1、乳癌術(shù)后輔助化療研究【關(guān)鍵詞】 乳腺腫瘤 藥物療法 綜述1 輔助化療的適應(yīng)證經(jīng)過數(shù)年的爭論，目前全球?qū)δ念惾榘┎∪耸欠駪?yīng)當(dāng)接受化療的問題在一定程度達(dá)成了一致，一般認(rèn)為術(shù)后輔助化療是有益的，無論激素受體陰性或陽性，無論年輕或年老，對淋巴結(jié)陽性的病人應(yīng)給予術(shù)后輔助化療，或單獨(dú)化療，或與內(nèi)分泌治療合用;對淋巴結(jié)陰性的病人是否行輔助化療應(yīng)根據(jù)預(yù)后指標(biāo)判斷：對包塊直徑大于1.0 cm，er陰性，浸潤性小葉癌，組織學(xué)分級為級，s級細(xì)胞比例顯著增高，脈管瘤栓以及her2neu陽性等病人應(yīng)考慮行術(shù)后輔助化療3。另外一些激素受體陽性的老年病人，可能僅接受單獨(dú)的內(nèi)分泌治療已足夠4。2 病人個體危險度評估早期乳癌試

2、驗(yàn)協(xié)作組(ebctcg)系列研究認(rèn)為，輔助化療可使病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險呈比例降低，但具體到某個病人治療的絕對價值則與其復(fù)發(fā)風(fēng)險有關(guān)，后者可通過病人的預(yù)后因素分析得知，高危病人比低危病人更能從輔助化療中受益。但實(shí)際工作中醫(yī)生和病人都很難對危險程度進(jìn)行評估。因此,一種被稱為adjuvant的風(fēng)險評估軟件因此誕生，醫(yī)生可以根據(jù)該軟件對病人作出因人而異的治療決策。2004年，在asco年會上，專家認(rèn)為這種軟件可為輔助化療決策提供基于循證醫(yī)學(xué)的個體化信息。此外，日本和意大利報(bào)道了用基因表達(dá)譜分析預(yù)測乳癌化療療效的方法和結(jié)果。所有這些研究預(yù)示著人類利用基因來決策乳癌治療的分子醫(yī)學(xué)時代即將來臨。3 輔助化療方案的

3、選擇3.1 非蒽環(huán)類藥物方案在乳癌的輔助化療方案中，最經(jīng)典的莫過于意大利米蘭的cmf方案，該方案自上世紀(jì)70年代起就成為探索其他新的乳癌輔助化療方案的對照。雖然時間過了30多年，80年代后期又出現(xiàn)了眾多包含含蒽環(huán)類藥物的治療方案，但cmf及其改良方案仍然被推薦應(yīng)用于淋巴結(jié)陰性，尤其是老年病人或有心臟病史的乳癌病人的治療。 研究顯示，對年齡50歲以下的乳癌病人輔助化療減少年死亡率達(dá)26%，而且多藥聯(lián)合化療(如cmf方案)療效優(yōu)于單藥化療5。3.2 含蒽環(huán)類藥物方案20世紀(jì)80年代后期，含阿霉素等蒽環(huán)類藥物的方案如ca、caf和cef等，向經(jīng)典的cmf方案發(fā)起了挑戰(zhàn)。nsabp的研究結(jié)果顯示，4周

4、期的ca相當(dāng)于6周期的cmf的治療效果。兩個最有影響的國際權(quán)威組織已經(jīng)提供了蒽環(huán)類藥物的有效性，一個是最新的st.gallen共同聲明，認(rèn)為一些含蒽環(huán)類藥物的方案優(yōu)于cmf方案;另一個是牛津大學(xué)的匯總分析，分析顯示含蒽環(huán)類的化療方案比cmf方案總的絕對生存率高3個百分點(diǎn)，其中淋巴結(jié)陽性者高4個百分點(diǎn)，而陰性者高1.7個百分點(diǎn)。ebctcg薈萃分析顯示，與cmf方案相比，含蒽環(huán)類藥物的caf或cef方案可使乳癌病人的5年和10年病死率分別降低3.5%和4.6%，絕對生存率提高2.7%6。目前認(rèn)為無特別的治療禁忌，含蒽環(huán)類藥物的方案可以作為淋巴結(jié)陽性的乳癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)。3.3 含紫杉類藥物方案紫

5、杉類藥物(紫杉醇、多烯紫杉醇)的問世是乳癌化療中的一個重要突破。紫杉醇能特異地結(jié)合到腫瘤細(xì)胞微管的位上，導(dǎo)致微管聚合成團(tuán)塊和束狀，并使其穩(wěn)定，抑制微管區(qū)的正常重組，從而使腫瘤細(xì)胞增殖停止。美國fda已正式批準(zhǔn)紫杉醇作為乳癌的一線或二線化療藥物。上世紀(jì)90年代中期，紫杉醇開始用于乳癌術(shù)后的輔助治療。國際多中心研究calgb9344為比較adm聯(lián)合ctx的ac方案化療后加或不加紫杉醇對腋淋巴結(jié)陽性乳癌術(shù)后的療效，對3 121例乳癌病人進(jìn)行4個周期的ac方案化療后，再隨機(jī)分為加紫杉醇(175 mg/m2)組或不加紫杉醇組，再化療4個周期，臨床結(jié)果顯示，加用紫杉醇組的6年無病生存期和總生存期均有顯著改

6、善，從而確認(rèn)了紫杉醇在標(biāo)準(zhǔn)ac方案化療4個周期后能進(jìn)一步提高療效7。4 輔助化療的實(shí)施4.1 劑量強(qiáng)度劑量密度效應(yīng)的關(guān)系是藥理學(xué)的基礎(chǔ)，化療劑量強(qiáng)度包括化療周期數(shù)及每個周期化療藥物的劑量。在輔助化療中，人們已認(rèn)識到輔助化療的持續(xù)時間可能是療效決定因素，但隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，12個周期的cmf方案對乳癌的治療效果和6個周期的療效相當(dāng)，10個周期的ca方案也不優(yōu)于5個周期，因此，增加的化療周期數(shù)并不能提高療效;齊魯醫(yī)學(xué)雜志2009年4月第24卷第2期 med j qilu, april 2009, vol.24, no.2另外，也有證據(jù)顯示，低于某個閾值的治療持續(xù)期可能會產(chǎn)生不利的結(jié)果，因此，減少周

7、期數(shù)，即使總劑量不變，療效也會受到影響。目前認(rèn)為術(shù)后68個周期的化療是普遍接受的合理輔助化療期限，延長化療時間或給予更多周期化療并不提高療效8。長期以來，關(guān)于乳癌高劑量化療(hdct)在乳癌治療中的作用并無一致意見，為了證實(shí)hdct在乳癌中的作用，美國癌癥和白血病組織等相繼開展了乳癌hdct的隨機(jī)化研究，并陸續(xù)發(fā)表了研究報(bào)告，結(jié)果顯示，4項(xiàng)研究中有3項(xiàng)表明hdct對乳癌治療效果并不優(yōu)于傳統(tǒng)的治療方法9。張嘉慶等10研究表明，在重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、外周血干細(xì)胞或骨髓移植支持下，大劑量輔助化療有助于提高乳癌的5年生存率和總生存率，但僅對her2高表達(dá)腫瘤有效，對其余則無多大幫助。臨床研究至今

8、尚無法證明超大劑量化療的效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量化療。4.2 輔助化療與放療的順序輔助化療與放療誰先誰后目前意見尚未統(tǒng)一，臨床上有4種選擇：先化療，后放療;先放療，后化療;同期化療放療;夾心治療，即化療放療化療。既往回顧研究認(rèn)為，延長放療會增加局部復(fù)發(fā)率，但對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危病人，理論上更應(yīng)強(qiáng)調(diào)盡早開始術(shù)后輔助化療。另外，尚需考慮到放療的同時或放療后能否接受足夠或大劑量化療。一般認(rèn)為，局部復(fù)發(fā)可通過再次手術(shù)或放療獲得機(jī)會，而一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病人幾乎沒有治愈機(jī)會。因此，目前在缺乏有力證據(jù)的情況下，建議輔助化療應(yīng)在放療前進(jìn)行。5 輔助化療的遠(yuǎn)期毒性對任何可以治愈病人而言，關(guān)注遠(yuǎn)期毒性的危險性是很自然的。目

9、前已觀察到遠(yuǎn)期毒性包括心臟毒性、誘發(fā)白血病，主要發(fā)生在含蒽環(huán)類藥物方案，其發(fā)生率很低，小于1%。6 展望乳癌的發(fā)病率越來越高,而且呈年輕化趨勢，激發(fā)了人們對乳癌診治進(jìn)行不斷探索，生物靶向治療為乳癌的治療開辟了新天地，與非選擇性的單一的細(xì)胞毒性藥物相比, 生物靶向治療是針對發(fā)病機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤治療模式，其治療的高特異性和相對較低的毒副反應(yīng)使其有可能成為未來最有希望的腫瘤治療手段。乳癌治療的新的可能的靶點(diǎn)及其對應(yīng)的靶向治療措施有：人類的抗her2單克隆抗體： 赫賽汀(herceptin);細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子：包括蛋白酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、mapk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑、細(xì)胞周

10、期調(diào)控劑;腫瘤新生血管、淋巴管新生血管、淋巴管生成抑制劑;宿主腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑;端粒酶抑制劑;促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化誘導(dǎo)劑;特異性殺傷癌細(xì)胞：抗體或毒素導(dǎo)向治療。上述這些新的治療措施雖然絕大多數(shù)還處在臨床前期的研究階段，但相信它們將對乳癌的治療帶來更大的希望。近年來，由于對乳癌認(rèn)識的更新，其臨床治療模式有了根本性的改變。研究表明，乳癌從單細(xì)胞分裂為直徑1.0 cm大小包塊，倍増約30次，生長至少超過3年，給全身血行播散提供了足夠時間。所以乳癌的手術(shù)范圍對預(yù)后并不產(chǎn)生決定影響，而全身治療越來越受到重視1。因?yàn)闊o論腋淋巴結(jié)陽性或陰性，絕經(jīng)前或絕經(jīng)后，甚至年齡到70歲的病人，輔助化療均能改善乳癌術(shù)后的無病生存和總生存時間2。下面就乳癌術(shù)后輔助治療的研究進(jìn)展作一綜述。【參考文獻(xiàn)】3徐兵河. 乳癌內(nèi)科治療進(jìn)展j. 實(shí)用腫瘤雜志, 2002,17(6):36136