1、固定劑量的伊貝沙坦和氫氯噻嗪復方制劑治療高血壓的研究進展            【關鍵詞】  高血壓     隨著人們生活水平的提高，高血壓的患病率也在逐年增加，高血壓及其相關并發癥如中風、心衰和終末期腎病是醫生關注的焦點。雖然最近20年在高血壓的預防、評價和治療方面均取得了極大的進展，但是大多數高血壓病人的血壓并沒有得到充分有效的控制。正如美國第三次全國健康和營養狀況調查的報道，在美國約1/4的成年高血壓患者不能控制在140

2、/90mmHg以下 1，而且大多數患者不能長期堅持服用降壓藥，因而也就不能降低致殘和死亡發生的危險性。產生這個令人擔憂的統計結果的兩個原因是醫生通常沒有對高血壓進行足夠積極的治療，再有就是相當多的病人由于藥物副作用，治療費用以及治療依從性等等原因而停止降壓治療。目前具有不同藥理學機制的降壓藥物正用于高血壓的臨床治療，包括利尿劑、阻滯劑、阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等。血管緊張素受體拮抗劑是最新一類降壓藥的代表，它們不但具有其他降壓藥物的優點，而且治療的耐受性更佳，尤其是踝部水腫和咳嗽的發生較少 25 。伊貝沙坦是一種非肽類化合物，是一種非競

3、爭性特異性的血管緊張素受體拮抗劑（AT1亞型）。血管緊張素是腎素-血管緊張素系統（RAS）的一個重要組成部分，參與高血壓的病理生理過程和體內鈉鹽平衡過程。伊貝沙坦不需要經過代謝激活過程而直接發揮活性作用。伊貝沙坦通過選擇性的拮抗血管平滑肌細胞和腎上腺皮質中的血管緊張素受體（AT1亞型）來阻斷血管緊張素的血管收縮作用和醛固酮分泌作用。它對AT1受體無激活作用，對AT1受體的親和力遠大于對AT2受體的親和力（8500倍）。伊貝沙坦不抑制腎素-血管緊張素系統的酶（如腎素-血管緊張素轉換酶ACE），也不影響其他的激素受體或參與血壓調節和鈉離子平衡的離子通道。伊貝沙坦對血清甘油三酯、膽固醇和血糖濃度無明

4、顯影響，對血清尿酸和尿尿酸排泄無影響。大部分高血壓病人的治療是從單用一個抗高血壓藥開始的，但只有大約1/2病人的血壓能通過單藥治療得到控制。這樣，很多患者需要應用聯合治療，通常附加的第二個藥來源于不同的藥理學種類。盡管單獨使用伊貝沙坦治療高血壓有一定的臨床療效，仍有約70%的高血壓病人需要同時使用兩種或者兩種以上的藥物進行聯合治療，以達到目標血壓 6 。氫氯噻嗪是一個苯并噻二嗪類的排鈉利尿劑和抗高血壓藥。噻嗪類利尿劑，如氫氯噻嗪的抗高血壓作用機制還不完全清楚。噻嗪類藥影響腎小管對電解質的重吸收，增加鈉和氯的排泄以保持平衡。尿鈉的排泄導致了鉀和碳酸氫鹽的第二次丟失。氫氯噻嗪增加了血漿腎素的活性，

5、增加了醛固酮的分泌，降低了血鉀濃度。同時服用血管緊張素受體拮抗劑將逆轉與噻嗪類利尿劑有關的鉀丟失。高血壓病人使用伊貝沙坦和氫氯噻嗪的固定劑量制劑聯合治療較單獨使用伊貝沙坦更為有利:包括血壓控制更為有效，由于每種藥物的用量較少使藥物不良反應的發生率減少以及治療方法更為簡便，使病人得以堅持治療。本文的目的在于回顧血管緊張素受體拮抗劑伊貝沙坦的臨床藥理學，對伊貝沙坦和氫氯噻嗪的固定劑量制劑聯合治療的機制進行闡述，并對有關伊貝沙坦和氫氯噻嗪降壓安全性和有效性的臨床試驗進行總結。1 伊貝沙坦治療高血壓的藥理學基礎血管緊張素（A）是高血壓治療的一個重要藥理學目標。血管緊張素通過調節血管張力和維持內環境，保

6、持腎臟水鈉平衡以及激活交感神經系統在調節動脈壓中發揮著關鍵的作用 7，8 。盡管血管緊張素在高血壓形成中的確切病理生理機制十分復雜并有待繼續探討，但眾所周知，輕微的血管緊張素水平的升高就可以使血壓升高 9 。A在心血管疾病方面的病理生理作用被一些大規模的多中心臨床試驗所證實，這些臨床試驗顯示，ACE抑制劑能夠有效降低高血壓患者的血壓，并減緩癥狀的發生，降低病人的總體死亡率，癥狀性心衰和缺血后左心衰竭患者的心血管死亡率 10，11，12，13 。然而，值得注意的是，通過ACE抑制劑抑制血管緊張素的形成并不完全 14 。例如，經過9個月的治療后，一些患者可能脫離治療，血漿血管緊張素的水平將恢復基線

7、水平 15 。循環中高濃度的血管緊張素的產生可能壓倒ACE抑制劑的作用，導致血管緊張素的持續產生 14。ACE抑制劑的臨床治療效果并不理想，使用過程中常出現咳嗽以及較少見的血管性水腫。人們推測，這些作用的產生是由于藥物的非特異性作用引起，例如抑制具有生物活性的激肽（如緩激肽）的降解等 14 。血管緊張素受體拮抗劑伊貝沙坦的治療作用主要在于選擇性阻斷A和分布于血管平滑肌，腎上腺球狀帶以及腎臟的出入球小動脈等靶器官A受體間的作用 16 。與ACE抑制劑相比，血管緊張素受體拮抗劑阻斷各種來源的血管緊張素作用的同時并不改變其他內源性肽類包括激肽類的代謝途徑 14 。血管緊張素是腎素-血管緊張素系統級聯

8、反應中主要的效應激素。它和靶器官中至少兩種受體發生作用 18 。最重要的血管緊張素受體亞型為AT 1 和AT 2 亞型，它們是典型的多肽類受體，有7個跨膜功能區 9 。血管緊張素的大部分生理功能如血管收縮、刺激醛固酮分泌、維持水鈉平衡等均由AT 1 亞型受體介導 16 。最早出現的血管緊張素受體拮抗劑是一些肽類物質，如saralasin和1-sarcosine-8-異亮氨酸血管緊張素 19 。這些都是強效的血管緊張素受體拮抗劑，但不適用于臨床，因為它們對受體具有部分激動作用，并且半衰期短，需要靜脈注射 20 。這些早期的觀察結果促使藥物學家合成一系列非肽類的血管緊張素受體拮抗劑。這些藥物以咪唑

9、或者5-乙酸咪唑為基本結構21，22 。Timmermans等 23，24 人發明了氯沙坦，這是第一個口服非肽類的強效選擇性AT 1 受體拮抗劑 23 。氯沙坦的發明促使藥物學家合成一系列以氯沙坦或其中間代謝產物作為分子模型的一系列非肽類血管緊張素受體拮抗劑 25，26 。這些藥物包括irbesartan（伊貝沙坦）和纈沙坦等。伊貝沙坦通過阻斷AT 1 受體而阻斷所有血管緊張素的已知作用。伊貝沙坦對AT 1 受體具有高度選擇性（對AT 1 亞型受體的選擇性高于AT 2 亞型8500倍），對血管緊張素受體具有高度選擇性（對其他受體沒有選擇性，如腎上腺素受體或者5-羥色胺受體） 27 。2 伊貝沙

10、坦和氫氯噻嗪的固定劑量聯合治療高血壓的機制 一些臨床試驗的結果表明，在高血壓病人中單獨使用伊貝沙坦降低血壓能產生和利尿劑、阻滯劑、ACE抑制劑以及鈣拮抗劑相似的降壓作用。然而，盡管單獨使用這些藥物能有效降低血壓，仍有約70%的患者需要通過聯用兩種以上的藥物來增加降壓效果 6 。根據國家高血壓預防、檢測、評價和治療委員會的第六次報告（JNC），“聯用兩種或兩種以上不同類型的藥物能夠加強降壓效果，從而將劑量相關的可能的不良反應降至最少，極小劑量的利尿劑能夠加強其他藥物的作用而不產生代謝副作用”。1999年世界衛生組織和國際高血壓聯盟提出的治療指南在提倡聯合降壓治療的優點方面和JNC的觀點

11、相同，它指出最好加用小劑量的第二種藥物而不是增加原來藥物的劑量 28，29 。聯合治療使兩種藥物均能在小劑量范圍內使用，而且發生副作用的可能性較小。因此，小劑量的固定劑量制劑治療可能具有積極作用 28 。聯合治療高血壓時療效增加的現象在最近的高血壓最佳治療（HOT）研究中表現的尤為突出。該項研究結果提示，醫生應當將病人的舒張壓降至8085mmHg，將患有高血壓的糖尿病病人的血壓降至80mmHg以下 6 。固定劑量制劑治療（如伊貝沙坦和氫氯噻嗪）的潛在優勢是多方面的。首先，伊貝沙坦和氫氯噻嗪有互補的藥理作用機制，聯合使用時能產生相加的藥理作用。正如WHO和ISH治療指南中指出的，最有效的藥物聯合治療是使用不同種類的藥物，以便產生相加的降壓作用，同時將限制血壓降低的代償機制降至最低程度 28 。其次，在聯合治療中，小劑量的氫氯噻嗪在達到充分降壓效果的同時能將影響藥物耐受性的副作用減低。最后，每天1片的簡單用藥方法能夠提高順應性促使病人堅持治療。建議輕中度高血壓患者接受伊貝沙坦每天150mg的初始治療。如果在812周的治療后需要進一步降低血壓，可以使用伊貝沙坦150mg加氫氯噻嗪12.5mg。在和氫氯噻嗪聯用時，伊貝沙坦能夠抵消使用利尿劑所引起的交感神經系統和腎素-血管緊張素系統