1、精選優質文檔-傾情為你奉上 最新版“胰腺癌NCCN指南V.2.2011之化療方案吉西他濱+厄洛替尼”解讀 陳儉云 陳茂松 崔海寧（海南醫學院附屬醫院 普通外科，海南 海口 ；海南醫學院腫瘤研究所，海南 海口 ）最新版的胰腺癌NCCN指南V.2.2011中關于一般情況良好、能接受化療的胰腺癌有遠處轉移的患者，推薦“吉西他濱+厄洛替尼”作為一線化療方案，推薦等級為最高級“1類”。胰腺癌是一種惡性程度很高的腫瘤，居美國惡性腫瘤死亡原因的第4位，我國第5位，全世界每年約有30 0000人死于胰腺癌，且其發病率和死亡率近年來均有增加的趨勢1。2009年美國胰腺癌新發42470例(男21050例，女214

2、20例)，死亡35240例(男18030例，女17210例)。1980年到2000年的20年間，上海市胰腺癌發病率和死亡率分別從腫瘤第10位上升至第8位和第6位，發病率和死亡率各上升了50%左右。2000年，上海市每10萬人中就有6人患上胰腺癌，其中5.5人死亡2。由于胰腺癌發病隱匿，早期缺乏特異性的臨床表現，發現時往往已是晚期，因此手術切除率低，只有10%20%的病人適合手術治療，約有80%以上的病人需化療和放療等輔助治療延長生存期，目前胰腺癌的1年生存率僅為8%左右，5年生存率僅為4%左右，可切除胰腺癌的中位生存期(median survival time, MST)為1519個月，局部晚

3、期胰腺癌患者的MST為610個月，而轉移性胰腺癌患者的MST僅36個月 1,3,4。因此，提高胰腺癌輔助治療的效果是改善胰腺癌預后的重要措施。單藥治療有效的藥物有氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)、吉西他濱(gemcitabine, GEM, Gemzar, 健擇)、紫杉醇、奧沙利鉑、卡培他濱和順鉑等，其中吉西他濱單藥治療胰腺癌效果較好，1996年美國FDA批準吉西他濱為治療胰腺癌的標準方案。然而胰腺癌對化療藥物的敏感性差，對絕大部分化療藥物耐藥，常常導致化療失敗。因而，尋找提高胰腺癌化療藥物敏感性的方法，對提高胰腺癌的治療效果，改善胰腺癌的預后將具有十分重要的意義。目前研究

4、認為，化療藥物的作用機制為誘導腫瘤細胞產生細胞毒作用，其最后共同通路為活化蛋白激酶引起腫瘤細胞凋亡，而導致腫瘤化療失敗的主要原因是腫瘤細胞凋亡受抑5。腫瘤分子靶向治療是近年來最活躍的研究領域，EGFR(epidermal growth factor receptor表皮生長因子受體)是受體ErbB家族的一員，蛋白分子量170kd,可促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡、提高腫瘤細胞的運動、粘著和侵襲能力，從而增加腫瘤向周邊及遠處侵襲轉移的機會，研究表明EGFR的過表達影響胰腺癌細胞的生長6。胡偉國等7研究結果發現，EGFR蛋白在胰腺癌組織和癌旁組織中的陽性率分別為73.5%(36/49)和16.

5、3%(8/49),兩者差異有統計學意義(P<0.05)。Xiong HQ等8研究發現，EGFR在90%的胰腺癌中高表達。厄洛替尼(Erlotinib)是一種小分子表皮生長因子受體抑制劑(EGFR-TKIs)，能抑制腫瘤細胞的生長。一項厄洛替尼聯合吉西他濱治療進展性胰腺癌的期臨床試驗結果顯示，與單藥吉西他濱相比，厄洛替尼聯合吉西他濱的中位生存期明顯延長(6.24月vs 5.91月，p=0.034);1年生存率分別為23%和17%9。2005年11月美國FDA批準“吉西他濱+厄洛替尼”用于局部晚期不可切除或有遠處轉移的胰腺癌患者。羅氏也已將“吉西他濱+厄洛替尼”作為晚期胰腺癌一線治療藥在歐洲

6、批準上市。細胞凋亡(apoptosis)又稱程序性細胞死亡(programmed cell death, PCD)，在維持健康器官組織穩定性和包括腫瘤、神經退性疾病、自身免疫性疾病及病毒感染等疾病的發病機理中起重要的作用10。凋亡機制的核心成分是一類蛋白水解酶，現統稱為半胱氨酸蛋白激酶(caspase)。細胞凋亡的啟動目前認為主要是通過細胞膜和線粒體兩條途徑。前者是通過細胞膜的死亡受體和具有死亡區域的Fas相關蛋白(Fas-associated protein with death domain,FADD/MORT1)啟動caspase-8，后者通過凋亡激活因子1(apoptosis acti

7、vating factor 1,Apaf-1)啟動caspase-9。兩者均通過一系列的酶促反應，激活凋亡效應分子caspase-3和caspase-7，導致DNA及核分解，使細胞凋亡。研究發現，惡性腫瘤通常表現出細胞增生亢進及細胞凋亡減少，抗凋亡機制在腫瘤細胞發生發展中起著重要的作用；而化療的主要機制是誘導腫瘤細胞凋亡11。腫瘤細胞通過凋亡抑制因素的活化或凋亡促進因素的失活而對化療藥物的敏感性降低。凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein, IAP)的過表達是腫瘤細胞化療敏感性下降的重要機制。IAP是Crook12等于1993年在桿狀病毒中發現的一類新的癌基

8、因家族。目前發現的人類凋亡抑制基因共有NIAP，cIAPl，cIAP2，XIAP，survivin，KIAP，livin，apollon等8種，生存素蛋白(survivin)是作用最強的一種13。Survivin為Ambrosini等14于1997年發現的IAP家族的一員，其基因定位于17q25，mRNA全長1653bp，編碼分子量約16.5kd含142個氨基酸的蛋白質，其蛋白質的N端只有一個BIR( baculovirus IAP repeat，桿狀病毒IAP重復序列)結構域，BIR分子中含有對抑制凋亡有重要作用的氨基酸殘基Trp67，Pro33和Cys84，通過這些殘基抑制caspase-

9、3，caspase-7的活性；其蛋白質C端是一個由40個氨基酸組成的螺旋結構，與細胞分裂微管結合，可抑制細胞凋亡15。同時survivin的表達具有細胞周期依賴性，特異性表達在G2/M期，通過與細胞有絲分裂紡錘體的微管結合，參與對細胞基因轉錄的調節，促進細胞增殖活性16。Satoh等17研究了4株胰腺癌細胞系和56例人胰腺癌組織，顯示survivin在腫瘤組織內高表達，而非腫瘤的胰腺組織中不表達，survivin表達水平的增高與腫瘤的凋亡指數降低有顯著的關系。survivin的過量表達導致腫瘤細胞對化療藥物誘導凋亡的抵抗，相反，針對survivin的RNAi治療導致腫瘤細胞的凋亡和化療敏感性的

10、增加18。如前所述，Survivin通過Caspase等途徑抑制細胞凋亡。Qiang Wang等19報道，在成纖維細胞瘤中EGFR可通過磷酸肌醇3激酶信號轉導途徑增加Survivin的表達，從而發揮抑制細胞凋亡的作用，在腫瘤的發生、發展中發揮作用。惠燕的研究20表明在宮頸浸潤癌及癌前病變組織中Survivin、EGFR間的表達均呈顯著正相關；EGFR通過磷酸肌醇激酶途徑上調survivin的表達21。一直以來都認為腫瘤的發生是多個基因發生異常改變而引發的,不同組織來源的腫瘤其發生異常改變的基因組合不同,那么探討不同類型腫瘤所對應的特異性基因組合就成為腫瘤診斷治療的一個未來新進展。EGFR在宮頸

11、細胞發生惡性轉變初期可能就開始促進Survivin蛋白和survivin mRNA的表達，并隨著臨床分期的進展相互協同促進宮頸癌的進展，二者在宮頸癌的發生發展中扮演重要角色，提示Survivin、EGFR可能為宮頸癌早期聯合診斷的腫瘤特異性標記物基因組合，另外可做為一個可靠的預后標志因子，提供預后信息和指導臨床治療20。 厄洛替尼聯合吉西他濱雖提高了生存期，但中位生存時間及1年生存率提高有限，如何提高分子靶向藥物和化療藥物治療胰腺癌的療效變得急切而深遠的意義。參考文獻：1 Ahmedin JD, Rebecca S, Elizabeth W, et al. Cancer Statistics,

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