1、淺談咪唑啉類降壓藥研究新進展    一般認為中樞降壓藥可樂定(clonidine)人們是通過激動中樞2受體而降壓。80年代初發現其降壓作用與中樞的咪唑啉受體有關，其后進行了一系列研究，尤其是近幾年國外許多研究機構對可樂定及類似物如莫索尼定(moxonidine)和利美尼定(rilmenidine)等，進行了大量研究，并取得了一定的進展。本文對其作一簡要介紹： 1可樂定與中樞咪唑啉受體 bousquet等80年代初發現可樂定的降壓中樞不在延腦孤束核(nts)，而在延腦腹側網狀核(nuleus reiticularis lateralis,nrl)。nrl約

2、1mm3，位于延髓腹外側部嘴區(rostral,ventrotaleral medulla,rvlm)，對心血管活動的調節作用的重要性不亞于nts。nrl、nts局部注射極微量可樂定，可發現有明顯降壓和無明顯降壓的區別。如果將雙側nrl損毀，則靜注可樂定的降壓作用完全消失1。 為探討nrl注射可樂定引起的降壓作用是否也是由2受體介導，bousgnet等2將許多化合物注入麻醉貓nrl，如-甲基去甲腎上腺素(-mne)(2受體激動劑)，色拉唑啉(cirazoline)和st587(受體激動劑)等。結果發現，-mne不引起貓血壓和心率的改變，而可樂定、色拉唑啉、st587均可使血壓下降，并有輕微的心

3、率減慢。用麻醉大鼠實驗也得到同樣的結果。從化學結構上看，-mne屬于兒茶酚胺類，而色拉唑啉、st587則與可樂定一樣屬于咪唑啉類，它們均有一咪唑環。 ernserger等3研究發現，靜注可樂定的降壓作用下不能被nrl注射選擇性2受體拮抗劑skf-86466阻斷，卻能被nrl注射咪唑克生(idazoxan,含咪唑環，見上圖)完全阻斷。因此，推測可樂定很可能是作用于一種對兒茶酚胺不敏感而對咪唑啉敏感的受體起降壓作用。人腦nrl的膜制備中，ne或-mne不能置換3h可樂定，而色拉唑啉、st587和未標記可樂定則可100%地置換4。因此，能與3h對氨基可樂定或3hidozoxan結合，但不能被兒茶酚胺

4、競爭性置換的位點，被定義為咪唑啉受體(imidazoline receptor,簡稱?受體)。?受體的分布以中樞為主，在腦內主要分布于nrl。根據受體與不同配體的親和力差異，?受體分為?1和?2受體。 可樂定及類似物對?受體和2受體均有不同程度的親和力。ernsberger等3研究表明，可樂定等咪唑啉類化合物的降壓作用與其對2受體的親和力之間無相關性，而與其和?受體的親和力有很好線性關系，減慢心率的作用也得出相似的結果。說明可樂定及類似物的降壓作用由受體介導。最后已證明可樂定降壓機制是激動了rvlm的?1受體，降低外用交感張力致血壓下降。 關于?受體與2受體的區別。mallard用3hidaz

5、oxan標記大鼠腦組織，發現3hidazoxan標記了兩個不同的位置，放射自顯影術顯示這兩個位置分別是2受體和?受體。進一步的研究證明，這兩個位置具有不同的分子結構。另外，兩者還存在生理學和藥理學的區別：(1)用肝素瓊脂玫瑰紅和植物凝素色譜法能將?受體與2受體區別開來；(2)?受體不被adrenaline、prazosin、yohinbine所識別；(3)?受體有自己的內源性酸基(clonidinedisnlacing substance,cds)。cds不是兒茶酚胺，也不是肽類bousquet將其命名為“內唑啉”(endolline)。由于腦內含量太少，給這方面的研究帶來一定困難，國外許多實

6、驗室正在繼續這項工作。 將cds注射到麻醉貓的nrl或注射到兔子的腦池內可產生與可樂定相反的作用。cds不僅使血壓升高，還可拮抗可樂定的降壓作用(bousqnet等，1986)。 鑒于cds是?受體的內源性配基，有升壓作用。可以設想cds產生過多，或?受體的敏感性增高可能是部分高血壓病人的病因。以一種對氨基可樂定的抗血清，采用放射免疫法測定血循環中的cds。發現原發性高血壓病人中有30%發生cds水平升高，而繼發性高血壓患者則含量正常。故可推測部分原發性高血壓病人為咪唑啉系統異常所致。此外，還發現妊娠高血壓綜合癥患者的血清cds水平顯 著高于正常妊娠者。以上結果為臨床抗高血壓的藥物治療開辟了新

7、途徑。 2可樂定與第二代中樞性降壓藥 隨著對可樂定降壓機制的認識不斷完善，發現某些藥物可選擇性作用于?受體而較少或不影響2受體，從而避免了可樂定的一些中樞性副作用。如moxonidine和rilmenidine等。 近幾年國外對moxonidine等與可樂定類似物的降壓機制進行研究，發現腦室內或椎動脈內注射moxonidine與靜脈注射相比，僅需很小劑量就可產生明顯的降壓作用，說明其降壓作用主要是通過中樞機制。越來越多的研究表明，它是通過激動中樞?1受體而降。haxhin等研究發現自發性高血壓大鼠(shr)的雙側rvlm同時注射?1受體阻斷劑exaroxan可取消靜脈注射moxonidine的

8、降壓作用。在體內本品與中樞?1受體結合與血壓下降程度明顯相關，降壓的同時不影響心率和心輸出量，伴血漿兒茶酚胺濃度和腎素活性下降。本品對腎臟?1受體有較強的選擇性和親和力，產生輕度的排鈉利尿作用(allan等，1993)。因此，認為moxonidine的機制是通過激動rvlm的?1受體，降低交感神經活性，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統而降壓。 本品無論是口服還是皮下注射或靜脈注射均能降低各種動物模型的血壓，且具劑量依賴性。(shr)rvlm注射，它的降壓強度只有可樂定的一半，shr長期服用，可使左心室肥厚減輕，心肌纖維的微觀特征、微血管病變、毛細血管供血量正常化。大劑量可降低狗的心肌耗氧量和心

9、輸出量。高血壓病患者口服本品0.20.4mg，4h后，靜息狀態和運動狀態的血壓均下降。對于健康志愿者，moxonidine的降壓效能比可樂定小；而對?、?期高血壓患者，其降壓效能與可樂定相當。降壓的同時不影響心率、心輸出量和肺動脈壓。它可使總外周阻力下降。治療4周后，肺血管阻力才下降，左室收縮末期容積和舒張末期容積輕度降低。治療6個月可使高血壓患者的左心室肥厚減輕。停藥后血壓無反彈現象。moxonidine有輕度的利鈉利尿作用。還可防止急性心肌缺血或再灌注引起的心律失常，提高存活率。 應用評價：多項研究顯示moxonidine的降壓作用可靠，可使絕大部分患者的舒張壓95mmhg。停藥后降壓作用

10、仍可維持24h，此后血壓逐漸升至給藥前水平，但無血壓反彈現象。moxonidine的療效與可樂定及其它一線抗高血壓藥如哌唑嗪、安替洛安、硝苯地平、卡托普利相當，優于氯噻嗪且順應性也不比它們差：臨床研究表明，moxonidine對血漿電解質、血脂、血糖、血清肌酐、肌酐清除率、肝酶等實驗室指標均無不良影響。推薦劑量：每日口服0.2mg，3周后根據需要可調整至0.2mg×2次/日或0.4mg×1次/日，最大劑量為0.6mg/日，飯中或飯后服。中度腎功能不全者，最大劑量為0.4mg/日。同時應避免與-阻滯劑合用，且有可能增強酒精、鎮靜劑和催眠劑的作用。禁用于病竇綜合征、心傳導阻滯、

11、心率慢于50次/min，惡性心律失常、重度心衰、不穩定性心絞痛、重度冠脈供血不足、重度肝病、重度腎功能不全和血管神經性水腫。 不良反應：口干，隨著用藥時間愈長，作用越弱，3月后口干發生率為1.42.6%。不良反應還有乏力(5.6%)、不安(1.9%)、瞌睡(1.8%)、頭痛(1.1%)。 rilmenidine與moxonidine作用相似，適宜于?、?期高血壓患者，尤其是對老年高血壓有產好的療效，也有輕度利鈉利尿作用，還可減少缺血后腦梗后的范圍。 3結語及展望 關于?受體激動時引起中樞神壓的確切機制目前尚不清楚。由于?受體的外源性配體對2受體均有不同程度的親和力，又缺乏明確的激動劑，腦內cd

12、s含量極低，給?受體研究的不斷深入發展將對clonidine及類似物降壓機制的研究帶來重大突破，將設計出更好的藥物用于高血壓的治療。  參考文獻 1bousquet p.et al.the nucleus reticularis lateralis:aregion highly sensitive to&nbs p;clonidine.eur j pharmacol 1981;389-92 2bousquet p.et al.central cardiovascular effects of alpha-adrenergic drugs:differences between catecholamines and imidazolines.j pharmacol exp ther 1984;232-36 3bricca g, et al.evidence for the existence of a homogeneous population of imidazoline receptors in human brainstem. eur j pharmacol 1988