1、C腎小球病新概念及專家共腎小球病新概念及專家共識上海識上海歷史分類歷史分類I I 型型MPGNMPGNII II 型型MPGN MPGN ，或致，或致密物沉積病（密物沉積病（DDDDDD）IIIIII型型 MPGNMPGN光鏡改變光鏡改變系膜增殖伴插系膜增殖伴插入及入及GBMGBM雙軌雙軌征（征（MPGNMPGN樣改樣改變）變）各類腎小球組各類腎小球組織學改變伴或織學改變伴或不伴不伴MPGNMPGN樣改樣改變變MPGNMPGN樣改變，樣改變，通常伴膜性特通常伴膜性特征征電鏡改變電鏡改變系膜及內皮下沉積系膜及內皮下沉積系膜及膜內高系膜及膜內高電子致密物沉電子致密物沉積積系膜、內皮下、上系膜、內皮

2、下、上皮下和皮下和/ /或膜內沉積或膜內沉積免疫熒光免疫熒光C3C3及及IgGIgG和和/ /或或IgMIgM，C1qC1q僅有僅有C3C3僅有僅有C3C3僅有僅有C3C3C3C3及及IgGIgG和和/ /或或IgMIgM，C1qC1q現代分類現代分類I I 型型MPGNMPGNC3 C3 腎病腎病I III II型型MPGNMPGNC3GNC3GNDDDDDDC3GNC3GND DAgati VD, et al. KI. 2012; 81Agati VD, et al. KI. 2012; 81：434434內容概要內容概要專家共識會議背景及概況專家共識會議背景及概況C3C3腎小球腎病新概念

3、腎小球腎病新概念C3C3腎小球腎病補體的檢測腎小球腎病補體的檢測C3C3腎小球腎病的治療腎小球腎病的治療大型臨床回顧性分析大型臨床回顧性分析小結小結專家共識會議專家共識會議20122012年年8 8月，第一屆月，第一屆C3C3腎小球腎病專家共識會腎小球腎病專家共識會在英國劍橋召開在英國劍橋召開Matthew PickeringMatthew Pickering和和Terry CookTerry Cook擔任召集人擔任召集人來自英國、美國、法國、西班牙、塞浦路斯等來自英國、美國、法國、西班牙、塞浦路斯等國家的國家的2626位專家參會討論位專家參會討論與會者專業領域包括腎臟病理、腎臟病臨床、與會者

4、專業領域包括腎臟病理、腎臟病臨床、補體生物學、補體治療學等補體生物學、補體治療學等會議目的會議目的通過討論，在以下方面達成共識通過討論，在以下方面達成共識腎小球腎病的概念腎小球腎病的概念腎小球腎病的補體檢測腎小球腎病的補體檢測腎小球腎病的補體抑制治療腎小球腎病的補體抑制治療腎小球腎病的國際登記腎小球腎病的國際登記提出提出C3C3腎小球腎病新概念的背景腎小球腎病新概念的背景C3C3沉積病在腎臟病理表現多種多樣，具有異質性，沉積病在腎臟病理表現多種多樣，具有異質性，目前基于形態學的病理描述不能滿足診斷的需要目前基于形態學的病理描述不能滿足診斷的需要如：膜增生性腎小球腎炎如：膜增生性腎小球腎炎III

5、I型伴型伴C3C3沉積沉積隨著對補體介導的腎臟損傷的進一步認識，通過隨著對補體介導的腎臟損傷的進一步認識，通過特異性補體檢查鑒別病因成為可能特異性補體檢查鑒別病因成為可能一些補體抑制劑獲批進入臨床，需要將治療上可一些補體抑制劑獲批進入臨床，需要將治療上可能受益的病人群細分出來能受益的病人群細分出來內容概要內容概要專家共識會議背景及概況專家共識會議背景及概況C3C3腎小球腎病新概念腎小球腎病新概念C3C3腎小球腎病補體的檢測腎小球腎病補體的檢測C3C3腎小球腎病的治療腎小球腎病的治療大型臨床回顧性分析大型臨床回顧性分析小結小結C3C3腎小球腎病新概念腎小球腎病新概念免疫熒光染色補體免疫熒光染色補

6、體C3C3沉積，不伴或伴少量免疫球沉積，不伴或伴少量免疫球蛋白沉積蛋白沉積包括致密物沉積病（包括致密物沉積病（DDDDDD）和）和C3C3腎小球腎炎（腎小球腎炎（C3GNC3GN）光鏡下可表現為：系膜增殖、膜增殖、毛細血管光鏡下可表現為：系膜增殖、膜增殖、毛細血管內增生、新月體，少數可在光鏡下表現正常內增生、新月體，少數可在光鏡下表現正常免疫熒光表現免疫熒光表現免疫熒光表現免疫熒光表現研究顯示：僅研究顯示：僅41%DDD41%DDD只有補體只有補體C3C3沉積，不伴免疫復合沉積，不伴免疫復合物沉積，物沉積，59%59%可伴可伴IgMIgM沉積（最高沉積（最高1+1+）；）；80%80%以上以上

7、C3C3免疫免疫熒光在熒光在2+2+以上以上有研究顯示有研究顯示C3GNC3GN可有可有IgGIgG沉積（沉積（3/83/8）a.C3GN C3ca.C3GN C3c沉積沉積b.C3GN IgGb.C3GN IgG沉積沉積電鏡表現電鏡表現強嗜鋨性高電子致密物基強嗜鋨性高電子致密物基底膜廣泛沉積底膜廣泛沉積強嗜鋨性高電子致密物基強嗜鋨性高電子致密物基底膜節段性沉積底膜節段性沉積電子致密物沉積，基底電子致密物沉積，基底膜增寬膜增寬上皮下駝峰樣電子致密上皮下駝峰樣電子致密物沉積物沉積專家共識：關于病理專家共識：關于病理C3C3腎小球腎病特指由于補體系統異常活化、沉積、降解所腎小球腎病特指由于補體系統

8、異常活化、沉積、降解所致的一類疾病，在電鏡下表現為腎小球以致的一類疾病，在電鏡下表現為腎小球以C3C3為主的補體沉為主的補體沉積伴電子致密物沉積積伴電子致密物沉積腎臟病理診斷腎臟病理診斷C3C3腎小球腎病需結合臨床病史、光鏡、免疫腎小球腎病需結合臨床病史、光鏡、免疫熒光及電鏡熒光及電鏡腎小球腎炎伴腎小球腎炎伴C3C3沉積：指沉積：指C3cC3c沉積為主，即沉積為主，即C3cC3c免疫熒光強免疫熒光強度較其他強度較其他強2 2級以上（強度包括級以上（強度包括- -，+-,1+-,1+，2+2+，3+3+）專家共識：關于病理專家共識：關于病理形態學描述形態學描述“腎小球腎炎伴腎小球腎炎伴C3C3沉

9、積沉積”可納入多數可納入多數C3C3腎小腎小球腎病，排除免疫復合物引起的腎病球腎病，排除免疫復合物引起的腎病需要指出的是，鏈球菌感染后急性腎小球腎炎可表現為需要指出的是，鏈球菌感染后急性腎小球腎炎可表現為C3C3沉積，可診斷為腎小球腎炎伴沉積，可診斷為腎小球腎炎伴C3C3沉積（感染相關）沉積（感染相關）腎小球基膜致密層強嗜鋨性電子致密物沉積的腎小球基膜致密層強嗜鋨性電子致密物沉積的C3C3腎小球腎小球腎病可診斷為致密物沉積病，否則診斷為腎病可診斷為致密物沉積病，否則診斷為C3C3腎小球腎炎。腎小球腎炎。即使光鏡高度懷疑致密物沉積病，確診仍需電鏡即使光鏡高度懷疑致密物沉積病，確診仍需電鏡內容概要

10、內容概要專家共識會議背景及概況專家共識會議背景及概況C3C3腎小球腎病新概念腎小球腎病新概念C3C3腎小球腎病補體的檢測腎小球腎病補體的檢測C3C3腎小球腎病的治療腎小球腎病的治療大型臨床回顧性分析大型臨床回顧性分析小結小結補體系統簡介補體系統簡介 補體系統在先天性免疫與獲得性免疫中發揮著重要作用補體系統在先天性免疫與獲得性免疫中發揮著重要作用 根據補體激活起始順序，可分為根據補體激活起始順序，可分為3 3條途徑：經典途徑、旁路條途徑：經典途徑、旁路途經及甘露聚糖結合凝集素活化途徑途經及甘露聚糖結合凝集素活化途徑 C3C3在上述在上述3 3條補體途徑中起樞紐作用。條補體途徑中起樞紐作用。3 3

11、條途徑具有共同的條途徑具有共同的末端通路，即膜攻擊復合物（末端通路，即膜攻擊復合物（C5b-9C5b-9） 補體旁路途徑中關鍵的活化蛋白是補體旁路途徑中關鍵的活化蛋白是C3C3和補體和補體B B因子。補體因子。補體H H因子因子(CFH)(CFH)、補體、補體I I因子因子(CFI)(CFI)和和CD46CD46是補體旁路途徑中重要是補體旁路途徑中重要的抑制蛋白的抑制蛋白 專家共識：補體相關檢測專家共識：補體相關檢測檢測內容檢測內容備注備注 血清血清C3C3、C4C4C3C3下降，下降，C4C4正常提示補體旁路途徑激活正常提示補體旁路途徑激活 C3 C3腎炎因子腎炎因子與與C3C3腎小球腎病相

12、關，發病機制未明腎小球腎病相關，發病機制未明 血清補體血清補體H H因子因子與與C3C3腎小球腎病相關，同時伴腎小球腎病相關，同時伴C3C3下降下降 血清異常蛋白檢測血清異常蛋白檢測與與C3C3腎小球腎病相關，排查異常蛋白是腎小球腎病相關，排查異常蛋白是否與補體異常激活相關否與補體異常激活相關 補體補體H H因子相關蛋白因子相關蛋白5 5（CFHR5CFHR5）基因突變）基因突變CFHR5CFHR5腎病是引起腎病是引起C3C3腎小球腎病的病因之腎小球腎病的病因之一一 推薦所有患者檢測推薦所有患者檢測 推薦根據患者具體情況選擇檢測推薦根據患者具體情況選擇檢測檢測內容檢測內容備注備注血清補體血清補

13、體B B因子因子與補體旁路途徑激活相關與補體旁路途徑激活相關血清血清C5C5在補體激活后的共同末端通路可能下降，在補體激活后的共同末端通路可能下降，提示可能對提示可能對C5C5抑制劑治療有反應抑制劑治療有反應C3C3活化產物：活化產物：C3dC3d、C3cC3c、C3adesArgC3adesArg C3C3活化產物作為標記物比活化產物作為標記物比C3C3更敏感更敏感C5C5活化產物：活化產物：C5adesArgC5adesArg、可溶性可溶性C5b-9C5b-9C5C5活化產物作為標記物比活化產物作為標記物比C5C5更敏感更敏感補體補體H H因子自身抗體因子自身抗體與與C3C3腎小球腎病相關

14、，發病機制未明；對腎小球腎病相關，發病機制未明；對C3C3下降、下降、C3C3腎炎因子陰性者更具意義腎炎因子陰性者更具意義補體補體B B因子自身抗體因子自身抗體與與C3C3腎小球腎病相關，發病機制未明腎小球腎病相關，發病機制未明補體調節基因突變（如補體調節基因突變（如CFHCFH、CFICFI、CD46CD46），活化蛋白基因（），活化蛋白基因（C3C3、CFBCFB）與與C3C3腎小球腎病相關，腎小球腎病相關，C3C3下降、下降、C3C3腎炎因腎炎因子陰性者篩查子陰性者篩查CFHCFH基因突變非常重要基因突變非常重要專家共識：補體相關檢測專家共識：補體相關檢測血清血清C3C3、C4C4、補體

15、、補體H H因子、因子、C3C3腎炎因子、異常蛋白檢測具腎炎因子、異常蛋白檢測具有明確診斷意義，故應檢測有明確診斷意義，故應檢測基于對基于對CFHR5CFHR5腎病腎病致病原因和臨床特點的了解，建議檢測致病原因和臨床特點的了解，建議檢測是否存在該基因突變是否存在該基因突變其他檢測根據患者具體情況進行選擇其他檢測根據患者具體情況進行選擇以上建議對于腎移植患者同樣適用以上建議對于腎移植患者同樣適用相關協會或協作網絡組實驗室可提供專業檢測相關協會或協作網絡組實驗室可提供專業檢測 專家共識：關于補體檢測專家共識：關于補體檢測內容概要內容概要專家共識會議背景及概況專家共識會議背景及概況C3C3腎小球腎病

16、新概念腎小球腎病新概念C3C3腎小球腎病補體的檢測腎小球腎病補體的檢測C3C3腎小球腎病的治療腎小球腎病的治療大型臨床回顧性分析大型臨床回顧性分析小結小結C3C3腎小球腎病治療腎小球腎病治療免疫抑制治療免疫抑制治療血漿置換血漿置換腎移植腎移植抗補體抗補體C5C5治療：依庫珠單抗治療：依庫珠單抗免疫抑制治療免疫抑制治療盡管盡管C3C3腎小球腎病新概念近年才形成，但可假設該病一腎小球腎病新概念近年才形成，但可假設該病一直客觀存在直客觀存在嚴格按新概念回顧既往資料具有一定難度：無統一標準，嚴格按新概念回顧既往資料具有一定難度：無統一標準，病理類型具有異質性；病例中常包含免疫復合物引起的病理類型具有異

17、質性；病例中常包含免疫復合物引起的腎病腎病20122012年前，以年前，以T T細胞和細胞和B B細胞為靶向的細胞免疫抑制治療細胞為靶向的細胞免疫抑制治療（如環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗）伴或不伴（如環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗）伴或不伴血漿治療；近期，治療方案包括抗補體血漿治療；近期，治療方案包括抗補體C5C5治療治療目前證據不支持免疫抑制治療目前證據不支持免疫抑制治療激素：一研究報道激素治療致密物沉積病無效；另一研究激素：一研究報道激素治療致密物沉積病無效；另一研究報道激素治療致密物沉積病報道激素治療致密物沉積病5 5年未達到臨床緩解年未達到臨床緩解嗎替麥考酚酯和利妥昔單抗：有

18、研究報道不能改變嗎替麥考酚酯和利妥昔單抗：有研究報道不能改變C3C3腎小腎小球腎病腎臟預后；對于能否降低球腎病腎臟預后；對于能否降低C3NeFC3NeF，研究結果不一，研究結果不一激素激素+ +嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯+ +利妥昔單抗：治療反應不佳利妥昔單抗：治療反應不佳KDIGOKDIGO指南建議：成人和兒童特發性膜增生性腎炎伴腎炎綜指南建議：成人和兒童特發性膜增生性腎炎伴腎炎綜合征和進行性腎功能下降初始治療可口服環磷酰胺或嗎替合征和進行性腎功能下降初始治療可口服環磷酰胺或嗎替麥考酚酯加小劑量激素，療程麥考酚酯加小劑量激素，療程6 6個月個月免疫抑制治療免疫抑制治療血漿置換血漿置換目前證據不

19、支持血漿置換，僅有個案報道目前證據不支持血漿置換，僅有個案報道有報道致密物沉積病、補體有報道致密物沉積病、補體H H因子遺傳缺陷在免疫抑因子遺傳缺陷在免疫抑制治療的同時進行血漿置換治療無明顯獲益制治療的同時進行血漿置換治療無明顯獲益有報道致密物沉積病經血漿置換后急性腎損傷得到有報道致密物沉積病經血漿置換后急性腎損傷得到恢復恢復有報道致密物沉積病經血漿置換后有報道致密物沉積病經血漿置換后C3NeFC3NeF得到清除，得到清除，但臨床未能獲得持續緩解但臨床未能獲得持續緩解腎移植腎移植小樣本臨床數據提示小樣本臨床數據提示C3C3腎小球腎病腎移腎小球腎病腎移植后復發風險高植后復發風險高1818例例DD

20、DDDD腎移植后腎移植后1111例復發（例復發（61%61%）1010例例C3C3腎小球腎炎腎小球腎炎6 6例復發（例復發（60%60%）1111例例DDD6DDD6例復發（例復發（54.5%54.5%）依庫珠單抗，抗補體依庫珠單抗，抗補體C5C5單克隆抗體，單克隆抗體，20082008年被美國年被美國FDAFDA及歐洲及歐洲ECMPECMP批準用于陣發性睡眠性血紅蛋白尿批準用于陣發性睡眠性血紅蛋白尿( PNH ) ( PNH ) 的治療，的治療， 20112011年被批準用于治療非典型年被批準用于治療非典型溶血尿毒癥綜合征（溶血尿毒癥綜合征（aHUSaHUS）與補體與補體C5C5結合后可防止

21、結合后可防止C5C5轉化酶將其裂解為轉化酶將其裂解為C5aC5a及及C5bC5b，進而阻斷補體終末產物的形成及細胞的溶解，進而阻斷補體終末產物的形成及細胞的溶解個案報道和小樣本臨床試驗結果有效個案報道和小樣本臨床試驗結果有效依庫珠單抗依庫珠單抗eculizumabeculizumab依庫珠單抗治療依庫珠單抗治療C3C3腎小球腎病腎小球腎病近端補體近端補體末端補體末端補體1. Soliris (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012. 2. Rother RP et al. Nature B

22、iotech. 2007;25(11):1256-1264. 3. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-1066. 4. Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395. 近端補體功能得到保留近端補體功能得到保留 弱的過敏毒素作用弱的過敏毒素作用 免疫復合物清除作用免疫復合物清除作用 微生物調理作用微生物調理作用 末端末端C5a和和 C5b-9活性被阻活性被阻 依庫珠單抗和補體依庫珠單抗和補體C5結合結合補體級聯反應補體級聯反應依庫珠單抗治療病例報道（依庫珠單抗治療病例

23、報道（1 1） Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11631165.Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11631165.依庫珠單抗治療病例報道（依庫珠單抗治療病例報道（2 2）2222歲女性，歲女性，DDDDDD和腎病綜合癥，和腎病綜合癥，5 5年激素治療無效年激素治療無效2 2個個DDDDDD高危高危CFHCFH等位基因，實驗室檢查：血漿中等位基因，實驗室檢查：血漿中C3C3低，低，C3C3腎炎因子陽性，可溶性腎炎因子陽性，可溶性C5b-9C5b-9水平升高，腎功能正常水平升高，腎功能正常使用利妥昔單

24、抗治療，用藥后使用利妥昔單抗治療，用藥后C3C3腎炎因子下降，但疾病腎炎因子下降，但疾病無緩解；用藥無緩解；用藥5 5個月后，肌酐上升，遂停藥。個月后，肌酐上升，遂停藥。使用依庫珠單抗治療使用依庫珠單抗治療4848周后，血清白蛋白恢復正常，肌周后，血清白蛋白恢復正常，肌酐下降。治療后未復查腎活檢酐下降。治療后未復查腎活檢Daina E,. N Engl J Med 2012; 366: 11611163.Daina E,. N Engl J Med 2012; 366: 11611163.Daina E,. N Engl J Med 2012; 366: 11611163.依庫珠單抗治療病例報

25、道（依庫珠單抗治療病例報道（3 3）2929歲患者，腎移植歲患者，腎移植4 4周后周后DDDDDD復發復發盡管使用了強的松、盡管使用了強的松、MMFMMF和和FK506FK506治療，尿蛋白仍高達治療，尿蛋白仍高達6 6克克/24h/24h。患者。患者C3C3水平低，水平低，C3C3腎炎因子陽性，無補體腎炎因子陽性，無補體基因突變基因突變使用利妥昔單抗及血漿置換治療后使用利妥昔單抗及血漿置換治療后C3C3腎炎因子恢復正腎炎因子恢復正常，但病情繼續惡化。常，但病情繼續惡化。在移植后在移植后1313周開始依庫珠單抗治療。肌酐從周開始依庫珠單抗治療。肌酐從4.93 4.93 mg/dl mg/dl

26、恢復到恢復到1.9 mg/dl 1.9 mg/dl McCaughan JA, Am J Transplant 2012; 12: 10461051.治療方面需解決的問題治療方面需解決的問題哪些患者需要積極治療，哪些患者疾病呈良性過程？特定哪些患者需要積極治療，哪些患者疾病呈良性過程？特定的臨床類型或病理類型是否與治療反應性相關？是否與長的臨床類型或病理類型是否與治療反應性相關？是否與長期預后相關？期預后相關？根據目前對疾病的認識，根據目前對疾病的認識，C3C3腎小球腎病是補體旁路途徑異腎小球腎病是補體旁路途徑異常相關的疾病，抗補體治療是唯一有效的治療方式嗎？是常相關的疾病，抗補體治療是唯一有

27、效的治療方式嗎？是否能治愈？否能治愈？一旦開始治療，療程多久？是否有一定穩定期免于用藥？一旦開始治療，療程多久？是否有一定穩定期免于用藥？未來的治療藥物：未來的治療藥物：C3C3轉化酶抑制劑，轉化酶抑制劑，C5C5或補體終末產物或補體終末產物（膜攻擊復合物）抑制劑（膜攻擊復合物）抑制劑專家共識：關于治療和登記專家共識：關于治療和登記共識專家組致力于建立和完善共識專家組致力于建立和完善C3C3腎小球腎病國際登記制度腎小球腎病國際登記制度利于進一步認識該病病理譜、進行嚴重程度評分，指導治利于進一步認識該病病理譜、進行嚴重程度評分，指導治療和判斷預后療和判斷預后利于將特異的病理參數與臨床表現、實驗室

28、檢查、治療反利于將特異的病理參數與臨床表現、實驗室檢查、治療反應進行結合，分析特異的病理改變與相應的治療是否具有應進行結合，分析特異的病理改變與相應的治療是否具有相關性相關性若血或腎組織中有若血或腎組織中有C5C5活化的證據，考慮給予抗活化的證據，考慮給予抗C5C5治療治療以以C3C3轉化酶抑制劑為代表的新治療將會是熱點轉化酶抑制劑為代表的新治療將會是熱點內容概要內容概要專家共識會議背景及概況專家共識會議背景及概況C3C3腎小球腎病新概念腎小球腎病新概念C3C3腎小球腎病補體的檢測腎小球腎病補體的檢測C3C3腎小球腎病的治療腎小球腎病的治療大型臨床回顧性分析大型臨床回顧性分析小結小結C3C3腎

29、小球腎病腎小球腎病: :臨床病理特征和結果預測因子臨床病理特征和結果預測因子回顧分析英國和愛爾蘭回顧分析英國和愛爾蘭19921992年年-2012-2012年年NHSNHS資料庫資料庫8080例符合例符合C3C3腎小球腎病診斷，其中腎小球腎病診斷，其中2121例致密物沉積病，例致密物沉積病，5959例例C3C3腎小球腎炎，占腎活檢病例數腎小球腎炎，占腎活檢病例數1.34%1.34%推算經腎穿刺證實推算經腎穿刺證實C3C3腎小球腎病人群發病率為腎小球腎病人群發病率為1/1001/100萬人年萬人年DDDDDD與與C3GNC3GN相比，患者更年輕化，相比，患者更年輕化，C3C3水平更低水平更低血尿、蛋白尿、血白蛋白、血肌酐、高血壓、血尿、蛋白尿、血白蛋白、血肌酐、高血壓、肝功能無統計學差異肝功能無統計學差異光光 鏡鏡DDDDDD患者易出現新月體患者易出現新月體C3G