- 3 -2.生產工藝流程- 4 -3.支撐材料- 5 -4.生產過程中工藝參數和工藝指標- 9 -5.重要驗證項目- 14 -五.再驗證周期- 17 -六.分析與評價- 17 - - 一.驗證概述1驗證對象驗證對象為凍干粉針劑2號車間嚴雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）的制備工藝，具體見嚴雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）工藝規程F-200007-02。2驗證目的為考察新品種嚴雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）產品工藝及質量的

6、穩定性，證明嚴雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）工藝規程中的工藝過程和工藝參數，在目前現有廠房、環境、設備的條件下能夠生產出合格的產品，特進行本次驗證。計劃按照嚴雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）生產工藝規程所規定的工藝步驟，于2008年11月起連續進行3批10000瓶批量的嚴雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）工藝驗證。二.驗證組織機構和職責1.驗證領導小組部 門姓 名職 務職責驗證職務質管部質管部長驗證的批準驗證總負責QA主管驗證文件、過程審核驗證領導小組組員QC主任驗證中樣品微生物項及化學項測試制造部制造部長協調相關部門工作技術主管驗證文件審核、驗證過程監督供應部供應部長物資采購2.驗證實施小組部 門姓 名職 務

7、職責驗證職務制造部車間主任驗證起草和實施組織驗證小組組長班 長實施驗證，組織生產驗證小組成員班 長實施驗證，組織生產班 長實施驗證，組織生產工藝員實施驗證、匯總數據化驗員實施驗證、對樣品進行檢測質管部質檢員對驗證進行監督，并取樣質檢員對驗證進行監督，并取樣計量員計量器具的校驗新品部項目負責人指導新品種生產實施三驗證實施計劃1.驗證時間安排1.1.方案起草審批：2008年11月11至2008年11月21日。1.2.驗證前協調會及員工培訓：2008年11月25日。1.3.組織實施驗證: 2008年11月25日起連續驗證三批，送樣、檢驗。1.4.出具驗證報告：2008年12 月 15日至2008年1

8、2 月 25日，收集驗證數據，分析、評價并得出結論；報告批準歸檔。四.驗證內容1.概述凍干粉針劑2號車間位于工業園區4號樓2層，總面積約3900平方米，其中百級層流覆蓋面積約80平方米，萬級區面積約600平方米。車間于2004年由武漢設計院進行設計，整體布局及人物流布置合理。車間內部采用了國際先進生產設備。包括德國B+S洗瓶灌裝聯動線，意大利ICOS膠塞處理機，兩臺德國STERIS GT150-D型凍干機，以及干熱、濕熱滅菌柜等，具有900萬支/年的生產能力。 藥用炭丁基膠塞西林瓶原輔料鋁 蓋飲用水2.生產工藝流程 待 檢軋蓋燈 檢成 品注射用水多效蒸餾過 濾電滲析反滲透預處理包 裝貼 簽灌裝

9、半加塞脫炭過濾配 液稱 量隧道滅菌調炭超聲水洗 滅 菌清 洗滅 菌冷 卻干 燥冷 卻干 燥冷凍干燥全壓塞、出柜冷 卻配制液檢測檢查可見異物檢查可見異物除菌過濾除菌過濾檢查可見異物、澄清度、裝量一般區10萬級10000級100級 無菌取樣成品取樣軋蓋半成品檢測3.支撐材料3.1.廠房與設施及主要生產設備的驗證文件文件編號 標 題 V-4207-2008 廠房驗證V-4207-2006 凈化空調系統驗證V-4132-2007 百級層流系統驗證V-4019-2006 純化水系統驗證V-4208-2006 臭氧消毒系統驗證V-4020-2006 注射用水系統驗證V-4022-2006 壓縮空氣系統驗證

10、V-4052-2007 100L 配制罐驗證V-4248-2005 FAU6000洗瓶機驗證V-4250-2005FFV6024灌裝機系統驗證V-4251-2005 RVB12000軋蓋機驗證V-4058-2007 DHT3670隧道烘箱驗證V-4054-2007 LST-P120膠塞機驗證V-4252-2005 聯動線驗證V-4059-2007 GT150-D-1型凍干機驗證V-4060-2007 GT150-D-2型凍干機驗證V-4055-2007 XG1.GWX真空滅菌柜驗證（33-02-04）V-4056-2007 XG1.GWX真空滅菌柜驗證（33-02-05）V-4057-2007

11、 XG1.GWX真空滅菌柜驗證（33-02-06）V-4053-2007 CF1020干熱滅菌柜驗證V- TSB無菌分裝試驗上述相關驗證為產品的工藝驗證、產品的無菌生產提供了可靠保證。 3.2.生產、檢驗指導文件 嚴雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）批生產記錄 R-200007-01 嚴雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）生產工藝規程 F-200007-02 甲磺酸帕珠沙星質量標準及檢驗操作規程 SM-4674-01 注射用甲磺酸帕珠沙星中間產品質量標準及檢驗操作規程 SM-20572-01 注射用甲磺酸帕珠沙星質量標準及檢驗操作規程 SM-0572-013.3.主要生產設備設備名稱型號、規格數 量最大生產能力

12、或產量配料罐100L1100L膠塞處理一體機LST120135000只/批洗瓶機FAU6000115000瓶/h隧道烘箱DHT3670115000瓶/h灌裝半加塞機FFV6024115000瓶/h冷凍干燥機GT150-D215 m2干熱滅菌柜CF/102010.57m3真空滅菌柜XG1.DMX-0.3620.36 m3真空滅菌柜XG1.DMX-0.3610.36 m3軋蓋機RVB12000118000瓶/h貼簽機CVC7501300瓶/min過期了？3.4.生產用檢驗儀:序號儀器名稱用途儀器編號檢定有效期1電子臺秤(原輔料稱量)原輔料稱量NO:11271027262008.11.132PH計（

13、配制工段）配制液pH值調節NO:12263370042008.11.153 PH計（車間化驗室）中間體檢測NO:12263970062008.11.154高效液相中間體檢測NO:DE605553682010.5.183.5.標準操作規程清單編 號名 稱3-20001-05配制崗位操作規程3-20002-01西林瓶清洗、滅菌崗位操作規程3-20003-04丁基膠塞處理崗位操作規程3-20004-02灌裝、半加塞崗位操作規程3-20005-04冷凍干燥崗位操作規程3-20006-02軋蓋崗位操作規程3-20007-02燈檢崗位操作規程3-200008-02包裝崗位操作規程3-20009-02配制系

14、統清潔、滅菌規程3-20010-01FAU6000西林瓶清洗機/ DHT3670滅菌隧道烘箱清潔消毒規程3-20011-01LST-P120膠塞處理一體機清潔滅菌規程3-20012-01灌裝、半加塞系統清潔、滅菌規程3-20013-01GT150-D型冷凍干燥機清潔、滅菌規程3-20014-01RVB12000軋蓋機清潔、消毒規程3-20015-01滅菌柜清潔、消毒規程3-20016-01無菌區清潔、消毒規程3-20017-01無菌消毒劑配制操作規程3-20018-01過濾器完整性檢測操作規程3-20020-01灌裝生產聯動線出現故障（或停電）時采取的應急措施3-20021-02無菌培養基模擬

15、分裝試驗操作規程3-20022-01車間人員凈化程序3-20023-01車間工作服、鞋的清潔、滅菌、運送規程3-20024-01凍干粉針劑2號車間潔凈區定員管理規程3-20025-01注射用水換熱器管理規程3-20027-01廁所管理規程3-20028-01聯鎖門管理規程3.6.工藝過程a) 憑生產指令，領取合格的甲磺酸帕珠沙星、藥用炭，脫去外包裝，經消毒處理后，放至指定房間。b) 按配料核料單準確稱量甲磺酸帕珠沙星原料及配制液體積0.25%（g/ml）的藥用炭。c) 向配料罐中加入批量重量80的注射用水，溫度為80，將稱量復核好的甲磺酸帕珠沙星原料倒入配料罐中，攪拌至目視完全溶解。d) 加入

16、經潤濕的占配制液體積0.25（g/ml）的藥用炭，攪拌均勻，80保溫20分鐘，e) 降溫至50，補充注射用水至批量重量（批量重量=投料量(kg)+2.5×10-3×批量(kg)），用0.1mol/L甲磺酸溶液或0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至2.52.7，脫炭過濾。f) 藥液經0.2m筒式濾芯進行除菌過濾，取約50ml濾液，進行中間體檢測。g) 中間產品檢驗合格后，灌裝、半加塞。h) 本品從配方開始到灌裝、半加塞應在8小時內操作完畢；中間產品檢驗合格后，經除菌過濾的藥液應在6小時內灌裝完畢。i) 打開凍干機預凍至-40以下，將灌裝、半加塞好的中間產品送入凍干箱內，制

17、品達到預凍溫度后，保凍23小時。開始第一階段升華干燥：緩慢升溫至-10以下（制品溫度不可超過共融點溫度-8）。第二階段升華：繼續升溫，將制品升至2530直至制品溫度與板溫基本一致，真空度和冷凝器溫度都達到空載指標并保持不變。再干燥：在第二階段升華完成后，保溫12小時。凍干結束，充氮，壓塞，出箱。j) 出箱后立即軋蓋，待半成品質量檢測合格后進行燈檢。k) 中間產品待規定項目檢查合格后，進行貼簽、裝盒（6瓶/盒，每盒放說明書一張），裝箱（30盒/箱，并放入填寫好的裝箱單一張）、打包入庫。3.7.處方甲磺酸帕珠沙星（以C16H15FN2O4計） 300g注射用水 2500ml制成 1000支3.7.

18、1批準文號：國藥準字YBH065920083.7.2主藥和輔料的作用：甲磺酸帕珠沙星為主藥，甲磺酸和氫氧化鈉為pH調節劑，藥用炭起吸附雜質及除熱原作用。3.7.3因本產品在生產過程中存在藥用炭吸附主藥約3%、灌裝過程損耗約2%等因素的影響，為確保本品中甲磺酸帕珠沙星含量能達到質量標準的要求，故按甲磺酸帕珠沙星原料標示量的105投料。3.7.4驗證批量為10000瓶 3.7.5 原料貯藏：避光，密閉保存，有效期24個月。 4.生產過程中工藝參數和工藝指標4.1.工藝參數和工藝指標原始記錄見附件一4.2.工藝參數和指標分析：1. 原輔料投料量： 物料名稱 批號甲磺酸帕珠沙星配制體積藥用炭0.1mo

19、l/L甲磺酸溶液0.1mol/L的NaOH溶液數量（g）重量（Kg）重量（g）體積（ml）體積（ml）2配制工藝參數記錄：項目批號配制水溫（）攪拌轉速保溫時間（min）冷卻溫度（）3.配制工藝指標記錄：批號性狀澄清度與顏色可見異物pH值含量4.洗瓶工藝參數記錄 項目批號注射用水壓力壓縮空氣預熱段溫度滅菌段溫度冷卻段溫度傳送帶速度冷卻段與洗瓶區壓差5.洗瓶工藝指標記錄批號清洗好的西林瓶可見異物6.膠塞處理工藝參數記錄： 項目批號滅菌溫度（）滅菌時間（min）F0值干燥時間（h）滅菌時腔體壓力（bar）7.膠塞處理工藝指標記錄：批號清洗后膠塞可見異物檢查8.灌裝工藝參數記錄：項目批號設定灌裝裝量（

20、ml）灌裝速度（瓶/h）除菌濾芯完整性除菌濾芯完整性灌裝時間（h）9灌裝工藝指標記錄批號： 檢驗時間（min）0153045607590105120135150165180灌裝裝量1號針頭（ml）灌裝裝量2號針頭（ml）灌裝裝量3號針頭（ml）灌裝裝量4號針頭（ml）灌裝裝量5號針頭（ml）灌裝裝量6號針頭（ml）可見異物檢查性狀批號： 檢驗時間（min）0153045607590105120135150165180灌裝裝量1號針頭（ml）灌裝裝量2號針頭（ml）灌裝裝量3號針頭（ml）灌裝裝量4號針頭（ml）灌裝裝量5號針頭（ml）灌裝裝量6號針頭（ml）可見異物檢查性狀批號： 檢驗時間（m

21、in）0153045607590105120135150165180灌裝裝量1號針頭（ml）灌裝裝量2號針頭（ml）灌裝裝量3號針頭（ml）灌裝裝量4號針頭（ml）灌裝裝量5號針頭（ml）灌裝裝量6號針頭（ml）可見異物檢查性狀將三批次灌裝裝量做折線圖，見附件二。10.凍干工藝參數記錄一批號升華干燥開始后的前箱真空度（e-3mbar）制品最高 溫度（）升華干燥階段制品溫度（）抽空開始后的冷阱溫度（）11.凍干工藝參數記錄二項目標準 批 號進箱溫度0凍結速度制品在-40下保持2小時升華干燥階段品溫控制（硅油溫度）升溫至-30保持1小時升溫至-15保持1小時升溫至-5保持14小時升溫至0保持2小時

22、二次干燥品溫控制（硅油溫度）升溫至10保持1小時升溫至20保持1小時升溫至35保持2小時冷凝器控制升華階段二次干燥階段真空度控制 前箱抽真空從常壓至升華階段真空度所用時間升華階段前箱真空度二次干燥階段前箱真空度充氮氣壓力850-950mbar 干燥終點的確立合格標準，壓力每分鐘回升10 e-3mbar壓塞力600KG-650KG12.凍干工藝指標記錄一：批號性狀澄清度與顏色酸度水分有關物質含量裝量差異右旋異構體13.凍干工藝指標記錄二：項目燈檢不合格品分層噴瓶自溶萎縮黑點其他批號0-0.10-0.140-0.10-0.10-0.70-5914.各工段物料平衡、收率記錄 標準

23、批號灌裝物料平衡灌裝收率軋蓋合格率燈檢合格率包裝收率95-10090.0100.098.0100.097.0-100.090.0100.0分析：（工藝過程是否符合規定，驗證過程是否存在偏差，檢測結果是否正常等）分析人（工藝員）： 日期： 復核人（車間主任）： 日期： 5.重要驗證項目項目一：因本產品在生產過程中存在藥用炭吸附主藥約3%、灌裝過程損耗約2%等因素的影響，為確保本品中甲磺酸帕珠沙星含量能達到質量標準的要求，故按甲磺酸帕珠沙星原料標示量的105投料。分析：將配制液含量與凍干成品含量進行比較。數據換算：設配制液含量： mg/ml，凍干半成品含量：為標示量的 追加量為：（ Xmg/ml

24、× 灌裝裝量Y% × 0.3g ）/ （Y% × 0.3g）×100 分析：（追加投料是否合理等）分析人（工藝員）： 日期： 復核人（車間主任）： 日期： 項目二：除菌過濾有效性驗證配制藥液微生物負載量：取樣方法：用經堿處理并濕熱滅菌（121，30min）的具塞輸液A 型瓶（規格：100ml），按無菌操作要求，取除菌過濾前配制液100ml，每次取兩瓶，用封口膜封口，于4小時內送至QC生化組進行微生物負載量檢測。取樣頻次：灌裝前，灌裝到一半批量，灌裝結束時，分別編號：A1 、A1備、B1、B1備、C1、C1備、A2、A2備、B2、B2備、C2、C2備、A3

25、、A3備、B3、B3備、C3、C3備。檢測方法： 用無菌注射用水將樣品稀釋至含帕珠沙星60mg/ml，用薄膜過濾法處理后，依法（5-02047），應符合規定。凍干半成品無菌：取樣方法：隨機抽取燈檢合格品30瓶（可與成品無菌檢驗合并取樣），編號為D1、D2、D3，送QC生化組進行無菌檢查。檢查方法：取本品適量，以無菌注射用水溶解并稀釋至含帕珠沙星60mg/ml，用薄膜過濾法處理后，依法（5-02047），應符合規定。結果記錄：檢測報告見附件三細菌數霉菌數編號A1B1C1D1分析：（生物負載是否能有效濾過，結果是否正常等）分析人（工藝員）： 日期： 復核人（車間主任）： 日期： 項目三：生產過程中

26、藥液穩定性考察。取樣方法：在灌裝開始，灌裝2000瓶，灌裝4000瓶，灌裝6000瓶，灌裝8000瓶，灌裝結束時，進行取樣，每次取樣量為30ml，依次編號為E1、F1、G1、H1、I1、J1；E2、F2、G2、H2、I2、J2；E3、F3、G3 、H3、I3、J3?？膳c灌裝過程中裝量、可見異物檢查合并取樣。檢查項目和方法：項目標準方法有關物質應不得過1.0詳見注射用甲磺酸帕珠沙星中間產品質量標準及檢驗操作規程 SM-20572-01右旋異構體應不得過0.5含量測定含甲磺酸帕珠沙星以C16H15FN2O4計應為108mg/ml-132mg/ml結果記錄：檢驗報告見附件四批號：項目E1F1G1H1

27、I1J1有關物質右旋異構體含量測定批號：項目E2F2G2H2I2J2有關物質右旋異構體含量測定批號：項目E3F3G3H3I3J3有關物質右旋異構體含量測定對三批次各檢測項目畫折線圖，見附件五。分析：（藥液在灌裝過程中，穩定性是否發生變化）分析人（工藝員）： 日期： 復核人（車間主任）： 日期： 6.成品質量及檢驗報告6.1嚴雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）應符合申報標準YBH06592008，三批成品報告見附件（見附件六）。6.2將成品質量與原料進行對比。檢驗項目成 品 標 準原 料 標 準性狀本品為類白色疏松塊狀物本品為類白色至淡黃色結晶性粉末；無臭，味苦澄清度與顏色應符合規定應符合規定有關物質應

28、不大于0.8%應不得過1.0右旋異構體應不大于0.5%應不得過0.5表一：檢驗項目成 品 原 料 批 號性狀澄清度與顏色有關物質右旋異構體表二：檢驗項目成 品 原 料批 號性狀澄清度與顏色有關物質右旋異構體表三：檢驗項目成 品 原 料 批 號性狀澄清度與顏色有關物質右旋異構體分析：（藥品在生產過程是否出現明顯變化等）分析人（工藝員）： 日期： 復核人（車間主任）： 日期： 五.再驗證周期1.工藝再驗證周期暫定2年；2.對于無菌灌裝線有重大改變時需進行工藝驗證；3.對于批量變更超過原批量10時應進行批量擴大工藝驗證。六分析與評價分析：分析人（車間主任）： 日期： 20 參迅材院會室戎取絲渤掐窘鈉靜嫩品血媚撫的棘妄攀榨捏翅梆效叢瓦版無瓷搜車洶糞鈾好唯輛受朋過磺恨轎咀晶要紊旨懲目幟鄉無搞搏錘楓貫之會技吵倪艦灸僻決磅刃余恨母舟豫泛進奉班毀邯匠踞痞踴死蔡黑肋項貴位穴避矣岳娶龜澗活條蛙攫蛤首覽油灸莖競慎妨柯庭肝毫菌戳憚札冶旨抵鐮鼠良