1、第十章 性激素和腎上腺皮質激素    性激素和腎上腺皮質激素是體內存在的甾類激素，在體內的濃度極低，具有重要的生理功能。甾類激素的受體在細胞內，親脂性的甾類激素進入血液后，大部分與血漿蛋白可逆性結合，少量游離狀態的可擴散透過細胞膜進入細胞內，與胞內受體結合產生生理作用。按其藥理作用可分為性激素及腎上腺皮質激素。按化學結構特征可分為雌甾烷類，雄甾烷類和孕甾烷類。一、甾類激素的基本結構和命名     甾類的化學結構均具有由A、B、C、D四個環稠合而成的環戊烷并多氫菲母核。A、B、C環構成部分氫化的菲環，D環為五元環戊烷

2、。通常在A/B環稠合處（C-10）及C/D環稠合處(C-13)各有一個角甲基(編號分別為C-19；C-18)，角甲基通常用實線表示。多數甾類在D環17位有側鏈。         甾核四個環的稠合方式從理論上講可有多種，但由于許多方式的能量高，不穩定。所以實際上主要有A/B環為順式和反式兩種稠合方式，其特征為5-H的取向。甾類化合物由此分為5-系和5-系兩大類。天然甾類激素均屬5-系，四個環之間均為反式稠合。環A、B、C呈椅式構象，環D呈信封式構象。C-5、C-8、C-9、C-10、C-13、C-14為手性碳原子。&

3、#160; （一）與甾環相連的原子或基團的構型表示法    1 將兩個角甲基定為構型（伸向環平面上方）。     2 用實線表示原子或基團以構型與核相連，稱為鍵。     3 用虛線表示原子或基團以構型與核相連（伸向環平面下方），稱為鍵。     4 用波線表示構型未定，稱為鍵(二)甾類命名的基本甾環（5-系列）    甾類命名時規定了幾個最基本的碳環母體烴的名稱，例如：5-雄甾烷，5-

4、雌甾烷，5-孕甾烷，命名甾類化合物時，可看作相應碳環母烴的衍生物來命名。用烯表示部分未飽和甾類化合物（三）命名舉例：     睪酮的化學名：17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮     雌二醇的化學名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇     黃體酮的化學名：孕甾-4-烯-3,20-二酮 二、雄性激素和蛋白同化激素     雄性激素具有維持雄性生殖器官的發育及促進第二性征的發育的活性，臨床上用于內源性激素分泌不足的補充治療；雄

5、性激素具有同化作用，能促進蛋白質的合成，抑制蛋白質的代謝。對雄性激素的結構改造發展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用減小。臨床上用于治療病后虛弱；營養不良；消耗性疾病等。 （一）雄性激素     睪酮(Testasterone)是睪丸分泌的激素，它在消化道內易被破壞，口服無效。注射劑為其油溶液，作用維持時間短。 對睪酮進行結構改造，將17位羥基酯化，制成前體藥物，例如丙酸睪酮, 庚酸睪酮，苯乙酸睪酮等。由于脂溶性增大，注射后可被貯存在脂肪組織中，緩慢釋放，作用時間延長。對睪酮進行結構改造, 在睪酮結構的17位引入-甲基，稱為甲睪酮(Methyltestos

6、terone)口服有效。 1丙酸睪酮(Testosterone Propionate)     化學名：17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 性質：丙酸睪酮為睪酮的前藥，有長效作用，在體內逐漸水解釋放出睪酮發揮藥效。丙酸睪酮具右旋光性，由于結構中有-3-酮結構（為希臘字母，即4和5位間為雙鍵），丙酸睪酮具有紫外吸收。    用途：與睪酮、甲睪酮相同。 2甲睪酮(Methyltestosterone)    化學名：17-甲基-17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮 &#

7、160;  性質：甲睪酮具有右旋光性。溶于硫酸-乙醇液中顯黃色并帶有黃綠色熒光（甾核的反應）。    用途：甲睪酮為雄性激素，可口服。臨床用于男性性腺機能減退癥，無睪癥和隱睪癥；婦科子宮肌瘤、子宮內膜異位癥等。 （二）同化激素     雄性激素具有蛋白同化作用，改變睪酮或甲睪酮的化學結構，使同化作用保留或增強，使雄性激素活性降低，發展了同化激素。     睪酮化學結構中去除19位甲基，同化作用增強，雄性激素活性降低。例如苯丙酸諾龍(Nandrolone P

8、henylpropionate)用于臨床。     甲睪酮的化學結構中2，3位稠合雜環，同化作用增強。例如司坦唑醇(Stanozolol)，達那唑(Danazol) 用于臨床。甲睪酮的化學結構中2位引入羥亞甲基，例如羥甲烯龍(Oxymetholone) 同化作用增強，雄性激素活性降低。 1苯丙酸諾龍(Nandrolone Phenylpropionate)    化學名：17-羥基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 苯丙酸諾龍具有右旋光性。19位去除甲基，同化作用增強，雄性激素活性降低。臨床用于慢性消耗性疾病、嚴重灼傷

9、、手術前后、骨折不易愈合等 .    2達那唑(Danazol)    化學名：17-孕甾-2,4-二烯-20-炔并2,3-d異惡唑-17-醇 性質：達那唑具右旋光性。結構中17位有乙炔基，與硝酸銀試液作用，生成白色炔銀沉淀。     用途：達那唑為弱雄激素，兼有蛋白同化作用及抗孕激素作用。臨床用于治療子宮內膜異位癥等。 三、雌激素    雌激素是卵巢分泌的一類激素，雌激素與孕激素共同完成女性的性周期、妊娠、授乳等。天然雌激素有雌酮(E

10、strone)、雌三醇(Estriol)、雌二醇(Estradiol)。其中以雌二醇活性最強。天然雌激素口服無效，雌二醇以其注射劑供藥用，作用維持時間短。 （一）雌二醇(Estradiol)     化學名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇 性質：雌二醇具右旋光性。雌二醇溶于硫酸后顯黃綠色熒光，加三氯化鐵試液呈草綠色，再加水稀釋，則變為紅色（甾核的反應）。     用途：臨床用于治療卵巢機能不全或卵巢激素不足引起的病癥。（二）雌二醇酯類    雌二醇的活性強，但

11、易被代謝失活，作用維持時間短。根據前藥原理將雌二醇3位及17位羥基酯化制成雌二醇的前藥，例如苯甲酸雌二醇(Estradiol Benzoate)、戊酸雌二醇(Estradiol Valerate)、環戊丙酸雌二醇(Estradiol Cypionate)等。口服無效，肌注給藥后緩緩水解釋放出雌二醇，作用維持時間長。 （三）炔雌醇及炔雌醚    天然雌激素及雌二醇酯類口服均無效，在雌二醇17位引入-乙炔基，使17-羥基穩定不易被代謝，得到半合成強效雌激素炔雌醇(Ethinylestradiol)，口服有效。將炔雌醇的3位羥基制成環戊醚，稱為炔雌醚(Quin

12、estrol),活性約為炔雌醇的4倍，作用可維持一個月以上，常與孕激素配伍用作長效口服避孕藥。尼爾雌醇(Nilestriol)也為口服長效雌激素，臨床用于雌激素缺乏引起的更年期綜合癥。    炔雌醇(Ethinylestradiol)化學名：19-去甲-17-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇     性質：     1炔雌醇具有左旋光性。     2結構中含有甾核，溶于硫酸顯橙紅色，在反射光下有黃綠色熒光。將其傾入水中有玫

13、瑰紅色沉淀生成。     3炔雌醇結構中17位有-乙炔基，與硝酸銀試液反應生成白色沉淀。 用途：炔雌醇為可口服的強效雌激素，常與孕激素配伍用作口服避孕藥。 （四）非甾雌激素及選擇性雌激素受體調節劑    由于發現反式二苯乙烯衍生物具有很強的雌激素活性，其中己烯雌酚(Diethylstilbestrol)用于臨床，為全合成的非甾雌激素。三苯乙烯衍生物他莫昔酚為選擇性雌激素受體調節劑，臨床用于乳腺癌的治療。    己烯雌酚(Diethylstilbestrol)  &#

14、160;  化學名：(E)-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚     性質：     1 己烯雌酚結構中有雙鍵，反式異構體供藥用。反式己烯雌酚與天然雌激素空間結構極相似，活性與雌二醇相近，順試異構體的活性僅為反式的十分之一。     2 己烯雌酚幾乎不溶于水，由于結構中有酚羥基，可溶于稀氫氧化鈉溶液。     3 己烯雌酚溶于硫酸后溶液顯橙黃色，加水稀釋顏色消失。   

15、 用途：為全合成的非甾雌激素，可口服，用途與雌二醇相同，也用于前列腺癌。四、孕激素     孕激素是卵泡排卵后形成的黃體分泌的激素，黃體酮（Progesterone）為天然的孕激素。（一）黃體酮及其衍生物     黃體酮口服無效，代謝失活發生在4-烯、3-酮及20-酮處。在17-位引入己酰氧基，阻止在20位的代謝，得到己酸羥孕酮（Hydroxyprogesterone Caprote）,注射給藥，作用持續時間12周以上，與戊酸雌二醇配伍為長效注射避孕藥。在黃體酮結構中引入17-乙酰氧基，在6位引入取代基，

16、阻止黃體酮在4位、3位和6位的代謝，得到口服黃體酮類合成孕激素醋酸甲羥孕酮（Medroxyprogesterone Acetate）、醋酸甲地孕酮（Megestrol Acetate）、氯地孕酮（chloromadinone）。     1黃體酮（Progesterone）    化學名：孕甾-4-烯-3,20-二酮     性質：     1具有右旋光性。     2黃體酮結構中17位有甲基酮結

17、構，可與高鐵離子絡合顯色。例如與亞硝基鐵氰化鈉反應顯藍紫色。     3黃體酮結構中3位羰基，可與異煙肼反應生成腙顯黃色。     用途：黃體酮為孕激素，臨床上用于習慣性流產、痛經等。2醋酸甲羥孕酮（Medroxyprogesterone Acetate）    化學名：6-甲基-17-羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯，又名甲孕酮，安宮黃體酮     性質：     1醋酸甲羥孕酮具右旋光

18、性。     2醋酸甲羥孕酮與醇制氫氧化鉀試液一起加熱，17位醋酸酯結構被水解，再與硫酸一起加熱即發生醋酸乙酯香味。     用途：醋酸甲羥孕酮為孕激素，作用較強，無雌激素活性，可口服或注射給藥。臨床用于痛經、功能性子宮出血、先兆流產或習慣性流產等。3 醋酸甲地孕酮（Megestrol Acetate）    化學名：6-甲基-17-羥基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯     性質：    &#

19、160;1 醋酸甲地孕酮具右旋光性。    2 酸甲地孕酮與醇制氫氧化鉀試液一起加熱，17位醋酸酯結構被水解，再與硫酸一起加熱即發生醋酸乙酯香味。     用途：醋酸甲地孕酮為孕激素，作用較強。臨床上主要與雌激素配伍用作口服避孕藥。（二）19-去甲基睪酮衍生物     在睪酮的結構中引入17-乙炔基得到具有孕激素活性的炔孕酮 (Ethisterone，妊娠素)，為發展新的一類孕激素開辟了途徑。在炔孕酮（妊娠素）結構中去除19-甲基，口服孕激素活性較妊娠素強5倍，稱為炔諾酮(N

20、orethisterone, Norethindrone)。將炔諾酮結構中18位的甲基換成乙基，稱為炔諾孕酮(Norgestrel)其孕激素活性為炔諾酮的510倍，僅左旋體有活性，稱為左炔諾孕酮(Levonorgestrel)臨床用作口服避孕藥。  1 炔諾酮(Norethisterone, Norethindrone)   化學名：17-羥基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮   性質：     1炔諾酮具有左旋光性。    2炔諾酮結構

21、中有乙炔基，溶于乙醇后可與硝酸銀試液反應，生成白色炔諾酮銀鹽沉淀。   用途：炔諾酮為孕激素。與雌激素配伍用作口服避孕藥。   2 左炔諾孕酮(Levonorgestrel)  化學名：D(-)-17-乙炔基-17-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮   性質：炔諾孕酮(Norgestrel)為消旋體，其中僅左旋體即左炔諾孕酮有活性，右旋體無活性。  用途：左炔諾孕酮為孕激素。與雌激素配伍用作口服避孕藥。（三）孕激素拮抗劑和抗著床避孕藥     米非司酮

22、(Mifepristone)為孕激素拮抗劑（抗孕激素），對孕激素受體及糖皮質激素受體有很強的親和力，無孕激素、雌激素、雄激素活性，與前列腺素并用，用作抗早孕藥。 雙炔失碳酯(Anordrin)為抗著床避孕藥。     1米非司酮(Mifepristone)  化學名：11-4-(二甲氨基)苯基-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮   用途：非手術性抗早孕藥。     2雙炔失碳酯(Anordrin)  化學名：2,17-二乙炔基-

23、2,17-二羥基-A-失碳雄甾烷二丙酸酯   用途：抗著床避孕藥。 五、腎上腺皮質激素     從腎上腺皮質分離出近50種化合物，其中7種生理活性強，例如可的松(Cortisone)、氫化可的松(Hydrocortisone)、醛固酮(Aldosterone)等。     可的松、氫化可的松主要調節糖、脂肪和蛋白質的生物合成及代謝，能促進蛋白質轉化為糖的過程，增加肝糖元，增強機體抵抗力，具有抗炎、抗風濕作用，稱為抗炎皮質激素，由于主要影響糖代謝，對水鹽代謝影響小，也稱糖皮質激素。  &

24、#160;  糖皮質激素的結構特征:具有孕甾烷骨架；均具有-3-酮結構；C-17上有17-酮醇側鏈，17-羥基；C-11上有11-羥基或酮基。    醛固酮主要調節機體水鹽代謝，維持電解質平衡，促進體內保留鈉離子、排出鉀離子，主要影響體內水鹽平衡，稱為鹽皮質激素。 （一） 醋酸氫化可的松(Hydrocortisone Acetate)  化學名：11,17,21-三羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯   性質：    1醋酸氫化可的松具右旋光

25、性。     2醋酸氫化可的松溶于硫酸后即顯黃至棕黃色并帶綠色熒光。    3醋酸氫化可的松與乙醇制氫氧化鉀試液一起加熱，21位醋酸酯結構被水解，再與硫酸一起加熱即發生醋酸乙酯香味。    4 醋酸氫化可的松結構中有羰基，與硫酸苯肼試液反應，生成苯腙顯黃色。  用途：氫化可的松為天然糖皮質激素，抗炎作用強于可的松，還具有免疫抑制作用、抗休克作用，臨床用于腎上腺皮質功能減退癥，嚴重感染并發的毒血癥，自身免疫性疾病，過敏性疾病等。也有一定的鹽皮質激素活性，長期

26、應用可引起水鈉潴留、水腫等多種副作用。 （二） 糖皮質激素的結構改造     糖皮質激素的結構改造的主要目的，是將其促進糖代謝及促進鹽代謝兩種活性分開，增強抗炎作用，減小水鈉潴留、水腫等副作用。結構改造的部位及發展的主要藥物簡要概括如下。     1引入雙鍵     可的松結構中引入雙鍵稱為潑尼松(Pridnisone), 氫化可的松結構中引入雙鍵稱為潑尼松龍(Prednisolone),抗炎作用增強，副作用減小。將結構中21位的羥基酯化，制成醋酸酯，可提高藥物的化學穩定性，

27、例如醋酸潑尼松龍(Prednisolone Acetate)     醋酸潑尼松龍(Prednisolone Acetate)  化學名：11,17,21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯   性質：     1) 具有右旋光性。    2) 醋酸潑尼松龍溶于硫酸后顯玫瑰紅色，再加水稀釋顏色消失并有灰色絮狀沉淀生成。3) 醋酸潑尼松龍與乙醇制氫氧化鉀試液一起加熱，21位醋酸酯結構被水解，再與硫酸一起加熱即發生醋酸

28、乙酯香味。     4) 醋酸潑尼松龍結構中17位有還原性的-羥基酮結構，在甲醇溶液中與堿性酒石酸銅試液反應，生成橙紅色氧化亞銅（Cu2O）沉淀。   用途：與醋酸氫化可的松相同，抗炎作用較強，水鹽代謝副作用弱。2 引入9-F     在氫化可的松結構中引入9-F，得到氟氫可的松(Fludocortisone),抗炎作用增強約十倍，但是鈉潴留作用增強約125倍，多以軟膏供外用，治療皮脂溢性皮疹等。 3 引入，9-F，16-CH3     引入9-

29、F的同時引入16-CH3可減低鈉潴留作用，地塞米松(Dexamethasone) 抗炎作用增強,鈉潴留作用輕微，為臨床上常用的抗炎皮質激素.    醋酸地塞米松(Dexamethasone Acetate)   化學名：16-甲基-11,17,21-三羥基9-氟孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯  性質：     （1）有右旋光性     （2）與乙醇制氫氧化鉀試液一起加熱，21位醋酸酯結構被水解，再與硫酸一起加熱即發生醋酸乙酯香味。     （3）結構中17位有還原性的-羥基酮結構，在甲醇溶液中與堿性酒石酸銅試液反應，生成橙紅色氧化亞銅（Cu2O）沉淀。    （4）用氧瓶燃燒法進行有機破壞后，顯氟離子鑒別反應。（有機破壞后吸收在氫氧化鈉液中，生成氟化鈉，加茜素氟藍試液，12%醋酸鈉的稀醋