1、編輯編輯ppt1 新藥臨床前研究方法新藥臨床前研究方法編輯編輯ppt2目目 錄錄一、基本概念一、基本概念二、新藥篩選二、新藥篩選三、新藥臨床前研究內容三、新藥臨床前研究內容四、動物實驗的四、動物實驗的3R原則原則編輯編輯ppt3藥理學基本概念藥理學基本概念機機 體體藥藥 物物 藥物效應動力學藥物效應動力學 藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥理學：研究藥物與機體之間相互作用及作用規律的學科，包括藥效學和藥動學藥理學：研究藥物與機體之間相互作用及作用規律的學科，包括藥效學和藥動學。編輯編輯ppt4 藥物效應動力學藥物效應動力學劑量劑量-效應關系：效應關系：1.最小有效量最小有效量（minimal ef

2、fective dose）：引起效應的最小藥量。）：引起效應的最小藥量。2.最大效應最大效應（Emax）:效應增加到一定程度后，繼續增加藥物效應不再增強，這效應增加到一定程度后，繼續增加藥物效應不再增強，這 一極限即為最大效應，也稱效能。一極限即為最大效應，也稱效能。3.半數致死量半數致死量（LD50）：引起半數動物死亡的藥物劑量。）：引起半數動物死亡的藥物劑量。編輯編輯ppt5藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物體內代謝過程包括：藥物體內代謝過程包括：吸收、分布、代謝、排泄吸收、分布、代謝、排泄。1.消除半衰期消除半衰期( (half time t1/2 ):血漿藥物濃度下降一半所需時間。血漿藥

3、物濃度下降一半所需時間。2.生物利用度生物利用度( (bioavailability):藥物到達全身血液循環的百分率。受給方式的影響。藥物到達全身血液循環的百分率。受給方式的影響。3.最大血液濃度最大血液濃度(Cmax):藥物在血漿中的最大濃度。藥物在血漿中的最大濃度。4. 達峰時間達峰時間 (Tmax):藥物達到藥物達到Cmax所需的時間。所需的時間。編輯編輯ppt6新藥研發初期篩選新藥研發初期篩選離體篩選離體篩選臨床實驗臨床實驗 細胞篩選，細胞篩選， 組織體外培養組織體外培養 動物實驗，動物實驗， 人體實驗人體實驗在體實驗在體實驗弊端：弊端：1 周期長周期長 2 假陰性結果，需重復假陰性結

4、果，需重復 3 投入大投入大編輯編輯ppt7新藥臨床前研究內容新藥臨床前研究內容一、藥學研究一、藥學研究二、藥理學研究二、藥理學研究三、毒理學研究三、毒理學研究編輯編輯ppt8一、藥學研究一、藥學研究 原料藥生產工藝研究原料藥生產工藝研究 制劑處方及工藝研究制劑處方及工藝研究 確證化學結構或組分研究確證化學結構或組分研究 質量研究：包括理化性質、純度檢查、溶出度、含量測定等質量研究：包括理化性質、純度檢查、溶出度、含量測定等 質量標準草案及起草說明質量標準草案及起草說明 穩定性研究穩定性研究 臨床研究用樣品及其檢驗報告臨床研究用樣品及其檢驗報告 產品包裝材料及其選擇依據產品包裝材料及其選擇依據

5、 編輯編輯ppt9二、新藥藥理學研究二、新藥藥理學研究1 藥效學試驗藥效學試驗:（1）試驗分組：各種試驗至少應設三個劑量組，劑量選擇應合理，）試驗分組：各種試驗至少應設三個劑量組，劑量選擇應合理，盡量反映量效和或時效關系，大動物（猴、狗等）試驗或在特盡量反映量效和或時效關系，大動物（猴、狗等）試驗或在特殊情況下，可適當減少劑量組。殊情況下，可適當減少劑量組。（2）給藥途徑：應與臨床相同，如確有困難，也可選用其他給藥途）給藥途徑：應與臨床相同，如確有困難，也可選用其他給藥途徑進行試驗，但應說明原因。徑進行試驗，但應說明原因。 （3）對照：主要藥效學研究應設對照組，包括：）對照：主要藥效學研究應設

6、對照組，包括： a 正常動物空白對照組；正常動物空白對照組； b 模型動物對照組模型動物對照組 c 陽性藥物對照組陽性藥物對照組編輯編輯ppt10舉例：舉例：PDP 試驗分組試驗分組a 模型組模型組 b 紫杉肽陽性對照組紫杉肽陽性對照組c實驗室合成紫衫肽組實驗室合成紫衫肽組 給藥途徑：靜脈給藥。給藥途徑：靜脈給藥。 編輯編輯ppt112 藥動學研究藥動學研究: 對有效成分明確的第一類新藥對有效成分明確的第一類新藥, ,可參照化學藥品的藥可參照化學藥品的藥動學方法，研究其在動物體內的吸收、分布、代謝及排動學方法，研究其在動物體內的吸收、分布、代謝及排泄，并計算各項參數泄，并計算各項參數 如如t1

7、/2 , Cmax , Tmax 等。等。編輯編輯ppt12化合物標準曲線化合物標準曲線舉例：舉例： jervine m/z: 426.3008化合物離子流圖化合物離子流圖編輯編輯ppt13藥時曲線及藥代參數藥時曲線及藥代參數groupblankginsengTTESTmeanSDRSD%meanSDRSD%t1/2(min)467.703271.83458.121559.27*216.40438.69410.01594Tmax(min)18.333312.472268.030118.33338.9752748.9560.36569Cmax(g/ml)19.89574.6020423.1308

8、22.87958.4204636.80350.25461AUC(0-t)4022.491442.1835.85295883.512811.3547.78350.05803AUC(0-)8291.715066.9361.108414319.8*9469.4566.12830.03939* p0.05介芬胺體內藥物代謝參數介芬胺體內藥物代謝參數編輯編輯ppt14三三 、毒理學研究、毒理學研究 1）急性毒性（）急性毒性（Acute toxicology） 2）長期毒性（）長期毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（）特殊毒性（Special Test）編輯編輯ppt151 1）急

9、性毒性試驗）急性毒性試驗（1）LD50測定測定：選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑，觀察一次：選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑，觀察一次給藥后動物的毒性反應并測定其給藥后動物的毒性反應并測定其LD50。 （2）最大給藥量試驗）最大給藥量試驗 如因受試藥物的濃度或體積限制，無法測出如因受試藥物的濃度或體積限制，無法測出LD50時，可時，可做最大給藥量試驗。試驗應選用擬推薦臨床試驗的給藥途做最大給藥量試驗。試驗應選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑，以動物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量一次或一徑，以動物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量一次或一日內日內23次給予動物。次給予動物。 編輯編輯ppt16 2）長期毒性實

10、驗）長期毒性實驗 長期毒性試驗是觀察動物因連續用藥而產生的毒性反應及其嚴重程度，以及停藥后的發長期毒性試驗是觀察動物因連續用藥而產生的毒性反應及其嚴重程度，以及停藥后的發展和恢復情況，為臨床研究提供依據。展和恢復情況，為臨床研究提供依據。 動物動物 （Animals）：嚙齒類）：嚙齒類 非嚙齒類兩種非嚙齒類兩種 劑量劑量 （Dosage） 一般一般3個給藥劑量組個給藥劑量組 高劑量高劑量 - 動物應出現毒性和個別死亡（動物應出現毒性和個別死亡（20%） 低劑量低劑量 - 等于或略高于有效劑量等于或略高于有效劑量 ，無毒性，無毒性 中劑量中劑量 - 介于以上兩者之間介于以上兩者之間 ，輕微毒性，

11、輕微毒性 方法與給藥途徑方法與給藥途徑 臨床一致臨床一致 （Methods and route of administration） 實驗周期實驗周期（Experimental cycle）編輯編輯ppt17治療局部應用的藥物治療局部應用的藥物Drugs for local application 治療局部疾患且方中不含毒性藥材或有治療局部疾患且方中不含毒性藥材或有成分的第三、第四類外用藥，一般可不做長成分的第三、第四類外用藥，一般可不做長期毒性試驗。但需做局部刺激試驗、過敏試期毒性試驗。但需做局部刺激試驗、過敏試驗，必要時需做光敏試驗。驗，必要時需做光敏試驗。 編輯編輯ppt183）特殊毒性

12、實驗（）特殊毒性實驗（Special Test）刺激性試驗刺激性試驗 :白色家兔。每一劑量組動物一般為白色家兔。每一劑量組動物一般為3只只; 結果應詳細記錄局部反應，結果應詳細記錄局部反應，應取注射部位的血管、周圍組織行病理組織檢查；必要時行恢復期觀察。應取注射部位的血管、周圍組織行病理組織檢查；必要時行恢復期觀察。過敏性試驗：過敏性試驗：全身過敏：白色豚鼠全身過敏：白色豚鼠 陽性對照藥：陽性對照藥：10人血白蛋白或新鮮人血白蛋白或新鮮 蛋清蛋清 皮膚過敏：白色豚鼠皮膚過敏：白色豚鼠 陽性對照藥：陽性對照藥：2，4二硝基氯代苯二硝基氯代苯 1致敏濃度致敏濃度 0.1激發濃度激發濃度溶血性試驗溶血性試驗 試管觀察法試