1、北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗 指導原則由于體外診斷試劑產品具有發展快、專業跨度大、臨床 使用目的各異的特點，不同使用目的的產品，臨床研究方法 及內容不盡相同。申請人應在完成產品分析性能評估，擬定 產品標準后，方可申請體外診斷試劑產品的臨床評價。臨床 評價開始前，申請人應根據產品特點及使用目的，確定臨床 評價的項目、方法，制定合理的臨床評價方案，合理、系統 地評價申報產品的臨床性能。本方案僅用于指導體外診斷試 劑檢測方法一致性臨床研究，并對臨床試驗機構的選擇、樣 本要求、檢測前的準備、臨床試驗數據的分析等具體操作提 生了 一般性要求。申請人應根據國家法律、法規、標準及技術指導原則的 要求建立

2、更加可靠、可重復的臨床評價方案，合理評價產品 的安全性、有效性。一、臨床試驗機構的選擇臨床評價開始前，申請人應根據申報產品特點選擇臨床 試驗機構。臨床試驗機構應當具有與申報產品相適應的人 員、場地、設備、儀器和管理制度，試驗機構的選擇應符合 以下標準要求：本方案將申報產品的檢測系統稱為試驗系統，所選擇的對照檢測系統稱為對照系統。（一）應選擇至少2 家（含兩家）省級衛生醫療機構，特殊使用的產品可在市級以上的疾病控制中心、?？漆t院或檢驗檢疫所、戒毒中心等臨床機構。臨床機構的檢驗實驗室（簡稱實驗室）應符合醫療機構臨床實驗室管理辦法要求； 應優先考慮經CNAS-CL02 醫學實驗室能力認可準則（ISO

3、 15189:2007） 認可或 GB17025 標準認可的實驗室。（二）實驗室所 采用的檢測系統應為完整、有效的 ，檢測系統包括申報產品的檢測系統和所選擇的對照檢測系統。對照檢測系統的試劑、校準品、儀器等應是經注冊批準的；其主要分析性能指標（如準確性、精密度、線性范圍、參考區間、測量范圍等）滿足臨床要求。申報產品的檢測系統與所選擇的對照檢測系統最好為同一類型的檢測方法（如同為酶聯免疫反應、同為化學發光免疫反應等），如為非同一類型的檢測方法，盡可能選擇分析性能較近似的方法。（三）實驗室應有完善的室內質控程序；應優先選擇連續兩年以上室間質量評價結果為滿意的實驗室。（四）實驗室的該項目檢測人員應具

4、有相應資質（項目負責人至少具有中級以上技術職稱），對選擇對照系統的項目檢測具有一定經驗。（五）應有能力提供臨床評價所需的各類樣本。二、試驗樣本的選擇（一） 應明確臨床樣本的采集要求：血清 /血漿應明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。注：盡可能 采用新鮮樣品，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響。對檢測結果有明顯干擾作用的樣本,如溶血、脂血、 或渾濁的樣本盡量避免使用。試驗系統與對照系統選擇的樣本及其要求應一致。（二）應考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應符合統計學及相關指導原則的要求。定量測試的產品，樣本中待測物濃度應覆蓋分析系統

5、檢測范圍，并應包含醫學決定水平，且盡可能均勻分布。盡可能使 50% 樣本的測定值處于參考區間以外，但在測量范圍內。定性測試的產品，應該包含陽性、陰性和接近臨界值的樣本，并且樣本數目盡可能均勻分布。三、檢測前的準備（一）檢測前的準備負責臨床試驗的檢測人員必須熟悉評價方案；熟悉申報產品的檢測系統和對照系統中試劑及其檢測方法的特點，檢測程序和儀器的操作及維護程序；進行預試驗。（二）室內質控檢測系統和對照系統都應建立適當的質控程序，應保證檢測結果的可靠性。四、試驗過程的管理及數據分析本文主要考慮采用已批準上市產品作為對照系統，評價試驗系統和對照系統的一致性，臨床試驗研究還應考慮診斷敏感度、診斷特異度等

6、其他性能的評估。對于定量檢測，可以通過分析檢測結果的偏倚估計來評價；定性檢測，可以通過分析檢測結果的一致性進行等效性評價。（一）試驗過程的管理臨床試驗建議分若干天（例如5 天）內完成，應規定每天完成的樣本數。每天試驗時間應根據被測物在樣本中的穩定性及試驗時間長短決定，并作出規定，其原則為試驗時間不得長于被測物在樣本中的穩定時間。每天試驗必須保證同一樣本在試驗系統和對照系統上在規定時間內完成對比試 驗。試驗過程中應規定檢測順序，可以先用對照系統進行檢測，再用試驗系統進行檢測；亦可先檢測試驗系統，再用對照系統進行檢測。試驗過程中要觀察離群值，離群值的個數不得超過2.5% ，即在 100 個樣本的臨

7、床試驗中，不得出現3 個離群值。如出現3 個或 3 個以上離群值，應尋找原因，如僅僅是樣本問題，則更換這些樣本；如找不到原因，又影響“等效”的分析時，停止試驗并通知試驗申請者。（二）偏倚估計的數據分析2.1 作圖（ 1 ）試驗系統每次測定值與相對應的對照系統每次測定值作散布圖；以上以試驗系統作Y 軸，對照系統作X 軸，作散布圖。（ 2 ）試驗系統與對照系統每次測定值之差與相應對照系統均值作圖（中心水平線為零）。2.2 目測線性，計算相關系數目測線性，非線性段可截去；如線性范圍太短，則停止評價。 對線性段作相關分析，要求 r>0.975 ， 如 r<0.975 ， 應擴大樣本量以擴大

8、數據范圍。2.3 建立回歸方程并分析計算 a 值及 b 值 ,列出線性回歸方程式。Y=a+bX(3)按下列方程式計算平均偏倚B及試驗系統與對照系統測定值差值的標準差 SD。B=2(Yi-Xi)/NN2(Yi Xi) BSD 1. (N 1)(其中B是適當濃度范圍內的估計的預期 (平均)偏倚；X為對照系統測定值；Y為試驗系統測定值；SD為兩系統測定 值差值的標準差)計算醫學決定水平(Xc)處預期偏倚估計值(K )及其95%區間。Bc a (b 1)Xc (6)Bc95%置信區間Bc 2SD v'N-(7)2.4 結果判斷與解釋：將醫學決定水平預期偏倚的可信區間與允許誤差的限值相比較(允許

9、誤差推薦為小于或等于1/2CLIA88 或者室間質評可接受范圍)。預期偏倚可信區間小于規定的允許誤差的 限值,試驗系統可被接受；預期偏倚可信區間大于規定的允許 誤差的限值，試驗系統不被接受。2.5 統計學分析試驗系統與對照系統之間結果作配對t檢驗。如t檢驗 有顯著差異，則兩者有系統誤差，需要進一步分析原因（可能與參考區間有關）必要時需要重新設計臨床試驗方案。3.一致性的數據分析對于定性檢測的產品，臨床試驗還應關注診斷敏感度、 診斷特異度、陽性符合率和陰性符合率，并且對于患病和非 患病的對象應通過臨床診斷金標準選取。本文僅介紹采用已 批準上市、臨床公認較好的產品作為對照系統，評價試驗系 統和對照系統的一致性。定性檢測產品的結果多為計數統計資料，可按下表進行 統計分析：表1.配對計數資料統計表對照系統合計陽性陰性試驗陽性aba+b系統陰性cdc+d合計a+cb+da+b+c+d對上述基數資料進行Kappa 一致性分析，Kappa系數>0.8 ,為高度一致，認為兩系統等效；0.4<Kappa系數<0.8認為一致，需進行陽性符合率和陰性符合率比較并進行 統計學分析；Kappa系數&l