1、第19章細胞信號轉導分子機制2細胞通訊（cell communication）是體內一部分細胞發出信號， 另 一 部 分 細 胞（target cell）接收信號并將其轉變為細胞功能變化的過程。信號轉導（signal transduction） 細胞針對外源信息所發生的細胞內生物化學變化及效應的全過程。細胞間信息傳遞的幾個概念細胞間信息傳遞的幾個概念3細胞識別（細胞識別（cell recognition）指細胞與細胞之間通）指細胞與細胞之間通過細胞表面的信息分子相互作用，從而引起細過細胞表面的信息分子相互作用，從而引起細胞反應的現象胞反應的現象45第一節 細胞信號轉導概述第二節 細胞內信號轉導

2、分子第三節 細胞受體介導的細胞內信號轉導第五節 細胞信號轉導異常與疾病第四節 信號轉導的基本規律和復雜性6 細胞應答反應細胞應答反應細胞外信號細胞外信號受體受體細胞內多種分細胞內多種分子的濃度、活子的濃度、活性、位置變化性、位置變化細胞信號轉導的基本路線細胞信號轉導的基本路線 7 可溶型可溶型一、細胞外化學信號有可溶一、細胞外化學信號有可溶型型和膜結合型兩種形式和膜結合型兩種形式（一）可溶型信號分子作為游離分子在細胞間傳遞 可溶型信號分子可根據其溶解特性分為可溶型信號分子可根據其溶解特性分為 脂溶性化學信號和水溶性化學信號兩大類脂溶性化學信號和水溶性化學信號兩大類 8神經分泌神經分泌內分泌內分

3、泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化學信號的名稱化學信號的名稱 神經遞質神經遞質激素激素細胞因子細胞因子作用距離作用距離nmmmm受體位置受體位置膜受體膜受體膜或胞內受體膜或胞內受體膜受體膜受體舉例舉例乙酰膽堿乙酰膽堿谷氨酸谷氨酸胰島素胰島素生長激素生長激素表皮生長因子表皮生長因子神經生長因子神經生長因子可溶型信號分子的分類可溶型信號分子的分類根據體內化學信號分子作用距離，將其分為三類：9膜結合型膜結合型 （二）膜結合型信號分子需要細胞間接觸才能傳遞信號 當細胞通過膜表面分子發當細胞通過膜表面分子發出信號時，相應的分子即為膜出信號時，相應的分子即為膜結合型信號分子，亦稱為配體，結合型信號分子，亦稱

4、為配體，而在靶細胞表面與之特異性結而在靶細胞表面與之特異性結合的分子（受體），則通過這合的分子（受體），則通過這種分子間的相互作用而接收信種分子間的相互作用而接收信號，并將信號傳入靶細胞內。號，并將信號傳入靶細胞內。這種細胞通訊方式稱為膜表面這種細胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊。分子接觸通訊。101.1.受體（受體（receptorreceptor）：）： 細胞膜上或細胞內能識別外源化學信號并細胞膜上或細胞內能識別外源化學信號并與之結合的蛋白質分子，個別糖脂也具有受體與之結合的蛋白質分子，個別糖脂也具有受體作用。作用。2 2. .配體：配體： 能夠與受體特異性結合的分子稱為配體。能夠與受體特

5、異性結合的分子稱為配體。可溶性和膜結合型信號分子都是常見的配體。可溶性和膜結合型信號分子都是常見的配體。11（一）受體有細胞內受體和膜受體兩種類型（一）受體有細胞內受體和膜受體兩種類型l膜受體膜受體l胞內受體胞內受體 水溶性和脂溶性化學信號的轉導水溶性和脂溶性化學信號的轉導 12（二）受體結合配體并轉換信號 受體識別并與配體結合，是細胞接收外源信號的第一步反應。 受體有兩個方面的作用：一是識別外源信號分子并與之結合；二是轉換配體信號。 1、細胞內受體能夠直接傳遞信號或通過特定的通路傳遞信號2、膜受體識別細胞外信號分子并轉換信號13（三）受體與配體結合的特性：配體配體- -受體結合曲線受體結合曲

6、線高度專一性（特異性）高度專一性（特異性）高度親和力高度親和力 （信息分子濃度（信息分子濃度1010-8 -8 mol/Lmol/L）可飽和性可飽和性可逆性（可逆性（非共價的非共價的）特定的作用模式特定的作用模式14第二節第二節細胞內信號轉導分子Intracellular Signal Molecules15細胞內信號轉導分子分為三大類：細胞內信號轉導分子分為三大類：一、小分子第二信使：一、小分子第二信使：cAMP, cGMP, DAG, IP3, PIP2, Ca2+等）等）二、酶：腺苷酸環化酶，二、酶：腺苷酸環化酶， 磷脂酶磷脂酶C，蛋白激酶等蛋白激酶等三、調節蛋白：三、調節蛋白：G蛋白蛋

7、白16受體及信號轉導分子傳遞信號的基本方式：改變細胞內各種信號轉導分子的構象(conformation)改變信號轉導分子的細胞內定位(localization)促進各種信號轉導分子復合物的形成或解聚(formation or depolymerization)改變小分子信使的細胞內濃度或分布(concentration or distribution)17一、第二信使結合并激活下游信號轉導分子一、第二信使結合并激活下游信號轉導分子 1、上游信號轉導分子使第二信使的濃度升高或分布變化 2、小分子信使濃度可迅速降低 3、小分子信使激活下游信號轉導分子 （一）小分子信使傳遞信號具有相似的特點 181

8、. cAMP和和cGMP的上游信號轉導分子是相應的核苷酸環化酶的上游信號轉導分子是相應的核苷酸環化酶鳥苷酸環化酶鳥苷酸環化酶(二）環核苷酸是重要的細胞內第二信使-cAMP和cGMP19（adenylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）胞漿可溶型胞漿可溶型1核苷酸環化酶催化cAMP和cGMP生成 （膜結合的糖蛋白）（膜結合的糖蛋白）20細胞內有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；PDE對cAMP和cGMP的水解具有相對特異性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP， cAMP特異性PDE有PDE3和PDE4。 2

9、1cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。 PKA活化后，可使多種蛋白質底物的絲氨酸或蘇活化后，可使多種蛋白質底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發生磷酸化，改變其活性狀態，底物氨酸殘基發生磷酸化，改變其活性狀態，底物分子包括一些糖、脂代謝相關的酶類、離子通分子包括一些糖、脂代謝相關的酶類、離子通道和某些轉錄因子道和某些轉錄因子 。3環核苷酸在細胞內調節蛋白激酶活性22底物底物(酶或蛋白質酶或蛋白質)名稱名稱受調節的通路受調節的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶

10、 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成腺素合成組蛋白組蛋白H1 、組蛋白、組蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化轉錄因子轉錄因子CREB轉錄調控轉錄調控PKA底物舉例底物舉例 234分子cAMP24 cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP- dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein k

11、inase G，PKG）。 4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子 一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構調節。 25 具有第二信使特征的脂類衍生物: 二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA） 磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid， PA） 溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） 4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol

12、-4,5-diphosphate，PIP2) 肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） 26磷脂酶（磷脂酶（phospholipase，PL），），最重要的是最重要的是磷脂酶磷脂酶C C（PLCPLC）磷脂酰肌醇激酶類（磷脂酰肌醇激酶類（phosphatidylinositol kinases, PIKs），），最重要的是磷脂酰肌醇最重要的是磷脂酰肌醇-3-3激激酶酶（PI-3KPI-3K） 27磷脂酶磷脂酶C催化催化DAG和和IP3的生成的生成 磷脂酶磷脂酶C磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸28PIPIPPIP2 PI-

13、3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶（PI-3K） 292 2脂類第二信使作用于相應的靶蛋白分子脂類第二信使作用于相應的靶蛋白分子 IP3的靶分子是內質網或肌質網上鈣離子通道，促使細胞內 Ca2+釋放DAG（需要Ca2+）的靶分子是蛋白激酶C (PKC)在Ca2+協同下激活PKC301 1鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區域特征鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區域特征 細胞外液游離鈣濃度高（）；細胞外液游離鈣濃度高（）；細胞內液的鈣離子含量很低，且細胞內液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細以上儲存于細胞內鈣庫（內質網和線粒體內）；胞液中游離胞內鈣庫（

14、內質網和線粒體內）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎濃度只有）。的含量極少（基礎濃度只有）。 31l導致胞液游離導致胞液游離Ca2+濃度升高的反應有兩種濃度升高的反應有兩種： 一是細胞質膜鈣通道開放，引起鈣內流；一是細胞質膜鈣通道開放，引起鈣內流；二是細胞內鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。二是細胞內鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 l 胞液胞液Ca2+可以再經由細胞質膜及鈣庫膜上的鈣可以再經由細胞質膜及鈣庫膜上的鈣泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回細胞外或胞內鈣庫，酶）返回細胞外或胞內鈣庫，以消耗能量的方式維持細胞質內的低鈣狀態。以消耗能量的方式維持細胞質內的低鈣狀態。 32l鈣調蛋白（鈣

15、調蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細胞）可看作是細胞內內Ca2+的受體。的受體。CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ CaM被激活后，作用于Ca 2+/CaM-依賴性蛋白激酶（CaM-K） 。 33NO合酶合酶(nitric oxide synthase)介導介導NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO34NONO作用作用酶和蛋白質酶和蛋白質激活激活抑制抑制激活或抑制激活或抑制ADP-ADP-核糖轉移酶，可溶性鳥苷酸環化酶核糖轉移酶，可溶性鳥苷酸環化酶, , 環氧化酶環氧化酶細胞色素，順烏頭

16、酸酶，質子細胞色素，順烏頭酸酶，質子ATPATP酶，運鐵蛋白，酶，運鐵蛋白，核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化NO在很多組織、系統發揮生理或病理作用。 受受NO激活和抑制的酶和蛋白質激活和抑制的酶和蛋白質NO激活激活GC，cGMP水平升高，激活水平升高，激活PKG，使靶蛋白磷酸化，引起肌松弛使靶蛋白磷酸化，引起肌松弛35 除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氫（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年來也得到證實。 36-OHThrSerTyr酶或蛋白質酶或蛋

17、白質H2OPi蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶或蛋白質酶或蛋白質（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/ /蛋白磷酸酶是信號通路開關分子蛋白磷酸酶是信號通路開關分子1 1、蛋白質可逆磷酸化是控制信號轉導分子的最主要方式、蛋白質可逆磷酸化是控制信號轉導分子的最主要方式二、二、許多酶可通過其催化的反應而傳遞許多酶可通過其催化的反應而傳遞信號信號37激酶激酶磷酸基團的受體磷酸基團的受體蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組蛋白組/ /賴賴/ /精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白

18、天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸羥基蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環，胍基，咪唑環，胍基，- -氨基氨基巰基巰基酰基酰基蛋白激酶是催化ATP -磷酸基轉移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。 蛋白激酶的分類蛋白激酶的分類38蛋白質磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子發生去磷酸化，與蛋白激酶共同構成了蛋白質活性的開關系統。無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調節還是負調節，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產生衰減信號。39絲裂原活化蛋白激酶（激活，逐級磷酸化）絲裂原活化蛋白激酶（激活，逐級磷酸化）（mitogen

19、-activated protein kinase, MAPK）* * 絲絲/ /蘇蛋白激酶蘇蛋白激酶* *受細胞外刺激激活受細胞外刺激激活* *在所有真核細胞中高度保守在所有真核細胞中高度保守* *通路組成通路組成三級激酶模式三級激酶模式* *調節多種重要的調節多種重要的 細胞生理細胞生理/ /病理過程病理過程生物學效應生物學效應 細胞增殖、分化和凋亡細胞增殖、分化和凋亡40蛋白質酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK） 催化蛋白質分子中的酪氨酸殘基磷酸化。 受體型受體型PTKPTK：生長因子類受體屬于：生長因子類受體屬于PTKPTK 非受體型非受體型PTK PT

20、K ：細胞內蛋白質信號轉導分子細胞內蛋白質信號轉導分子41受體型PTK 42G G蛋白主要有兩大類蛋白主要有兩大類：異源三聚體異源三聚體G蛋白蛋白鳥苷酸結合蛋白鳥苷酸結合蛋白 簡稱簡稱G G蛋白蛋白（guanine nucleotide binding protein）低分子質量低分子質量G蛋白蛋白小小G蛋白蛋白 典型代表典型代表 Ras GGDPGGDP三三、信號轉導蛋白通過蛋白質相互作用傳遞信號轉導蛋白通過蛋白質相互作用傳遞信號信號43GGTPGGDP 非活化形式，相應信號途徑關閉非活化形式，相應信號途徑關閉 活化形式，相應信號途徑開放活化形式，相應信號途徑開放 G G蛋白有兩種形式，可以

21、互變蛋白有兩種形式，可以互變：激活機制激活機制 失活機制失活機制44位于細胞質膜的胞漿側位于細胞質膜的胞漿側異源三聚體異源三聚體G G蛋白蛋白：* *三聚體形式三聚體形式* *亞基有鳥苷酸結合位點亞基有鳥苷酸結合位點* *亞基具有亞基具有GTPGTP酶活性酶活性45Ras蛋白是第一個被發現的小G蛋白，因此這類蛋白質被稱為Ras家族，因為它們均由一個GTP酶結構域構成，故又稱Ras樣GTP酶。 GTPGDPRasRasSOS GAPonoffGTP酶活化蛋白酶活化蛋白：降低活性：降低活性 鳥苷酸釋放因子鳥苷酸釋放因子：增強活性：增強活性Ras的活化及其調控因子的活化及其調控因子461994199

22、4年諾貝爾生理醫學獎年諾貝爾生理醫學獎“G G蛋白的發現蛋白的發現”Alfred Gilman（1941-）Martin Rodbell(1925-1998)47蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區催化區銜接蛋白銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉錄因子轉錄因子 statDNA 結合區結合區SH2TA細胞骨架蛋白細胞骨架蛋白tensin/SH2PTB1、蛋白質、蛋白質相互作用結構域的分布和作用相互作用結構域的分布和作用蛋白質蛋白質相互作用結構域相互作用結構域特點：特點：（1）可含兩種以上結構域）可含兩種以上結構域（2）同一結構域可存在不同分子中）同一結構域可存在不同分子中（3）為

23、非催化結構域）為非催化結構域（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網絡（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網絡48銜接蛋白銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH32、銜接蛋白連接信號轉導分子銜接蛋白連接信號轉導分子3、支架蛋白保證特異和高效的信號轉導支架蛋白保證特異和高效的信號轉導接頭分子，連接上游信號轉導分子與下游信號轉導分子接頭分子，連接上游信號轉導分子與下游信號轉導分子49第三節 細胞受體介導的細胞內信號轉導Signal Transduction Pathways Mediated by Different Receptors 50離子通道受體離子通道受體七跨膜受體（七跨膜受體（G-G-蛋

24、白偶聯受體）蛋白偶聯受體）單跨膜受體（酶偶聯受體）單跨膜受體（酶偶聯受體） 細胞內受體細胞內受體細胞膜受體細胞膜受體受體受體51離子通道型受體（環狀受體）離子通道型受體（環狀受體）G蛋白偶聯受體（七跨膜受體）蛋白偶聯受體（七跨膜受體）PTK受體（單次跨膜受體）受體（單次跨膜受體）胞內受體胞內受體52特性特性離子通離子通道受體道受體G-蛋白偶聯受體蛋白偶聯受體單次跨膜受體單次跨膜受體內源性內源性配體配體神經遞質神經遞質神經遞質、激素、趨化因子、神經遞質、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生長因子生長因子細胞因子細胞因子結構結構寡聚體形寡聚體形成的孔道成的孔道單體單體具有或不具有

25、催化活具有或不具有催化活性的單體性的單體跨膜區跨膜區段數目段數目4個個7個個1個個功能功能離子通道離子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶細胞細胞應答應答去極化與去極化與超極化超極化去極化與超極化調節蛋白質功去極化與超極化調節蛋白質功能和表達水平能和表達水平調節蛋白質的功能和調節蛋白質的功能和表達水平，調節細胞表達水平，調節細胞分化和增殖分化和增殖三種膜受體的結構和功能特點三種膜受體的結構和功能特點53一、一、 細胞內受體細胞內受體通過分子遷移傳送信號通過分子遷移傳送信號能與受體結合的能與受體結合的信息物質：類固信息物質：類固醇激素、甲狀腺醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維素、

26、維甲酸、維生素生素D等等細胞內受體結構及作用機制示意圖（細胞內受體結構及作用機制示意圖（4個區域）個區域）54乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體功能模式圖功能模式圖（三種構象）（三種構象）信號轉導過程：信號轉導過程：化學信號（神經遞質）化學信號（神經遞質）環狀受體環狀受體受體變構受體變構離子通離子通道開放或關閉道開放或關閉引起或切斷離子流引起或切斷離子流生物學效應生物學效應二、離子通道受體二、離子通道受體將化學信號轉變為電信號將化學信號轉變為電信號細胞膜電位細胞膜電位改變改變55三三、 G G蛋白蛋白偶聯偶聯受體受體通過通過G G蛋白蛋白和小分子信使和小分子信使介導信號轉導介導信號轉導G蛋白偶聯（蛋白偶

27、聯（七跨膜七跨膜）受體受體的結構的結構（1）肽鏈糖蛋白）肽鏈糖蛋白（2）N-端；端；C-端端（3）7個跨膜區段個跨膜區段56（一）G-PCR介導的信號轉導通路的基本模式：1、配體與受體結合2、受體活化G蛋白3、 G蛋白激活或抑制下游效應分子4、效應分子改變細胞內第二信使的含量與分布5、第二信使作用于靶分子，使之構象改變， 從而改變細胞的 代謝過程及基因表達 （生物學效應）57G蛋白循環受體信號轉導的第一步反應都是活化受體信號轉導的第一步反應都是活化G蛋白。蛋白。與與GTP結合，活化；結合，活化；GTP酶活性酶活性585960最先解析的兩個B型G蛋白偶聯受體（胰高血糖素受體）晶體結構G蛋白偶聯受

28、體與多種疾病相蛋白偶聯受體與多種疾病相關，許多現代藥物都是以這類關，許多現代藥物都是以這類受體為靶點的。受體為靶點的。G蛋白偶聯受蛋白偶聯受體分為體分為A、B、C、D、E和和F六六種類型，但迄今已獲解析的三種類型，但迄今已獲解析的三維結構均屬于維結構均屬于A型，型，B型受體型受體的分子面目一直未被揭開。的分子面目一直未被揭開。61英國科學家解析另一個的B型G蛋白偶聯受體-人促腎上腺皮質激素釋放因子受體1的立體結構62Ca2+離子通道結合離子通道結合IP3后開放后開放6320122012年諾貝爾化學獎年諾貝爾化學獎“G G蛋白偶聯受體工作機制研究蛋白偶聯受體工作機制研究”Robert Lefko

29、witz （1943-）Brian Kobilka(1955-)64英文名英文名中文名中文名舉例舉例receptors tyrosine kinase (RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、表皮生長因子受體、胰島素受體等胰島素受體等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯受蛋白酪氨酸激酶偶聯受體體干擾素受體、白細干擾素受體、白細胞介素受體、胞介素受體、T細細胞抗原受體等胞抗原受體等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸受體型蛋白酪氨酸磷酸酶酶CD4

30、5receptors serine/threonine kinase (RSTK)受體型蛋白絲受體型蛋白絲/蘇氨酸激蘇氨酸激酶酶轉化生長因子轉化生長因子受受體、骨形成蛋白受體、骨形成蛋白受體等體等receptors guanylate cyclase (RGCs)受體型鳥苷酸環化酶受體型鳥苷酸環化酶心鈉素受體等心鈉素受體等具有各種催化活性的受體具有各種催化活性的受體（糖蛋白；（糖蛋白；1跨膜；酶偶聯受體）跨膜；酶偶聯受體）65（一）蛋白激酶偶聯受體介導的信號轉導通路也具有相同的基本模式 胞外信號分子與受體結合，導致第一個蛋白激酶被激活； 通過蛋白質-蛋白質相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活

31、下游信號轉導分子，從而傳遞信號，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶； 蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關鍵酶、轉錄調控因子等，影響代謝通路、基因表達、細胞運動、細胞增殖等。66配體：配體： 生長因子、細胞因子生長因子、細胞因子受體：受體： 受體型蛋白酪氨酸激酶受體型蛋白酪氨酸激酶RTKsRTKs 如表皮生長因子受體如表皮生長因子受體( (EGFREGFR) )信息轉導分子：信息轉導分子：PTKPTK、絲、絲/ /蘇氨酸蛋白激酶蘇氨酸蛋白激酶 蛋白質轉導分子蛋白質轉導分子67參與細胞增殖、分化、參與細胞增殖、分化、轉化、凋亡的調節轉化、凋亡的調節與炎癥、腫瘤等多種疾與炎癥、腫瘤等多種疾病的發病

32、機制有關病的發病機制有關1、二聚體自我、二聚體自我P2、產生、產生SH2位點位點3、激活、激活Ras4、MAPK級聯活化級聯活化5、TF磷酸化磷酸化682 2、JAK-STATJAK-STAT通路轉導白細胞介素受體信號通路轉導白細胞介素受體信號 配體：配體： 細胞因子、生長因子細胞因子、生長因子 如白介素如白介素2 IL-2、干擾素、干擾素INF 受體：受體： 酪氨酸激酶相關受體酪氨酸激酶相關受體TKCRs 胞內信號轉導分子：胞內信號轉導分子： JAK 一種胞內酪氨酸激酶一種胞內酪氨酸激酶 STAT 信號轉導子和轉錄激活子信號轉導子和轉錄激活子 (signal transducer and a

33、ctivator of transcription） 69 腫瘤壞死因子TNF：一種糖蛋白 TNF-a : 單核細胞、巨噬細胞產生，可使腫瘤組織 出血壞死 TNF-b：抗原，絲裂原刺激T淋巴細胞產生，具有 腫瘤殺傷和免疫調節的作用 NF-B（nuclear factor-B）：一種轉錄因子 IB（inhibitor of NF-B）: NF-B抑制蛋白3 3、NF-NF- B B是重要的炎癥和應激反應信號分子是重要的炎癥和應激反應信號分子70NF-B 信號轉導通路作用于結合增強子元作用于結合增強子元件，影響細胞因子、件，影響細胞因子、免疫受體和應激反應免疫受體和應激反應蛋白基因的轉錄蛋白基因的

34、轉錄IB磷酸化，脫落， NF-B活化，轉位進入細胞核71轉化生長因子-（transform growth factor , TGF-）受體：屬于單次跨膜受體，自身具有蛋白絲氨酸激酶催化結構域。屬于單次跨膜受體，自身具有蛋白絲氨酸激酶催化結構域。 受體活化后通過信號分子受體活化后通過信號分子SmadSmad磷酸化磷酸化介導的途徑調節靶基介導的途徑調節靶基因轉錄，影響細胞分化因轉錄，影響細胞分化。 4、TGF-受體是蛋白絲氨酸激酶（ Smad通路）TGF- 受體介導的信號轉導通路信號轉導的基本規律和復雜性信號轉導的基本規律和復雜性 The basic rule and complexity of

35、signal transduction第四節第四節（一）信號的傳遞和終止涉及許多雙向反應（二）細胞信號在轉導過程中被逐級放大（三）細胞信號轉導通路既有通用性又有專一性 （一）一種細胞外信號分子可通過不同信號轉導通路影響不同的細胞 （二）受體與信號轉導通路有多樣性組合（三）一種信號轉導分子不一定只參與一條通路的信號轉導（四）一條信號轉導通路中的功能分子可影響和調節其他通路（五）不同信號轉導通路可參與調控相同的生物學效應（六）細胞內的特殊事件也可以啟動信號轉導或調節信號轉導75第五節第五節細胞信號轉導異常與疾病細胞信號轉導異常與疾病The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease76l對發病機制的深入認識對發病機制的深入認識l為新的診斷和治療技術提供靶位為新的診斷和治療技術提供靶位信號轉導機制研究在醫學發展中的意義信號轉導機制研究在醫學發展中的意義一、信號轉導異常及其與疾病的關系具有多樣性一、信號轉導異常及其與疾病