1、不同劑量普米克令舒對慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效觀察(一)作者：曹淑芳 鄧青南 譚瑞星【摘要】 目的 探討不同劑量普米克令舒聯合支氣管擴張劑霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的臨床療效。方法 中重度AECOPD患者60例，隨機分為三組。對照組給予喘樂寧5 mg與愛全樂500 g霧化吸入，普1組與普2組分別聯用普米克令舒1 mg和2 mg，均為1次/8 h，連續治療觀察10 d。結果 普2組癥狀體征改善有效率90.0%，高于對照組68.4% (P0.01)及普1組80.9%(P0.05)。治療后第5天，對照組、普1組、普2組 FEV1分別增加10.1%、15.7%、23.

2、6%，治療10d后分別增加22.7%、29.5%、32.8%，普2組增加高于普1組(P0.05)和對照組(P0.01)。普2組患者的SaO2在治療48 h較治療前有顯著增加(P0.05)，而普1組及對照組72 h后SaO2才有明顯增加。治療5 d后普1組療效優于對照組(P0.05)。結論 聯合霧化吸入普米克令舒及支氣管擴張劑可明顯改善 AECOPD 患者肺功能。普米克令舒2 mg較1 mg療效更快更好。 【關鍵詞】 普米克令舒；慢性阻塞性肺疾病急性加重期； 霧化吸入因吸入激素治療副作用少，近幾年來采用霧化吸入普米克令舒治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者，取得了較好的療效，對于無

3、呼吸性酸中毒的患者可代替全身用激素治療1。但是關于普米克令舒在AECOPD的最佳用量以及最佳療程尚未達成共識，目前報道的日用量是28 mg不等1，2。本文目的是觀察不同劑量普米克令舒（每日3 mg與6 mg）聯合沙丁胺醇(喘樂寧)、溴化異丙托品(愛全樂)霧化吸入治療AECOPD的臨床療效及全身影響。1 資料與方法1.1 研究對象選擇我院2004年1月至2007年6月住院的中重度AECOPD患者60例，其病史、體征、心電圖、胸部X線及肺功能檢查均符合慢性阻塞性肺疾病（COPD）診治指南3，同時又有痰量增多、咳膿性痰、呼吸困難、伴或不伴發熱等AECOPD的特點。排除合并有支氣管哮喘、型呼吸衰竭、慢

4、性心力衰竭、肺炎的患者，兩個月內未用過全身糖皮質激素治療。將受試者隨機分為三組，其中對照組平均年齡(789)歲，普1組平均年齡(795)歲，普2組平均年齡(816)歲。均是老年男性，肺功能、年齡、病程、吸煙史、性別等一般資料差異無顯著性(P0.05)。1.2 給藥方法三組患者均給予常規吸氧、抗感染、口服茶堿等治療。對照組用沙丁胺醇5 mg與溴化異丙托品500 g的常用標準支氣管擴張劑霧化吸入，普1組聯用普米克令舒1 mg，普2組聯用普米克令舒2 mg，3次/d，連續觀察10 d。霧化吸入采用 Starnberg Germany公司生產的PARIBOY射流霧化機，或氧流量68 L/min的氧氣驅

5、動，專用霧化噴嘴。1.3 觀察指標治療前及治療后第5天、第10天進行療效評價：癥狀體征分級及積分標準4，在咳嗽、咳痰、氣喘、肺部干啰音4項的基礎上，增加胸悶1項，總分為15分，并據此進行療效判斷。對能配合者在治療前及治療后第5天、第10天行肺功能測定，主要監測指標為第一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC%）與用力肺活量（FVC）。每天上午停止吸氧30 min以上后查指尖動脈血氧飽和度（SaO2）。治療前及第5天、第10天查空腹指尖血糖，痰涂片查真菌。1.4 統計學處理數據采用t檢驗，率的比較用2檢驗。2 結 果2.1 臨床療效對比治療后第5天、第

6、10天兩組普米克令舒治療的病人咳嗽、咯痰、呼吸困難、肺部哮鳴音及濕啰音減少程度優于對照組，癥狀體征評分下降明顯(P0.01，P0.05)。第5天及第10天臨床評價顯示，因COPD病情加重需要升級治療者在對照組為4例，另有2例需要延長治療時間；在普1組及普2組有2例需要升級治療，普1組還有2例需要延長治療時間；普2組總體有效率高，與對照組比較差異顯著（P0.01），與普1組比較在改善癥狀及體征方面起效快，顯效例數多，但總體效率無統計學差異，可能與病例數少有關。見表1。表1 治療前后癥狀、體征評分(xs)及有效率(%)比較（略）2.2 治療前后肺功能對比治療5 d后，對照組、普1和普2組病人肺功能

7、較治療前均有增加，FEV1分別增加10.1%，15.7%，23.6%，治療10 d后三組FEV1分別增加22.7%，29.5%，32.8%，普1組及普2組與對照組比較差異顯著（P0.05及P0.01），普2組較普1組增加更明顯（P0.05）。FVC的改變規律與FEV1的增加呈相同的趨勢，顯示聯用普米克令舒治療后肺功能較快改善，且每次2 mg優于1 mg。見表2。表2 治療前后肺功能結果比較（略）2.3 治療前后SaO2結果對比各組患者治療后SaO2逐漸改善，普2組在48 h、普1組及對照組在72 h顯示出與基礎值有顯著差異（P0.05）。直至觀察終點，普2組的SaO2增加較普1組及對照組更顯著

8、（P0.05及P0.01）。5 d后普1組較對照組顯示出更好的療效（P0.05）。見表3。表3 治療前后SaO2結果比較（略）2.4 副作用吸入激素對血糖及電解質無明顯影響，三組均無新發糖尿病或原有糖尿病加重的患者。普2組有2例咽喉不適，1例咽部輕度霉菌感染，用5%碳酸氫鈉加制霉菌素含漱后兩天好轉，2例痰涂片陽性；普1組與對照組各1例痰涂片霉菌菌絲陽性，均給予5%碳酸氫鈉含漱、停用抗菌素后復查，結果轉陰。3 討 論吸入糖皮質激素（ICS）對AECOPD的治療是近年來新的進展，霧化吸入較全身用藥安全性好，藥物不良反應小，避免由于全身用藥產生的下丘腦垂體腎上腺皮質軸的抑制，且能達到直接進入呼吸道與

9、細胞內糖皮質激素整體結合，形成有活性的受體類固醇復合物，抑制細胞因子形成，干擾碳四烯酸代謝，抑制白三烯和前列腺素類介質的合成和釋放，促進炎性細胞凋亡、降低氣道高反應性，減輕肺毛細血管滲漏、減輕氣道水腫。因普米克令舒霧化吸入可在3 h左右快速起效，用于COPD及哮喘急性加重期有肯定的療效。本組臨床觀察發現聯用普米克較單用支氣管擴張劑能更顯著提高FVC、FEV1，更好改善呼吸困難癥狀體征，且每天6 mg較每天3 mg組顯示出更好的療效。由于ICS給藥方式的特殊性和作用機制的復雜性，量效關系呈非直線關系，而且不同的種類及不同的吸入方式ICS，不同的研究結果均有較大的差異。一般認為小中等劑量的ICS量

10、效關系較明顯，療效隨劑量增加而增加。但大劑量ICS的量效關系則是一條非常平坦的曲線，多數研究顯示劑量需相差4倍以上才顯示出有統計學意義的臨床療效差異；雖然ICS劑量的增加很大，療效增加卻非常有限，不良反應卻會明顯地增加5，6。在最近一項為期12 w的12歲以上青少年及成人中重度哮喘患者普米克令舒量效關系研究結果顯示，從每日0.5 mg組至每日4 mg組，無論是FEV1、FVC改善程度、無癥狀及不需要用快速緩解藥物的時間、日夜癥狀評分，均未見加重；每日2 mg組血中普米克令舒濃度與每天DPI 800 g相似7。目前認為糖皮質激素發揮作用是通過細胞內受體的基因組機制和細胞膜的非基因組機制。非基因組

11、機制主要是通過膜受體或無需受體的介導，糖皮質激素通過代謝和直接嵌入方式在用藥后數小時內對細胞膜產生理化作用，以及通過去甲腎上腺素能的神經傳遞機制在數分鐘內使氣道血流量下降，從而起到抗炎作用。引發快速效應往往需要的激素濃度較高，并且與激素濃度之間存在劑量關系。因此建議有條件的AECOPD患者，每天6 mg普米克令舒聯合沙丁胺醇、溴化異丙托品霧化吸入治療，可以取得更好效果。有些較重的病人甚至可以用到8 mg，分4次應用。由于本組病例數少，尚需要大規模的臨床研究。【參考文獻】1 Maltais F,Ostinelli J，Bourbeau J,et al.Comparison of nebulize

12、d budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:a randomized controlled trialJ.Am J Respir Crit Care Med,2002；165(5):698703.2 陳愛信.普米克令舒霧化吸入在慢性阻塞性肺疾病患者中的應用J.浙江臨床醫學，2006；8(5):4601.3 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南J.中華結

13、核和呼吸雜志，2002；25(8):453.4 姚 亮，宋文寶，楊佩蘭.健脾活血補腎法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期40例療效觀察J.江西中醫藥，2004；35（12）：178.5 Busse WW，Chervinsky P，Condemi J,et al.Budesonide delivered by Turbuhaler is effective in a dosedependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asthmaJ.J Allergy Clin Immunol，1998；10

14、1：45763.6 Andersson N,Kallen A,Thorsson L.A randomized controlled assessment of the effects of different dosing regimens of budesonide on the HPAaxis in healthy subjectsJ.Br J Clin Pharmacol，2001；51(4)：3258.7 Murphy K，Noonan M，Silkoff PE,et al.A 12week，multicenter，randomized，partially blinded，activecontrolled，parallelgroup stu