1、從骨關節(jié)炎指南變遷看NSAIDs在OA治療中意義癥狀 關節(jié)疼痛及壓痛晨僵關節(jié)摩擦音（感）關節(jié)活動受限骨關節(jié)炎是一種常見的關節(jié)疾病。以關節(jié)軟骨的變性、破壞和骨質(zhì)增生為特征的慢性關節(jié)病。與衰老、炎癥等有關。骨關節(jié)炎骨關節(jié)炎炎癥實驗室檢查：伴滑膜炎者CRP 、ESR升高X線：軟骨下骨質(zhì)硬化、軟骨下囊性變及骨贅形成骨關節(jié)炎診斷及治療指南. 中華醫(yī)學會風濕病學會2010.IL-1在OA發(fā)病機制中起重要作用p骨關節(jié)炎治療目標：減輕疼痛，改善功能。骨關節(jié)炎治療目標：減輕疼痛，改善功能。p大部分干預會有一些潛在的不良反應，尤其是介入或手術治大部分干預會有一些潛在的不良反應，尤其是介入或手術治療。應盡量采取不良

2、反應發(fā)生率低的治療方式以降低風險，療。應盡量采取不良反應發(fā)生率低的治療方式以降低風險，改善療效和醫(yī)患關系。改善療效和醫(yī)患關系。骨關節(jié)炎(膝)指南在不斷更新201420132012201020072003OARSINICEAAOSEULARACREULAR中華醫(yī)學會風濕病學分會中華醫(yī)學會骨科學分會p2013年年5月，美國骨科醫(yī)師學會（月，美國骨科醫(yī)師學會（AAOS）基于現(xiàn)有科研和臨床研究的系統(tǒng)）基于現(xiàn)有科研和臨床研究的系統(tǒng)性評價，在綜合多方意見基礎上，對膝關節(jié)骨關節(jié)炎（性評價，在綜合多方意見基礎上，對膝關節(jié)骨關節(jié)炎（OA）指南進行了更）指南進行了更新。本次更新是繼新。本次更新是繼2008年年AA

3、OS的的OA第一版指南發(fā)布后的首次更新，其中第一版指南發(fā)布后的首次更新，其中提出了頗多顛覆臨床觀念的建議，成為提出了頗多顛覆臨床觀念的建議，成為2年來臨床醫(yī)生討論和爭議的熱點。年來臨床醫(yī)生討論和爭議的熱點。p英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）OA治療指南在治療指南在2008年發(fā)布后，于年發(fā)布后，于2014年進行了更新。年進行了更新。NICE指南在很多觀點上與指南在很多觀點上與AAOS不謀而合。不謀而合。6美國骨科醫(yī)師學會（美國骨科醫(yī)師學會（AAOS）發(fā)布第二版膝關節(jié)骨關節(jié)炎治療指南發(fā)布第二版膝關節(jié)骨關節(jié)炎治療指南美國骨科醫(yī)師學會（AAOS）成立于1933年，

4、會員分布于世界各地，均為骨科醫(yī)生。AAOS年會開辦學術活動和教學課程，涉及范圍極為廣泛，是世界上規(guī)模最大的骨科會議AAOS雜志為美國骨科醫(yī)師學會官方雜志2013年5月18由AAOS董事會審議通過：AAOS繼2008年發(fā)表第一版膝關節(jié)治療指南后，于2013年9月在AAOS雜志線發(fā)表第二版指南J Am Acad Orthop Surg. 2013 Sep;21(9):577-9. doi: 10.5435/JAAOS-21-09-577.膝關節(jié)骨關節(jié)炎治療詢證指南第二版p 指南中術語含義的變化指南中術語含義的變化p 指南中膝指南中膝OAOA藥物治療建議的變化藥物治療建議的變化p 為什么強烈推薦使用

5、為什么強烈推薦使用NSAIDsNSAIDs治療膝治療膝OAOAp 備受爭議的氨基葡萄糖備受爭議的氨基葡萄糖AAOS版第一版指南中某些治療意見為第一版指南中某些治療意見為“不推薦不推薦”時是暗示其可能時是暗示其可能“有害有害”。新版指南中的新版指南中的“不推薦不推薦”和和“不建議不建議”僅是暗示該條款臨床僅是暗示該條款臨床有效性的證據(jù)不足。有效性的證據(jù)不足。本指南中推薦級別為本指南中推薦級別為“強強”的條款指支持該治療的循證醫(yī)學證據(jù)質(zhì)的條款指支持該治療的循證醫(yī)學證據(jù)質(zhì)量等級很高量等級很高“中等中等”指該治療帶來的益處超過潛在的損害指該治療帶來的益處超過潛在的損害如果潛在的損害明顯超過治療的益處則

6、為中度不推薦如果潛在的損害明顯超過治療的益處則為中度不推薦“專家共識專家共識”指盡管沒有相關符合本指南的研究證據(jù)，但專家們認為該指盡管沒有相關符合本指南的研究證據(jù)，但專家們認為該項治療有益。項治療有益。“不確定不確定”指目前沒有相關證據(jù)指目前沒有相關證據(jù) “條件”推薦或不推薦：例如“減少體重”對于對于BMI25BMI25的癥狀性膝關節(jié)炎患者的癥狀性膝關節(jié)炎患者建議減肥建議減肥推薦等級為中等推薦等級為中等 AAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Pr

7、actice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline Sum

8、maryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Pr

9、actice Guideline Summaryp 指南中術語含義的變化指南中術語含義的變化p 指南中膝指南中膝OAOA藥物治療建議的變化藥物治療建議的變化p 為什么強烈推薦使用為什么強烈推薦使用NSAIDsNSAIDs治療膝治療膝OAOAp 備受爭議的氨基葡萄糖備受爭議的氨基葡萄糖所有版本中均強調(diào)改變生活和鍛煉方式的重要性新版中放在首要位置 2003 EULAR對膝骨關節(jié)炎患者藥物治療的推薦推薦內(nèi)容（針對膝骨關節(jié)炎患者）對乙酰氨基酚是首先嘗試使用的口服鎮(zhèn)痛藥物，如果成功的話，首選長期口服鎮(zhèn)痛藥物對乙酰氨基酚治療無反應的患者應當考慮NSAIDs。對于胃腸道風險增加的患者，應當應用非選擇性NSA

10、IDs和有效的胃保護劑，或選擇性COX-2抑制劑應用NSAIDs，包括COX-2選擇性抑制劑存在禁忌癥，無效和/或耐受差的患者，阿片類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合對乙酰氨基酚是有用的選擇SYSADOA（氨基葡萄糖硫酸鹽，硫酸軟骨素，ASU，雙醋瑞因和透明質(zhì)酸）有改善癥狀的作用，可能調(diào)節(jié)結構關節(jié)腔內(nèi)注射長效皮質(zhì)類固醇的適用于膝關節(jié)疼痛突然加劇，尤其是伴有積液的患者Jordan KM, et al. Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1145-55.中國骨關節(jié)炎診治指南對藥物治療的推薦：2007-10藥物治療推薦藥物控制癥狀的藥物口服藥對乙酰氨基酚、口服NSAIDs、阿片類藥物注射

11、藥糖皮質(zhì)激素、透明質(zhì)酸、NSAIDs局部外用藥NSAIDs、辣椒堿骨關節(jié)炎慢作用藥及軟骨保護劑氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙醋瑞因、多西環(huán)素、雙磷酸鹽、維生素A、C、E、D中華醫(yī)學會風濕病學分會. 骨關節(jié)炎診斷及治療指南. 中華風濕病學雜志. 2010;14(6):416-419.中華醫(yī)學會骨科學分會.骨關節(jié)炎診治指南(2007年版). 中華骨科雜志. 2007;27(10):793-796. 2012 ACR對膝骨關節(jié)炎患者藥物治療的推薦有條件的推薦應用對乙酰氨基酚、口服NSAIDs、局部應用NSAIDs、曲馬多、關節(jié)注射糖皮質(zhì)激素硫酸軟骨素、氨基葡萄糖、局部應用辣椒素關節(jié)腔應用透明質(zhì)酸、度洛西

12、汀、阿片類鎮(zhèn)痛藥有條件的推薦不能應用無推薦Hochberg MC, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):465-74.2013 AAOS對OA患者藥物治療的推薦推薦內(nèi)容（針對癥狀性膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者）推薦等級不建議使用氨基葡萄糖和軟骨素強烈推薦口服或局部使用非甾體抗炎藥或曲馬多強烈既不贊成也不反對他們使用對乙酰基酚、阿片類藥物以及其他鎮(zhèn)痛處理不確定既不贊成也不反對他們使用關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素不確定不建議使用透明質(zhì)酸強烈既不贊成也不反對他們使用關節(jié)腔內(nèi)注射生長因子和/或富血小板血漿不確定The American Academy

13、 of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.2014 NICE對OA藥物治療的推薦（1）治療類別推薦內(nèi)容營養(yǎng)藥品OA的治療不能使用氨基葡(萄)糖或軟骨素產(chǎn)品口服鎮(zhèn)痛藥除核心治療外，醫(yī)療人員應當給予對乙酰氨基酚緩解疼痛；可能需要規(guī)律的服用。在應用口服NSAID、COX-2抑制劑或阿片類藥物前應當考慮對乙酰氨基酚和/或局部NSAID。如果對乙酰氨基酚或局部應用NSAID不足以緩解OA患者的疼痛，應當考慮加用阿片類鎮(zhèn)痛藥。應當考慮評估風

14、險和獲益，尤其是在老年患者中局部治療對膝或手骨關節(jié)炎患者而言，除核心治療外，考慮應用局部NSAIDs緩解疼痛。在口服NSAIDs，COX-2抑制劑或阿片類藥物前應當考慮應用局部NSAIDs和/或乙酰氨基酚局部應用辣椒素應被視為膝或手骨關節(jié)炎核心治療的一種輔助不能使用發(fā)紅劑治療骨關節(jié)炎NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence)：Osteoarthritis Care and management in adults（Issued: February 2014）2014 NICE對OA藥物治療的推薦（2）治療類別推薦內(nèi)容N

15、SAIDs和高選擇性COX-2抑制劑對乙酰氨基酚或局部應用NSAIDs緩解OA患者的疼痛無效時，應當考慮應用口服NSAID/COX-2抑制劑替代對乙酰氨基酚或局部應用NSAID不能完全緩解OA患者的疼痛時，應當在對乙酰氨基酚基礎上加用口服NSAID/COX-2抑制劑應用最低有效劑量的口服NSAID/COX-2抑制劑治療盡可能短的時間當采用口服NSAID/COX-2抑制劑治療時，首選標準NSAID或COX-2抑制劑（不是依托考昔 60mg）。在每個病例中，需要共同處方PPI（質(zhì)子泵抑制劑），選擇一個最低成本的PPI關節(jié)內(nèi)注射治療對緩解骨關節(jié)炎患者的中重度疼痛而言，關節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇應被視為核心

16、治療的一種輔助不能應用關節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療OANICE（National Institute for Health and Clinical Excellence)：Osteoarthritis Care and management in adults（Issued: February 2014） 指南的不完全一致皮質(zhì)類固醇膝部注射 ACR條件性推薦；AAOS折中； OARSI無合并癥時使用透明質(zhì)酸的應用 ACR、OARSI不明確；AAOS反對NSAIDs的應用 ACR、OARSI條件性推薦；AAOS強烈推薦軟骨素的應用 ACR不推薦；AAOS不建議使用；OARSI不確定指南對骨關節(jié)炎患者

17、藥物治療推薦變遷2003EULAR中國指南2012ACR2013 AAOS2014 NICE2014 OARSI口服或局部使用NSAIDs對乙酰氨基酚曲馬多*-*阿片類藥物氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素透明質(zhì)酸*曲馬多包含在阿片類藥物中介紹，所以推薦等同于阿片類藥物：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及OA指南對氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素的推薦2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中國指南2003EULAR：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及為什么在最新發(fā)表的指南中，均不推薦氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素？氨基葡萄糖、硫酸軟骨素單用或

18、聯(lián)合不能有效減少膝骨關節(jié)炎患者的疼痛安慰劑氨基葡萄糖硫酸軟骨素氨基葡萄糖+硫酸軟骨素塞來昔布WOMAC疼痛評分下降20%的患者比例（%）70.1P=0.30P=0.17P=0.09P=0.008Clegg DO, et al. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808.一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑和西樂葆對照研究，評價氨基葡萄糖/硫酸軟骨素治療骨關節(jié)炎患者膝蓋疼痛的療效和安全性，共納入1583例患者。氨基葡萄糖、硫酸軟骨素單用或聯(lián)合不能改善膝骨關節(jié)炎患者的功能安慰劑氨基葡萄糖硫酸軟骨素氨基葡萄糖+硫酸軟骨素塞來昔布WOMAC功能評分和基線相比的變化Cl

19、egg DO, et al. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808.P=0.87P=0.78P=0.10P=0.03一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑和西樂葆對照研究，評價氨基葡萄糖/硫酸軟骨素治療骨關節(jié)炎患者膝蓋疼痛的療效和安全性，共納入1583例患者。p 指南中術語含義的變化指南中術語含義的變化p 指南中膝指南中膝OAOA藥物治療建議的變化藥物治療建議的變化p 為什么強烈推薦使用為什么強烈推薦使用NSAIDsNSAIDs治療膝治療膝OAOAp 備受爭議的氨基葡萄糖備受爭議的氨基葡萄糖 OA指南對NSAIDs的推薦2014 OARSI2014 NICE

20、2013AAOS2012 ACR中國指南2003EULAR：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及為什么指南一致推薦NSAIDs？ AAOS推薦NSAIDs治療OA的支持證據(jù)研究終點指標19項安慰劑對照研究3個高質(zhì)量（strong）14個中質(zhì)量（moderate）202個終點指標171個有利于NSAIDsThe American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.Meta分析顯示口服NSAIDs可以改善

21、OA患者的疼痛The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition. AAOS推薦COX-2抑制劑治療OA的支持證據(jù)126個終點指標（和安慰劑對照）114個有利于COX-2抑制劑The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline.

22、2nd edition. 薈萃分析顯示COX-2抑制劑治療髖和/或膝骨關節(jié)炎有效Lee C, et al. Arthritis Rheum. 2005 Aug 15;53(4):510-8.注：研究納入了其他COX-2抑制劑，在此只列舉了celecoxib的meta分析圖每例骨關節(jié)炎患者平均每月復發(fā)次數(shù)42%P60歲2有癥狀的消化道潰瘍史3消化不良史4使用高劑量NSAID*5使用2種NSAIDs*6使用低劑量阿司匹林7使用糖皮質(zhì)激素LOGICA研究對3293名需要使用NSAIDs治療的骨關節(jié)炎患者進行胃腸道風險評估，將NSAIDs相關的胃腸道風險分為3級胃腸道風險分級：-高風險：有胃腸道出血史

23、、使用抗凝劑或存在3種右表中的危險因素-中等風險：具備右表中任何1項危險因素-低風險：不具備右表中任何危險因素Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.*高劑量NSAID：NSAID用于治療關節(jié)炎患者疼痛的最大推薦劑量，如雙氯芬酸150 mg/d，醋氯芬酸100 mg/d；美洛昔康15 mg/d；奈普生1000 mg/d；吡羅昔康20 mg/d；布洛芬1800 mg/d *使用2種NSAIDs ：可包括低劑量阿司匹林 抗凝劑：為華法林或雙香豆素使用NSAIDs前應先評估胃腸道風險p 指南中術語含義的變化指南中術語含義的變化p 指南中

24、膝指南中膝OAOA藥物治療建議的變化藥物治療建議的變化p 為什么強烈推薦使用為什么強烈推薦使用NSAIDsNSAIDs治療膝治療膝OAOAp 備受爭議的氨基葡萄糖備受爭議的氨基葡萄糖1促合成作用軟骨基質(zhì)生物合成的底物，促進軟骨細胞的生物合成和細胞外沉淀1,2；提高人軟骨細胞合成蛋白聚糖的基因表達3,4；2抗分解作用抑制軟骨基質(zhì)分解酶活性(基質(zhì)降解酶、膠原酶、磷脂酶A2、軟骨蛋白聚糖酶)5-6；增加軟骨細胞對纖維連接蛋白的親和力7；3抗炎作用降低關節(jié)滑液內(nèi)IL-1水平8抑制前列腺素類物質(zhì)合成9-10抑制氧自由基生成9-10抑制溶酶體酶活性9-10抑制NO合成11Source: 1 Pharmac

25、ol Res Commun, 1978; 10: 557569; 2 Osteoarthritis Cartilage,1998; 6: 427434 3 Osteoarthritis Cartilage, 2000; 8:207212 4 Osteoarthritis Cartilage, 1997; 5: 72 5 Arthritis Rheum, 1999; 42: S253 6 Biochem J, 1998; 335: 59-66 7 Osteoarthritis Cartilage; 1998; 6: 393399 8 XIV European League against Rhe

26、umatism Congress, Glasgow, June 1999 9 Arzneimittelforschung, 1991; 41: 157161 10 Arzneimittelforschung, 1991; 41: 542545 11 Osteoarthritis Cartilage; 1998; 6: 393399硫酸氨基葡萄糖藥理作用BRUYERE O,PAVELKA K,ROVATIL C,et al,Glucosam ine sulfate reducesosteoarthritis progression in postmenopausal women with kne

27、e osteoarthritis：evidence fron two 3-year studiesJ.Menopause,2004,11(2)：138-143.THIE N M, PRASAD N G, MAJOR P W, Evaluation of glucosamine sulfate compared to ibuprofen for the treatment of temporomand joint osteoarthritis:a randomized double blind controlled 3 month clinicalJ.J Rheumatol, 2001,28(6

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31、續(xù)服用硫酸氨基葡萄糖年的研究結果提示，連續(xù)服用硫酸氨基葡萄糖3 3年后，與對照組的病人相年后，與對照組的病人相比，氨基葡萄糖能夠維持患病關節(jié)的關節(jié)間隙保持不變，而對照組病人的患病關節(jié)間比，氨基葡萄糖能夠維持患病關節(jié)的關節(jié)間隙保持不變，而對照組病人的患病關節(jié)間隙顯著狹窄。該研究結果表明硫酸氨基葡萄糖能夠阻斷骨關節(jié)炎的進展。隙顯著狹窄。該研究結果表明硫酸氨基葡萄糖能夠阻斷骨關節(jié)炎的進展。1.Reginster Y-J et al ，Long-term effects of Glucosamine sulfate on osteoarthritis progression: a randomized

32、, placebo-controlled, clinical trial ，The Lancet, Vol357, Jan 27, 2001, P251-2562.A 3-year Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Study，Arch Intern Med.2002:162:2113-2123不支持硫酸氨基葡萄糖的文獻不支持硫酸氨基葡萄糖的文獻BIGGEEBA ,BLNNCM, MCALNDON TE, et al ,Low levels of human serum glucosam ine after ingestion of gl

33、ucosam ine sulphate relative to capability for peripheral effectivenessJ.Ann Rheum Dis , 2006,65(2):222-226.CLEGGDO, REDADJ, HARRISHCL, Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in bination for painful knee osteosrthritisJ. N Engl J Med, 2006,354(8):795-808.MCALNDONT, FORMICAM, LAVALLEYM, et al,

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38、的硫酸氨基葡萄糖在髖關節(jié)的臨床實驗，為期2年，共計222名患者參與，安慰劑組和硫酸氨基葡萄糖組未安慰劑組和硫酸氨基葡萄糖組未見統(tǒng)計學差異。見統(tǒng)計學差異。支持鹽酸氨基葡萄糖文獻支持鹽酸氨基葡萄糖文獻HOUPT J B , MCMLLAN R, WEN C, et al, Effect of glucosamine hydrochloride in the treatment of pain of osteoarthritis of the kneeJ, J Rheumatol, 1999,26(11):2423-2430.QILGX, WENG X S,ZHANG K ,et al, A mul

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