1、非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療江蘇省人民醫(yī)院吳昊晚期NSCLC的治療：我們走過的路1970198019902000中位生存(月)12+ 6 2 - 4BSC鉑類單藥化療鉑類單藥化療雙藥聯(lián)合化療雙藥聯(lián)合化療靶向治療靶向治療化療化療+靶向治療靶向治療卡鉑*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二線1999紫杉醇吉西他濱1998長春瑞濱1994泰索帝一線2003吉非替尼2003一線二線三線順鉑*1978 8 - 102011貝伐單抗*2006埃克替尼2011克唑替尼*201122+晚期NSCLC治療的演變KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET未知2010以致癌驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)*以腺癌中的

2、突變率為例非鱗癌鱗癌EGFR野生型EGFR突變鱗癌MET+EGFR突變KRAS突變ALK+其他野生型非鱗癌鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學(xué)驅(qū)動(dòng)的選擇腺癌鱗癌大細(xì)胞癌Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2009;26:42324235.NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變譜：歐美人群迄今晚期NSCLC患者中開展的規(guī)模最大的生物標(biāo)志物研究Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 201

3、3 ASCO Abstract 7513.首個(gè)評(píng)估生物標(biāo)志物配對(duì)治療療效的前瞻性臨床研究NSCLC腺癌基因突變譜：亞洲研究EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.140例日本肺腺癌370例中國肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL1

4、1.4%SMAD41.4%根據(jù)肺癌驅(qū)動(dòng)基因定制治療方案改善肺癌患者生存期：肺癌突變共同體(LCMC)結(jié)果n 明確來自1000例晚期肺腺癌患者腫瘤標(biāo)本中10種已經(jīng)得到確立的致癌驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)生率n 評(píng)估根據(jù)收集到的數(shù)據(jù)來為發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因的個(gè)體患者選擇治療或參與臨床研究的可能n 評(píng)估每一個(gè)分子學(xué)定義隊(duì)列和接受靶向治療的個(gè)體患者的生存期(自轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)疾病診斷起)Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.目的根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因選擇合適的靶向治療助力晚期肺癌患者實(shí)現(xiàn)長期生存中位生存時(shí)間(年)伴驅(qū)動(dòng)突變沒有接受靶向治療的患者(n=313)伴某種驅(qū)動(dòng)突變接受靶向治療的患者(n=264)不伴

5、驅(qū)動(dòng)突變的患者(n=361)P0.0001Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.5種最常見致癌驅(qū)動(dòng)基因患者的生存期(n=526)Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210時(shí)間(年)生存率ALK (n=73)：中位4.3年雙重突變(n=32)：中位2.0年EGFR其他突變(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突變(n=140)：中位4.0年KRAS (n=231)：中位2.4年今天的肺癌治療已經(jīng)不是20年的肺癌治療Reck M, et al. Lancet 2013; 382

6、:709-719.近年來晚期NSCLC治療模式的變化：2008年不區(qū)分組織學(xué)類型優(yōu)先考慮體力狀態(tài)沒有持續(xù)或換藥維持治療的推薦一線治療沒有EGFR-TKI沒有EGFR基因突變檢測(cè)的推薦近年來晚期NSCLC治療模式的變化：2011年無論腺癌鱗癌均推薦先檢測(cè)EGFR基因突變組織學(xué)類型取代體力狀態(tài)化療期間檢出突變應(yīng)開始EGFR-TKI治療EGFR基因突變患者優(yōu)選EGFR-TKI近年來晚期NSCLC治療模式的變化：2015年應(yīng)盡可能先檢測(cè)EGFR與ALK基因確定組織學(xué)類型前優(yōu)先考慮能否檢測(cè)基因EGFR M+/ALK陰性應(yīng)考慮ROS檢測(cè)多重/新一代測(cè)序方法得到推薦晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)入個(gè)體化治療時(shí)代晚期NS

7、CLC & PS 0-1EFGR基因突變& ALK陰性&非鱗癌EFGR基因突變& ALK陰性&鱗癌Bevacizumab*適合Bevacizumab*不適合推薦紫杉醇/卡鉑+貝伐單抗或培美曲塞/順鉑+/-貝伐單抗推薦多西他賽或吉西他濱或紫杉醇聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）或諾維本/順鉑西妥昔單抗*EGFR基因突變陽性EGFR TKI一線推薦Crizotinib一線或二線ELM4-ALK陽性Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2009推薦培美曲塞或多西他賽或吉西他濱或紫杉醇聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）或諾維

8、本/順鉑西妥昔單抗*貝伐單抗和西妥昔單抗目前在中國未獲得SFDA批準(zhǔn)用于NSCLC治療適應(yīng)癥TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2酪氨酸激酶抑制劑n 酪氨酸激酶（TK）抑制劑是一種靶向作用于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸信

9、號(hào)通路的小分子物質(zhì)。n 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）能競(jìng)爭(zhēng)性地與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而阻斷配體激活EGFR。他們的小分子結(jié)構(gòu)使其能輕松進(jìn)入腫瘤并且能通過口服給藥。優(yōu)勢(shì)人群的選擇n 最初應(yīng)用未檢測(cè)優(yōu)勢(shì)人群n 東方，女性，不吸煙，腺癌n EGFR的相關(guān)檢測(cè)n EGFR的4個(gè)外顯子的突變檢測(cè)EGFR突變類型n 突變集中在EGFR基因的18、19、20、21外顯子，其中外顯子19和外顯子21的突變率達(dá)90%以上。n 19外顯子上的突變主要是缺失突變（E19del）,包括單純的缺失突變或缺失突變合并錯(cuò)義突變，占EGFR基因突變的45%。n 21外顯子上的突變均為錯(cuò)義突變，多數(shù)突變?yōu)榘l(fā)生在858位的L突變

10、為R（L858R），占EGFR基因突變的40%-45%。吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用機(jī)制：一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制劑(屬小分子化合物)。對(duì)于EGFR-TK的抑制可阻礙腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。分子式：C22H24ClFN4O3分子量：446.9024臨床應(yīng)用：目前Gefitinib主要用于治療肺腺癌。Text一線應(yīng)用EGFR-TKI的療效分析Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.IPASS研究：EGFR野生型患者一線治療，TKI治療的有效率僅有1.1%吉非替

11、尼卡鉑/紫杉醇EGFR突變OR (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001EGFR野生OR (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013總體緩解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%EGFR突變患者EGFR野生患者EGFR-TKI耐藥是腫瘤治療的必然過程疾病分期藥物中位TTP參考文獻(xiàn)CML原始細(xì)胞危象伊馬替尼10月Sawyers et al, 2002(緩解持續(xù)時(shí)間)GIST晚期伊馬替尼17月Heinrich et al, 2004(無事件生存時(shí)間)肺癌晚期吉非替尼/厄

12、洛替尼9-10月Mitsudomiet al, 2009Rosellet al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidgeet al, 2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosmanet al, 2012EGFR-TKIs耐藥的原因n 藥物暴露不理想：未達(dá)最佳生物治療劑量n 新生的EGFR耐藥基因：外顯子20 (插入/T790M)n 凋亡誘導(dǎo)失敗：原發(fā)腫瘤BIM低表達(dá)與EGFR-TKI治療后更短的PFS相關(guān)n 其他可能的機(jī)制：n 內(nèi)在因素：腫瘤內(nèi)遺傳異質(zhì)性：nALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1n 外生性因素：n29

13、%的原發(fā)耐藥肺癌有HGF過表達(dá)n白介素6/JAK2/STAT3通路的激活Ohashi K, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1070-1080.EGFR-TKI獲得性耐藥的治療策略新藥化療持續(xù)EGFR-TKI+化療局部治療放療，手術(shù)T790M突變Met擴(kuò)增PIK3CASCLCHER2擴(kuò)增MAPK1擴(kuò)增AXL表達(dá)EGFR突變型NSCLC耐藥EGFR TKI-T790M-MET擴(kuò)增-HGF過表達(dá)-其他T790M不可逆EGFR-TKI突變特異性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGF AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TK

14、I+C225HSP90抑制劑T790M耐藥：第三代EGFR-TKI研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291 &CO-1686野生型EGFR+突變型EGFR+EGFR“門衛(wèi)”耐藥突變(T790M)-+對(duì)活化突變有效但耐藥性增加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790MAZD9291治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC的臨床活性隊(duì)列120 mg隊(duì)列240 mg隊(duì)列380 mg隊(duì)列4160 mg隊(duì)列5240 mgT790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢TabletT790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢T790M+T790M+T7

15、90M-T790M+6個(gè)研究組劑量遞增未根據(jù)T790M狀態(tài)預(yù)選擴(kuò)大隊(duì)列根據(jù)本地檢測(cè)T790M狀態(tài)結(jié)果入組后中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)或僅由中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)研究設(shè)計(jì)及主要入組標(biāo)準(zhǔn)：既往EGFR-TKI連續(xù)治療期間影像學(xué)疾病進(jìn)展，對(duì)既往EGFR或全身治療方案次數(shù)無限制EGFR突變型腫瘤或根據(jù)Jackman標(biāo)準(zhǔn)獲益于EGFR-TKI劑量擴(kuò)展：在最近一次治療(EGFR-TKI或化療)疾病進(jìn)展后取新的活檢樣本并確認(rèn)腫瘤T790M突變狀態(tài)(+/-)允許入組穩(wěn)定且無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者(至少4周不需要激素治療)主要終點(diǎn)：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的安全性與耐受性次要終點(diǎn)：定義MTD，藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效Jann

16、ePA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.AZD9291：T790M+亞組的ORR (中心檢驗(yàn))任何劑量均未觀察到劑量限制性毒性，未能明確MTD，不同種族間的毒性無差異JannePA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基線最大變化(%)(T790M+可評(píng)估患者，擴(kuò)大隊(duì)列N=107) ORR=64% (69/107) DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD40mg QD80mg QD160mg QD240mg QD 全組：ORR 53%(109/205); D

17、CR 83%(171/205) T790M-亞組：ORR 22%(11/50); DCR 56%(28/50)AZD9291：T790M狀態(tài)與PFS時(shí)間(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+ (95% CI)T790M- (95% CI)JannePA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.肺癌的其他靶向藥物非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)的EML4-ALK融合 2007年首次報(bào)道了染色體年首次報(bào)道了染色體2p的倒位，造成棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白的倒位，造成棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4 (EML4)的的N-端與端與ALK的激酶區(qū)融合。的激

18、酶區(qū)融合。EML4EML4ALK變異體變異體1HELP1496981WDBasic14961059110581620TM激酶ALKSoda et al.,Nature2007; 448:561-567非小細(xì)胞肺癌中的EML4-ALK融合 在非小細(xì)胞肺癌中已確定了幾種在非小細(xì)胞肺癌中已確定了幾種EML4-ALK融合變異體，并證明其具融合變異體，并證明其具有功能活性。有功能活性。 轉(zhuǎn)化需要轉(zhuǎn)化需要ALK酪氨酸激酶的活性。酪氨酸激酶的活性。 證據(jù)表明證據(jù)表明ALK抑制劑可致體內(nèi)腫瘤縮小抑制劑可致體內(nèi)腫瘤縮小，提示癌基因依賴，可以作為，提示癌基因依賴，可以作為潛在的靶點(diǎn)。潛在的靶點(diǎn)。ALKALKALK

19、ALKALKALKALKALKALKALKEML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4TFGKIF5B卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域E13;A20E6;A20E20;A20E14;A20E18;A20E15;A20E2;A20KIF5B-ALKE17;A20TFG-ALKEML4-ALKE13;A20突變型133%E6a/b;A20突變型3a/b29%未知Adapted from Sasaki et al.,Eur J Cancer2010; 46:1773-1780克唑替尼 名稱名稱: PF-02341066 通用名通用名:克唑替尼克唑替尼 商品名商品名: XALKORI

20、TM 化學(xué)式化學(xué)式: C21H22Cl2FN5O 作用機(jī)制作用機(jī)制:競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性ATP抑制劑抑制劑 主要靶點(diǎn)主要靶點(diǎn): ALK、c-Met、ROS 2011年年8月月26日美國日美國FDA批準(zhǔn)用于批準(zhǔn)用于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌陽性非小細(xì)胞肺癌克唑替尼在克唑替尼在ALK ATP結(jié)合部位結(jié)合部位Pfizer, data on file貝伐珠單抗n Avastin是針對(duì)VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型n 單克隆抗體特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供

21、應(yīng)n 需要與化療藥物聯(lián)合使用INC280聯(lián)合吉非替尼治療EGFR突變、MET陽性NSCLC患者的療效和安全性的Ib/II期單臂研究患者特征和安全性截止2014年3月21日，共有46例患者接受治療；39/46例終止治療，主要由于疾病進(jìn)展(61%)最常發(fā)生的疑似與研究藥物相關(guān)AE (任何級(jí)別)為惡心、腹瀉和皮疹(均為24%)以及嘔吐(20%)極少發(fā)生3-4級(jí)研究藥物相關(guān)AE，最常出現(xiàn)的為無癥狀性脂肪酶增加(9%)和淀粉酶增加(7%)分子學(xué)與篩查C-MET失調(diào)的NSCLC患者既往吉非替尼或厄洛替尼治療后耐藥II期MTD或RP2D下的劑量擴(kuò)大INC280+吉非替尼N=40IB期劑量遞增以判斷MTD或R

22、P2DINC280+吉非替尼N18HirashimaT, et al. 2014 ASCO Abstract 8052.MTD=最大耐受劑量；R2PD=推薦進(jìn)入II期研究的劑量INC280聯(lián)合吉非替尼治療EGFR突變、MET陽性NSCLC患者的療效和安全性的Ib/II期單臂研究HirashimaT, et al. 2014 ASCO Abstract 8052.研究結(jié)論： INC280聯(lián)合吉非替尼在EGFR TKI耐受的MET-陽性NSCLC患者中表現(xiàn)出良好的臨床療效，該結(jié)果支持其與吉非替尼用于該患者人群的進(jìn)一步研究 INC280聯(lián)合吉非替尼的耐受性良好，最常見的研究藥物相關(guān)AE (任何級(jí)別)

23、為惡心、嘔吐、腹瀉和皮疹，3-4級(jí)研究藥物相關(guān)AE極少出現(xiàn) II期推薦劑量為INC280 (膠囊劑) 400 mg BID +吉非替尼250 mg QDQD(mg) (%)BID (mg) (%)全組N=46(%)100N=5200N=7400N=6800N=7200N=4400N=12600N=5CR00000000PR01417025332017確認(rèn)01417025172013未確認(rèn)000001724SD4071335725172037PD6014501450252030ORR01418025332017Tivantinib+厄洛替尼治療EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變陽性NSCLC

24、患者的II期研究HirashimaT, et al. 2014 ASCO Abstract 8052.晚期和/或轉(zhuǎn)移性NSCLCEGFR突變(19外顯子缺失和/或21外顯子點(diǎn)突變)厄洛替尼或吉非替尼治療后立即出現(xiàn)PD入組前強(qiáng)制性收集標(biāo)本發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因表型的患者20歲；ECOG PS 0或1EM(Tivantinib360mg BID,厄洛替尼150mg QD)或PM (Tivantinib240mg BID+厄洛替尼150mgQD)100806040200060 120180 240300360 420480 540 600660100806040200060 120180 24030

25、0360 420480 540 600660100806040200060 120180 240300360 420480 540 600660100806040200060 120180 240300360 420480 540 600660天天天天PFS：中位83天OS：中位514.0天N=45概率(%)有L858R (n=22)中位127.5天無L858R (n=23)中位43天有T790M (n=22)中位44.0天無T790M (n=23)中位86天C-MET高表達(dá)(n=22)中位125.0天C-MET低表達(dá)(n=22)中位43天OS(%)OS(%)OS(%)ORR: 6.7%DCR: 48.9%免疫靶向治療：Nivolumab+厄洛替尼用于EGFR突變的晚期NSCLC患者的安全性和療效n21例患者報(bào)告治療相關(guān)不良事件n主要為皮疹、乏力、甲溝炎、腹瀉和皮膚開裂，絕大部分為