1、接受治療的家族性高膽固醇血癥患者炎癥標志物的正常水平：一個橫斷面研究原文作者：Mary Seed, D John Betteridge, ., and H Andrew W Neil譯文作者：譚芮辰 指導老師：朱燕 單位：湘雅醫學院2010級醫學檢驗摘要目的 為了評估炎癥風險標記物水平與治療過的雜合子家族性高膽固醇血癥患者患臨床冠狀動脈疾病的關系。設計 一個對西蒙布魯姆家族性高脂血癥登記冊上病人的橫斷面研究地點在英國六所醫院的門診部參與者共211名男性和199名女性雜合子家族性高膽固醇血癥患者主要測定項目傳統危險因素和高敏C-反應蛋白（hsCRP），脂蛋白（a），血清細胞間黏附分子（血清sIC

2、AM），白細胞介素-6（IL-6）濃度和脂蛋白相關磷脂酶A2（LpPLA2）質量（翻譯為量或含量更確切）。結果有104名男性和55名女性患了CAD；平均發病年齡分別為43.1和46.5歲，單變量分析表明，CAD的發生與年齡，男性性別，吸煙，IL-6和sICAM成正相關關系，而與低密度脂蛋白（LDL）和LpPLA2成負相關關系。多變量分析顯示，年齡，吸煙，低LDL和低LpPLA2，與CAD的發生相關。載脂蛋白B和阿司匹林的使用對患有CAD和不患有CAD的人的LpPLA2值的改變無明顯差異，。只有年齡和吸煙與男性發生CAD獨立相關，而IL-6和脂蛋白（a）與女性患CAD獨立相關。結論雖然單變量顯示

3、，在這些病人中，炎癥標志物水平與CAD的發生有關聯，大部分的關聯當受到吸煙和apoB的影響時都會消失包括hsCRP。（當受到吸煙和apoB的影響時包括hsCRP在內的大部分關聯都會消失，調整一下語序會更好）這可能是由于這些使用他汀類藥物治療的病人的動脈粥樣硬化斑塊是靜止不動的或者是受到了阿司匹林使用的影響。在這次的觀察研究中，新的風險標志物與CAD癥狀的出現與不出現并沒有有效的關聯。簡介（前言）家族性高膽固醇血癥（ FH ）是一種常染色體共顯性遺傳病，發病率大約為五百分之一 。大多數病例是由于低密度脂蛋白（LDL）受體上一個超過1000種不同類型的基因突變導致腱黃瘤和粥樣斑塊從出生和后續發展所

4、產生的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C ）在血漿中積累所造成的。在雜合子的狀態下，沒有有效治療的年齡60歲以上的人發生冠狀動脈事件的累積風險大約有百分之五十的男性和百分之三十的男性，并且男性發生冠狀動脈疾病早于女性，而女性在停經之后發生率顯著增加。一個致命的冠脈事件的風險比未經治療的年輕患者（ < 40歲）的標準死亡率高100倍，盡管度過了中年時期的患者不再出現大幅增加的相對風險。吸煙被稱為是一個重要的額外風險因素，但其他影響冠心病個體易感性差異的因素仍不清楚。從西蒙·布魯姆登記表上26年的觀察報告所記錄的數據來看，我們先前已表明雜合子FH患者和用他汀類藥物治療的患者在發展為冠狀

5、動脈疾病之前的預期壽命有所增加。雖然冠狀動脈疾病的死亡年齡在受影響的兄弟姐妹之間有強大的家庭內相關性， 但是具有相同的LDL受體基因突變和類似LDL濃度的親屬可能有不同的結果。這表明其他的遺傳因素和/或環境因素影響了冠狀動脈疾病的易感性，并可能解釋表型表達的廣泛變異。很少有研究對炎癥風險標記物的作用進行評估，這樣的一個研究表明動脈粥樣硬化和高敏C-反應蛋白（hsCRP）之間沒有相關性。我們的目的是檢查一大群的治療過的黃色瘤FH患者中有臨床記錄患有CAD的常規和炎癥危險因素的相關性。方法 對18歲或以上的治療過的伴有或不伴有臨床記錄的CAD的雜合子FH白人患者進行橫斷面比較。符合條件的患者從19

6、80年登記以來,在六家醫院的任何一家醫院門診脂質診所就診的記錄都登記在了西蒙·布魯姆家族性高脂血癥登記表上。 FH的診斷標準被定義為在未經治療的情況下總膽固醇超過7.5毫摩爾/ L或低密度脂蛋白膽固醇（ LDL -C ）高于4.9毫摩爾/升，同時患者自身或者其父母，子女，兄弟姐妹，叔叔或阿姨中任一患有腱黃瘤。登記過的病人的名字被國家衛生服務中心登記處標記，并且在死亡的情況下，會提供的死亡證明書副本。所有參與者的臨床案例記錄都被仔細審查過，以確認資格和鑒別病例記載的CAD 。已知患有糖尿病，腎病或甲狀腺失調癥的患者被排除在外。如果患者經歷過一次明確的心肌梗死（新的Q波和/或ST段抬高和

7、/或新的T波倒置連續超過兩個導聯并且肌酸激酶> 400 IU / L，或其他等效酶發生改變） ，冠狀動脈旁路移植術或經皮冠狀動脈腔內成形術或有心絞痛伴有缺血性靜息心電圖（ ECG ）或異常血管造影，都會被記載有CAD。從分析中排除急性冠狀動脈供血不足，缺血性心電圖無癥狀患者，和那些與運動試驗陽性而無陽性造影以及那些可疑的急性心絞痛或由內科醫生診斷為勞累型心絞痛但是休息和運動時無明顯的心電圖改變的患者。參與者維持他們的常規藥物治療，空腹至少12個小時后去門診。然后獲得書面同意。測量他們的血壓，身高和體重。藥物治療包括和不包括他汀類藥物治療和其治療持續時間，以及抗血小板（阿司匹林）治療都被記

8、錄下來。煙酸沒有被任何患者所使用。飲酒和吸煙被記錄下來（曾經吸煙被定義為至少1支香煙一天持續至少1年） ，并采取靜脈血為樣本。其他臨床和人口統計信息取自西蒙·布魯姆登記表。該研究得到了每六個參與中心的當地倫理委員會批準。生化檢測靜脈血液標本收集到EDTA ，氟化物和檸檬酸的真空采血管。除EDTA采血管收集到的樣本用來做血液學檢查，其他立即離心分離得到血漿做血脂，脂蛋白，載脂蛋白和脂蛋白（a）（脂蛋白（a）檢測，這些檢測都是由倫敦大學學院醫院病理化學系完成的。血漿量和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇，甘油三酯和血糖測定采用標準酶法（羅氏診斷，韋林花園城，英國） 。載脂蛋白A1 ，載脂蛋白B

9、和脂蛋白（a）測定采用免疫比濁法 ，使用的是科瓦斯生物分析儀（羅氏診斷） ，使用SPQ SPQ II測試系統檢測和校準，試劑盒是從DIASORIN獲得（ DIASORIN有限公司，沃金厄姆，英國） 。血漿樣品保存在-85 ，直到進行其他項目的檢測。血漿脂聯素，血清細胞間粘附分子（血清sICAM ）和白細胞介素 - 6 （ IL - 6 ）使用酶聯免疫吸附實驗（ RD系統歐洲有限公司，阿賓登，英國）檢測極限分別為0.9 ，0.3和1.0納克/ L，批內變異系數分別為6.8 ， 8.7 和5.8 ，批間變異系數分別為10.2 ， 9.1和12.4 。采用乳膠顆粒增強免疫比濁法測定hsCRP水平，使

10、用的是BN PROSPEC系統（大德-貝林英國有限公司，英國Milton Keynes ）。 hsCRP的檢測限為0.12 mg / L和批內和批間變異系數分別為5.9 和6.1 。脂蛋白相關磷脂酶A2質量（ LpPLA2 ）的測定采用酶聯免疫法，使用PLACII （ Diadexus ，舊金山， CA，USA），檢測范圍為1.3-1000 ng / mL，批內和批間變異系數分別為4和10 。這次檢測方法與其他A2磷脂沒有交叉反應。統計分析為了得到正態分布，在合適的情況下將變量進行轉換（日志或平方根變換）。用線性回歸模型預測調整后的平均值，包括年齡，吸煙狀況，性別，用藥和CAD狀態。對CAD的

11、比值比（OR）也得到了邏輯斯蒂回歸模型，未調整的，包括年齡，吸煙狀況和性別作為協變量。對于連續變量， OR值顯示為一個標準偏差（SD）的多變量。脂蛋白（a）的前三分位與底部的兩個三分位數進行比較。采用向后選擇逐步進行邏輯斯蒂回歸分析，包括上述用來建立獨立關聯分析的風險協變量。變量選擇方法（逐步車型）被證明是不穩定的，經常作為獨立預測因子來識別雜散噪聲變量。出于這個原因，從原始數據集中反復隨機抽樣來驗證階梯式模型并且允許多次列出現在每個樣品中。這些樣品一個個逐步的在模型上運行。如果他們始終認定為預測變量在這些備用樣品，那么變量只包含在最終模型中。在原始模型中的變量在自舉樣本中出現的頻率很高（&g

12、t; 60選擇），并沒有其他的重要的變量被確定，這樣一來就確定了原始模型的穩定性。結果共458 FH患者參加了這項研究， 48例（10.5）有可能患有CAD的病人隨后被排除，因為他們未能達到預先設定的CAD 診斷標準。因此，數據由410例患者提供。表1表示參與者的特征。男性和女性CAD的患病率有著22 的顯著差異（ 95 置信區間 CI ， 13-31 ，P = 0.001 ）。男性CAD的確診年齡低于女性，有吸煙史的人患CAD的年齡低于未抽煙患者（3.8年吸煙史，95 CI 0.48-7.2 ， P = 0.025 ） ，這種差異在男女之間沒有顯著的不同。吸煙史也與CAD的發生顯著相關（OR

13、 ，2.5 ） 。大多數CAD患者每日服用辛伐他汀或阿托伐他汀40毫克進行治療，然而超過超過25的女性沒有患CAD，所以沒有服用他汀類藥物。表2顯示了參與患者潛在危險因素的濃度和統計分析。單變量分析顯示sICAM，IL-6和低LpPLA2與CAD有明顯的關系，單獨調整年齡，性別和吸煙后，LpPLA2與CAD呈顯著負相關。然而，當LpPLA2水平因血清載脂蛋白B的濃度和使用阿司匹林而發生改變時，與CAD不再顯著相關（OR，0.86; CI，0.64-1.17，P= 0.33） 表2根據CAD狀態，風險因素值的等比中項和近似SDs（不分性別和分性別）；對患或不患有CAD的患者從擬合模型預測調整后的

14、平均值 多變量分析采用步進而不分性別，包括所有的變量，確定年齡，曾經吸煙，低高密度脂蛋白（ OR ， 0.69 ; CI ， 0.54-0.87 ，P = 0.002 ）和低LpPLA2 （ OR ， 0.74 ; CI ，0.58 -0.94 ，P = 0.01 ）作為冠心病的獨立預測因子。按性別劃分的獨立分析顯示只有年齡和吸煙對男性影響最顯著，而女性的年齡， IL -6 （ OR ，2.33 ; CI ， 1.27-4.29 ，P = 0.007 ）和脂蛋白（a） （ OR ，2.94 ; CI ， 1.14-7.60 ， P = 0.03 ）與CAD的發生呈正相關， HDL （ OR ，

15、 0.53; CI ， 0.32-0.90 ，P = 0.02）和hsCRP （ OR ， 0.56 ; CI ， 0.32-0.99 ，P = 0.05 ）與CAD呈負相關。 表3顯示常規項目和炎癥風險標記之間的有很多相關性。例如， hsCRP水平與總膽固醇，低密度脂蛋白，甘油三酯，載脂蛋白B ， IL - 6和sICAM呈正相關 ，與高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1成負相關; LpPLA2水平與總膽固醇，低密度脂蛋白，載脂蛋白B和Lp （a）呈正相關。我們對吸煙和炎癥的危險因素之間的關系也進行了探討。吸煙和平均hsCRP水平之間有著強大的聯系（ 1.55; SD ，曾經吸煙者的1.73和1

16、.06 ，SD ，不吸煙者1.19 ， P = 0.001 ）以及吸煙和平均IL-6水平也有很大的關系（1.96 ，SD ， 1.40在曾經吸煙者與1.58 ， SD ，1.09 ，從未吸煙者， P = 0.003 ）。基因突變對FH的影響總共有396名患者檢查是否存在基因突變及其類型： 81名患者沒有檢查出突變; 309名患者 LDL受體基因中存在突變; 12名患者的載脂蛋白B發生了突變以及7名患者的 PCSK9發生了突變。當調整年齡，性別，吸煙，載脂蛋白B和抗血小板藥物的使用后，脂聯素水平和LpPLA2質量的幾何平均，顯著高于那些確定為FH因果突變的患者和那些未知的突變（ 11.38與9.

17、08微克/毫升，P = 0.01和358.9與314.6納克/毫升，P = 0.02 ） 。在調整了年齡，性別，吸煙，載脂蛋白B和抗血小板藥物的使用后，根據基因突變的類型，炎癥標志物沒有明顯差異，也不是CAD存在與否的重要的決定性因素。討論 在FH患者群體中，我們先前已經研究建立了廣泛的和新興的冠心病危險因素包括總膽固醇，LDL和HDL膽固醇，甘油三酯，載脂蛋白A1 ，載脂蛋白B ，同型半胱氨酸，纖維蛋白原，纖溶酶原激活物抑制物-1 ，白細胞計數（ WBC ） ，紅細胞壓積，血糖，收縮壓和舒張壓。雖然年齡，性別，吸煙，低高密度脂蛋白與CAD的發生顯著相關，多變量分析，沒有證據表明任何上述其他冠

18、心病危險因素與CAD發生相關。目前的分析的目的是檢查是否有炎癥標志物引起的任何殘留風險而可能需要新療法的患者。本研究的主要發現是，這些標記與CAD的存在都沒有關系，雖然單獨對女性進行了分析， IL - 6和Lp （a）分別與CAD的發生有關系。我們研究的優勢在于，它包括了大量的證據充分的FH患者。其缺點是：第一，設計是橫斷面的，其次，我們的病人是冠脈事件的幸存者。我們的研究，是回顧性的研究，是無法顯示是否有炎癥標志物預測FH患者發生CAD事件的風險增加。相反，它表明， 長期用他汀類藥物治療的FH患者沒有高水平的炎癥標志物，提示動脈粥樣硬化的穩定和進一步發生的CAD事件的風險降低。這個解釋是按照

19、在荷蘭進行降LDL-C治療降低了CAD事件的風險和英國的西蒙·布魯姆長期對FH患者的研究。 其他的研究也表明，炎癥標志物的作用是有爭議的。例如，在未經治療的FH患者，hsCRP和WBC和頸動脈內膜中層厚度無顯著相關。在一個為期四年的跟蹤研究，研究內容是LpPLA2對非FH的CAD患者未來發生心血管事件的預測能力，結果表明LpPLA2隨著LDL的改變而改變時對未來發生心血管事件沒有顯著的預測能力。對FH患者在相反的情況下再次研究，社區動脈粥樣硬化風險（ ARIC ）研究表明， LpPLA2能預測冠心病的風險只有在LDL水平低的患者身上。布魯尼科研究（765例患者10年隨訪）確定氧化磷脂

20、/ /載脂蛋白B和脂蛋白（a）是危險因素，冠心病風險的增加與LpPLA2的增加有關，后者受低密度脂蛋白和載脂蛋白B的影響以及胰島素抵抗和鐵蛋白水平的影響。調整LpPLA2脂質水平的重要性在馬爾默以人群為基礎的隊列研究中再次強調，研究表明LpPLA2與中風相關，但當LDL的水平得到調整，與CAD事件的發生便沒有了關系。 在我們的研究中，85的LpPLA2， 是通過含有apoB的顆粒攜帶在循環中運輸的，主要是低密度脂蛋白，有CAD病史的男性和女性的LDL比無CAD的低 （表2）。 由心臟保護研究協作小組所描述的服用他汀類藥物的患者LpPLA2質量上apoB濃度的影響和我們觀察到患或不患有CAD患者

21、大概反映了他汀類藥物治療降低LDL作為一個混雜因素對LpPLA2的影響差別。此外，使用阿司匹林的CAD的患者有著驚人的結果（表1），經過調整后，CAD陽性組載脂蛋白B上LpPLA2水平不再顯著變低。與此保持一致，一項關于LpPLA2濃度的潛在修飾基因發現LpLPA2水平和使用降膽固醇藥物之間呈反比關系。 來自荷蘭和英國的研究數據顯示， 在FH科目中，60歲后冠心病的相對危險不顯著高于一般人群，并且與年輕時候的高風險相比已經大大降低了，這大概反映了降脂治療后冠脈病變趨于穩定。在我們的研究中， CAD事件和采血樣之間的平均間隔為男性13年和女性10年。這表明，急性炎癥標志物的測量比如hsCRP和L

22、pPLA2在事件發生的很久以后，這樣是不可能區過去有沒有發生過CAD事件。相反在這項研究中高濃度的脂蛋白（a）與女性發生CAD有很大的關系 ，并且不受他汀類藥物，阿司匹林和年齡的影響。這與新興風險因素合作提供的數據是一致的。脂蛋白（a）對男性并沒有作為一個重要的危險因素出現是可能的，因為受我們研究規模的限制；我們也沒有測量脂蛋白（a）基因大小，不像PROCARDIS已經清楚地表明，載脂蛋白（ A ）基因， LPA ，以及LP （A）的水平，都是與心血管事件相關的.。假設降低LP（a）減少心血管事件，這個假設有兩個調查研究，AIMHIGH 和 HPS2-THRIVE，這兩項試驗涉及煙堿酸化合物，

23、盡管前者的研究已經終止。在我們的研究中治療患者的hsCRP與CAD不獨立相關，從大的孟德爾隨機化研究的數據表明， hsCRP水平升高不是心血管疾病的原因，雖然炎癥可能是。 在2003年，炎癥標記物和心血管疾病得出了以下結論，“許多標志物（包括炎癥標志物）尚未考慮用來進行常規的風險評估，因為： （1）缺乏標準化測量; （ 2）前瞻性的流行病學研究結果缺乏一致性的終點;及（3）缺乏證據表明的新型標志物增加了風險預測達到或超過既定的危險因素”。并非所有的研究對于當代生物標志物來預測心血管疾病的風險是積極的。 弗雷明漢心臟研究C-數據隨訪表示對風險分類的能力只有小的提高。更多美國病理學會最近的一份報告

24、得出的結論是LpPLA2與急性中風的相關性大于與CAD的相關性。它作為一個風險標記對于服用他汀類藥物的病人是有用的，其中大多數在在我們的研究中，受制于其內的低密度脂蛋白和載脂蛋白B水平。聲明利益沖突沒有作者擁有任何競爭權益。 MS，DJB，SEH，PND，GRT及HAWN是西蒙·布魯姆信托基金家族高脂血癥科學指導委員會的現在或過去的成員，他們的工作是不計酬勞的。經費這項研究是由英國心臟基金會（RC補助93008）的資助。 SEH承認BHF支持（RG2008/008），并從健康的NIHR生物醫學研究中心資助計劃署得到資助倫理批準由六個促進脂質診所獲得倫理批準擔保人MS貢獻DJB，PND

25、，HAWN，SEH和MS促成了這項研究的設計和寫作。 MC和NS監督實驗室分析，JC進行了統計分析，GRT促成了寫作致謝無文章信息JRSM Cardiovasc Dis. 2012 June; 1(3): cvd.2012.012011.Published online 2012 June 30. doi: PMCID: PMC3738326Mary Seed,1 D John Betteridge,2 Jackie Cooper,3 Muriel Caslake,4 Paul N Durrington,5 Gilbert R Thompson,6 Naveed Sattar,7 Steve

26、E Humphries,3 and H Andrew W Neil81Imperial College Health Services, Charing Cross Hospital, London, UK2Department of Medicine, Royal Free and University College London Medical School, London, UK3Centre for Cardiovascular Genetics, British Heart Foundation Laboratories, Royal Free and University Col

27、lege London Medical School, London, UK4College of Medicine, Veterinary and Life Sciences, Institute of Cardiovascular and Medical Sciences, University of Glasgow, Glasgow, UK5Cardiovascular Research Group, School of Clinical and Laboratory Sciences, University of Manchester, Manchester, UK6Imperial

28、College School of Medicine, Hammersmith Hospital, London, UK7Institute of Cardiovascular and Medical Sciences, BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre, University of Glasgow, Glasgow, UK8Department of Primary Care Health Sciences, University of Oxford, Oxford, UKCorrespondence to: Mary Seed. Emai

29、l: drmaryseed/at/Copyright © 2012 Royal Society of Medicine Press LtdThis is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (/licenses/by-nc/2.0/), which permits non-commercial use, distribution and reproduction in any med

30、ium, provided the original work is properly cited.Articles from JRSM Cardiovascular Disease are provided here courtesy ofSAGE Publications參考文獻1. Heath K, Gahan E, Whittall RA, et al. Low-density lipoprotein receptor gene (LDLR) world-wide website in familial hypercholesterolaemia: update, new featur

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