1、口服降糖藥物使用選擇路徑探索一、一、2型糖尿病的主要發病機制型糖尿病的主要發病機制肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗葡萄糖攝取胰高血糖素(細胞)胰島素(細胞)胰腺胰腺肝臟肝臟高血糖胰島細胞功能障礙肌肉肌肉脂肪脂肪組織組織2型糖尿病是進展性疾病型糖尿病是進展性疾病:亞洲人群亞洲人群胰島素水平胰島素水平空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖發生發生糖尿病糖尿病糖尿病前期糖尿病前期 腸促胰島素水平腸促胰島素水平胰島素抵抗胰島素抵抗- 細胞功能細胞功能胰島素水平較低胰島素水平較低診斷時診斷時 GLP - 1 水平？水平？受損的受損的 細胞細胞2型糖尿病患者型糖尿病患者細胞功能隨著病程進展逐漸惡化細胞功能隨著病程進展逐

2、漸惡化Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(Suppl. 1):S21. 細胞功能 % ( 以HOMA檢測)Time (years)020406080100-10-8-6-4-20246?磺脲類磺脲類二甲雙胍二甲雙胍HOMA = Homeostasis model assessment胰島細胞功能= 正常人的50%？糖尿病確診時我國成人糖尿病患病率迅猛增長，但控制現狀卻不理想我國成人糖尿病患病率迅猛增長，但控制現狀卻不理想患病率患病率(%)* 城市人口患病率城市人口患病率調查結果其包括了調查結果其包括了1 型糖尿病人群。

3、我國糖尿病總體人群型糖尿病人群。我國糖尿病總體人群中中,1型糖尿病的比例小于型糖尿病的比例小于5%我國成人糖尿病流行病學調查我國成人糖尿病流行病學調查1我國我國T2DM患者僅患者僅35.3%達標達標2*中華醫學會糖尿病學分會, 中國2型糖尿病防治指南(2010年版)中國2型糖尿病患者糖化血紅蛋白監測網項目中國新診斷中國新診斷T2DM患者患者BMI較低，血糖水平較高較低，血糖水平較高平均平均BMI (kg/m2)華人華人T2DM患者患者BMI較低較低1中國中國T2DM患者診斷時血糖水平較高患者診斷時血糖水平較高21. 中華醫學會糖尿病學分會, 中國2型糖尿病防治指南(2010年版)2. 徐國玲,

4、 等.中國糖尿病雜志. 2008;16(5):288-290 中國中國T2DM患者患者細胞功能更差細胞功能更差*校正過種族劃分影響后的結果校正過種族劃分影響后的結果HOMA%*華人華人細胞功能顯著低于白種人細胞功能顯著低于白種人1 中國中國T2DM患者患者細胞功能下降較細胞功能下降較胰島素抵抗增加變化更為劇烈胰島素抵抗增加變化更為劇烈2空腹血糖空腹血糖mmol/L相對比率相對比率Torrns JI, et al. Diabetes Care. 2004; 27(2): 354-361. 安雅莉, 等. 中華內分泌代謝雜志. 2008; 24(3): 256-260.針對中國患者特點的治療需求針

5、對中國患者特點的治療需求在重視改善胰島素抵在重視改善胰島素抵抗的同時，也應重視抗的同時，也應重視糾正或改善胰島素分糾正或改善胰島素分泌泌關注血糖達標的同時，關注血糖達標的同時，更加重視減少血管并更加重視減少血管并發癥的治療措施發癥的治療措施治療需求治療需求中國患者中國患者特點特點BMI相對較低相對較低初診時血糖水平高初診時血糖水平高細胞功能下降為主，細胞功能下降為主，胰島素分泌不足胰島素分泌不足二、二、T2DM的治療目標的治療目標改善預后（降低死亡、改善生活質量）改善預后（降低死亡、改善生活質量）隨著病程進展需要進行藥物干預隨著病程進展需要進行藥物干預2型糖尿病進程型糖尿病進程的風險因素的風險

6、因素糖代謝參數糖代謝參數時間時間糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病血糖血糖藥物治療需求藥物治療需求糖尿病并發癥糖尿病并發癥體重體重腦心血管風險腦心血管風險低血糖風險低血糖風險細胞功能細胞功能診斷糖尿病n一般情況下不必快速降糖；一般情況下不必快速降糖；n血糖控制目標應個體化；血糖控制目標應個體化；n降糖治療首先考慮安全性；降糖治療首先考慮安全性；n應盡量避免低血糖；盡量避免超重和肥胖患者的體重增加；應盡量避免低血糖；盡量避免超重和肥胖患者的體重增加；n還應考慮衛生經濟學問題及有效性等。還應考慮衛生經濟學問題及有效性等。n若使用胰島素治療，在安全達標的前提下應盡量減少注射次數。若使用胰島素治療，在安

7、全達標的前提下應盡量減少注射次數。n聯合用藥應根據藥物作用機制的互補及患者高血糖發生的主要聯合用藥應根據藥物作用機制的互補及患者高血糖發生的主要病理生理機制選擇合適的藥物組合。病理生理機制選擇合適的藥物組合。n超重超重/ /肥胖患者胰島素應放在第四線或第五線肥胖患者胰島素應放在第四線或第五線。三、降糖治療的主要原則三、降糖治療的主要原則中國成人住院患者高血糖管理目標專家共識. 中華內分泌代謝雜志, 2013, 29(3): 189-195.四、理想的糖尿病口服降糖藥物四、理想的糖尿病口服降糖藥物 良好的安全性 方便、依從性好 良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加超重/肥胖者體重 改善細胞功

8、能、改善胰島素抵抗 經濟 減緩或逆轉并發癥五、五、2型糖尿病降糖治療路徑的國家標準型糖尿病降糖治療路徑的國家標準1.主要口服降糖藥物主要口服降糖藥物口服降糖藥體內主要的作用靶點口服降糖藥體內主要的作用靶點 胰島素抵抗二甲雙胍胰島素分泌磺脲、格列奈類 胰島素抵抗TZDsDPP-4抑制劑胰島素分泌 葡萄糖攝取胰高糖素 葡萄糖生成主要作用機制：減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周胰島素抵抗降糖效力：HbA1c下降1%-2%低血糖風險：單獨使用不導致低血糖；與胰島素或促胰島素分泌劑聯合使用時可增加低血糖發生的危險性其他作用減少肥胖患者心血管事件和死亡率降低體重禁忌癥中重度腎功能不全腎小球濾過率50%)p進餐開

9、始時與飯嚼碎同服，不進食不服藥p從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應p單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效p主要副作用為消化道反應，結腸部位，未被吸收的碳水化合物經細菌發酵導致：n腹脹n腹痛n腹瀉使用注意使用注意不良反應不良反應p2型糖尿病高血糖：n餐后血糖升高為主的糖尿病患者 pIGT干預：n循證醫學證明阿卡波糖治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少2型糖尿病的發生。國家藥物監督管理局已批準阿卡波糖用于治療IGT的餐后高血糖p與其它口服降糖藥或胰島素合用：n治療空腹、餐后血糖均升高的患者p有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功

10、能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）p中重度肝功能損害者或腎小球濾過率7mmol/L則劑量倍增，若，則維持原劑量，最大劑量為4mg/d。治療8周后最大劑量仍不能控制血糖（）則加入二甲雙胍500-2000mg/d直至第16周，隨后觀察2周Xiao-hui Guo , et al . Current Medical Research & Opinion Vol. 29, No. 3, 2013, 169174.Gonzlez-Ortiz M, et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9. 一項隨機、雙盲、多中心的12個月臨床試驗

11、 152名入組前3個月接受MET，或格列苯脲單藥治療或ADA推薦的營養治療，但血糖控制不佳的T2DM患者，隨機分為兩組：MET1000mg+格列美脲2mg或+格列苯脲10mg治療。所有藥物最大劑量增加至4片，以達到血糖控制目標（FPG7.2 mmol/l,PPG10.0 mmol/l, A1C 7%, or A1C 降低1% ） 結果顯示：格列美脲聯合組平均HbA1c水平更低（p=0.025 vs 格列本脲聯合組）Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev.

12、 2001;17(6):467-73.*在中國，格列美脲說明書的最大推薦劑量是6mg/天隨機雙盲、平行對照、多中心的研究納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的型糖尿病患者隨機接受格列美脲或格列本脲治療年結果顯示，格列美脲與格列本脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發生率較低在德國進行的一項為期4年的前瞻性、人群研究血糖數據來自德國一所大型3級醫院的30768例2型糖尿病患者嚴重低血糖：血糖，需要靜脈注射葡萄糖或胰高血糖素結果顯示，在長期治療中，格列美脲治療所致的嚴重低血糖事件發生率低于格列本脲癥狀性低血糖發生率癥狀性低血糖發生率 ()(治療一個月治療一個月)格列美脲格列美脲116mg/天天*(n=289)格列本脲格列本脲1.2520mg/天天(n=288)短期治療短期治療，格列美脲低血糖風險，格列美脲低血糖風險僅為格列本脲的僅為格列本脲的1/31.75.0P=0.0140123456長期治療，格列美脲低血糖風險長期治療，格列美脲低血糖風險僅為格列本脲的僅為格列本脲的1/7嚴重低血糖發生率嚴重低血糖發生率(次次/1000人年人年)(治療治療4年年)0.865.60123456格列本脲格列本脲(n=1721)格列美脲格列美脲(n=1768)與傳統與傳統磺脲磺