1、我國藥物臨床試驗發展面臨的機遇與挑戰及政策建議楊釗,黃藍,武志昂(沈陽藥科大學工商管理學院)藥物臨床試驗是指在志愿者身上(患者或者健康人)開展的系統性研究工作,用以證實或揭示試驗藥物的作用和不良反應,以及吸收、分布、代謝、排泄等過程,評價其安全性和有效性,是新藥研發最重要的環節之一。任何一種新藥的上市,不管已經過多少體外和動物試驗,最終仍需要在人體進行臨床試驗才能最終確定藥物的療效和安全性。臨床試驗往往需要經歷很長的周期,耗費巨額成本,而成功率缺很低。美國馬薩諸塞州特夫茲大學(TuftsUniversity)藥物研究開發中心隨機選取19791991年間全球10家制藥企業68種新藥研發成本數據進

2、行分析,研究結果顯示新藥的平均研發費用為8.02億美元(以2000年美元價值計算),其中4.67億(以2000年美元價值計算)用于臨床試驗。事實上,進行臨床前試驗的5000種化合物中只有5種能進入到后續的臨床試驗,而僅其中的1種化合物可以得到最終的上市批準。表1是8家全球排名前20的跨國制藥企業19972011年產品研發投入統計,從中可以看出,每種成功上市的藥品平均的研發費用達到了數10億美元,而其中臨床試驗環節的費用占到約60%。近十幾年來,從藥物發現、研究到獲得管理當局批準上市的時間不斷延長,投入的資金量不斷增加。為了提高藥物研發的質量和效率,跨國公司紛紛開始研究藥物研發的新策略,力求從時

3、間和資金上減少投入。其中,采用藥物的全球性同步開發是提高藥物研發效率的重要方式之一。1.行業發展趨勢隨著全球化趨勢的發展以及歐美臨床試驗費用的不斷攀升加之發展中國家日益龐大的藥品消費市場,跨國制藥巨頭們紛紛將目光瞄準新興的發展中國家。根據20052011年間ClinicalTrials數據庫新增的注冊臨床試驗數量(表2)計算得出各地區臨床試驗平均年增長率(表3),從中可以看出亞洲特別是中國的增長趨勢遠遠超過其他地區。事實上,作為發展中國家的佼佼者,中國確實具有其他國家無可比擬的優勢。龐大的人口基數。中國擁有全球1/5的人口,這就意味著擁有充足的受試者來源和廣闊的疾病譜。優秀的研究者。截至201

4、2年1月份,全國舉辦醫學門類專業的普通高等本科院校有280余所,高等職業院校350余所,僅2010年全國就有5762名醫學博士和29820名醫學碩士畢業。廉價的研究成本。無論從研究者的觀察勞務費、受試者補償還是檢查治療費用,中國的試驗成本都遠遠低于西方國家甚至某些亞洲國家。有數據顯示:中國期臨床試驗的成本約為西方國家的15%,期臨床試驗的成本約為西方國家的20%;檢查費用方面,在中國的成本僅為西方國家的10%30%。2009年ATKearney(科爾尼咨詢管理)公司根據病源、成本效益、監管體系、研究者素質、基礎設施建設及社會環境6個因素綜合評價各國臨床試驗選址的吸引指數,如圖2所示,我國的綜合

5、得分是6.10,僅次于美國的6.88。基于以上因素,中國正逐漸成為全球最重要的臨床試驗基地。來自藥品審評中心(CDE)的數據顯示(圖3),2005年之前,制藥外企在選擇中國開展國際多中心臨床試驗方面,基本處于嘗試階段,20052011年中國開展的臨床研究數量較之前呈顯著上升趨勢。表3是制藥外企在華的研發投資情況,從中亦可見制藥外企正逐步將研發的重心轉向中國。2.我國面臨的機遇和挑戰全球醫藥行業研發,特別是臨床試驗環節的重心正逐步向亞洲發展中國家轉移。變革將帶來機遇也將帶來挑戰,作為全球人口數量最多的第二大經濟體,我國怎樣抓住機遇,應對挑戰,對整個醫藥行業的發展至關重要。2.1機遇2003201

6、2年,全球已有包括立普妥(阿托伐他汀)在內的187種藥品專利到期,未來的5年內(20132017年),全球還將有94種藥品專利到期。由此帶來的銷售損失將達上千億美元。迫于銷售收入減少和研發成本攀升的雙重壓力,將研發環節外包至成本低廉的發展中國家已成為眾多制藥巨頭的重要戰略。如圖4所示,我國面對的是一個價值上百億美元的龐大市場。由此帶來的效益對參與其中的各方具有積極的促進作用。首先是制藥行業。制藥外企在中國開展國際多中心試驗(MCT)所獲得的中國人的數據能更科學、準確地評價藥品對于中國人的安全性和有效性,從而加快藥品在中國的上市時間。據不完全統計,在現行法規環境下,利用國際多中心期臨床試驗中的中

7、國人的數據進行注冊,與3.1類傳統注冊策略相比,至少可以使藥品在中國上市的時間提前34年,能有效減少研發資源的浪費。目前國內制藥業已經涌現出許多具有強大發展潛力的創新型企業,這些企業和研究機構在數年內有能力研制出真正意義上的全新化合物。但在目前情況下,這樣的研發成果卻需要到歐美進行臨床試驗,相關數據和研究資料才能被國際承認和接受。這意味著對國內企業而言,不得不進行兩次臨床試驗,其成本和時間代價將使得中國的創新藥物嚴重缺乏競爭力。其次是科研單位。開展國際多中心項目能夠開闊研究者的視野,了解國際醫藥研究的前沿和最新的研究成果,加強醫療領域的國際合作,在提高本機構的研究能力的同時也提高了學科在國內外

8、的地位和影響力。讓更多的患者盡早進入臨床試驗,參與到每個臨床試驗階段,由此收集到的數據代表著全球人口的特征,非常具有科學價值。總而言之,活躍的高水平的臨床試驗產業將給一國帶來新的藥品、新技術、新治療方法,不僅是可見的硬件設施改善,對醫療水平的提高、資金的流入、人才的培養等等,都是無形的財富和資產。第三是國民。制藥外企在中國開展國際多中心項目有助于加快新藥在中國的上市進程,從而使中國的患者和國外患者一樣,盡早享受到最先進的治療。第四是監管部門。在中國發展高水平的臨床研究體系,對于國內藥品監管大有裨益,國家食品藥品監督管理局(SFDA)在審評和管理國際多中心試驗過程中將接觸規范化、全球一體化的監管

9、理念,了解制藥企業的訴求,更快推動中國藥物臨床試驗與國際規則順利對接并互相承認,將使得中國企業在中國的臨床試驗數據就能被國際通行接受。2.2挑戰我國的臨床試驗事業仍處在起步階段,和歐美等發達國家相比,無論是數量還是質量上,均存在較大的差距。根據表2數據計算,我國從20052011年在ClinicalTrials網站上注冊的臨床試驗平均數量僅為全球注冊數量的238%;來自CMR的GlobalClinicalTrialupdate的統計數據顯示,20002006年,從全球患者的貢獻程度來看,在全球開展的所有臨床試驗中,美國占絕對優勢,達到41%,德國7%,法國4%,英國4%,印度不足05%,中國占

10、的比例不足1%,全球排名大概在25或26位。未來,我國臨床試驗發展所面臨的挑戰將主要集中在以下幾方面。2.2.1臨床試驗審批制度我國臨床試驗監管制度的適用性是廣泛爭議的焦點之一,目前我國對臨床試驗則實行嚴格的批準制,即要求申請者必須經SFDA批準,獲得藥物臨床試驗批件后方可開展臨床試驗。整個審批流程涉及省級藥品監管部門、省(自治區、直轄市)藥品檢驗所、CDE、中國藥品生物制品檢定所、SFDA等多個部門(如圖5所示)。而包括美國在內的許多國家對IND實行較為寬松的審批制度備案制,例如美國食品藥品監督管理局(FDA)收到臨床研究申請(IND)之日起30個自然日內,申報者如未收到FDA異議通知,即可

11、開展新藥試驗。據統計,我國新藥臨床研究申請(IND)的審批時間平均達69個月,遠超其他國家(如表4所示)。除了審批時限,在IND申請資料方面我國也與國外普遍做法有所差異。例如,我國要求藥學研究資料(chemistry,manufacturing,control,CMC)必須在期臨床前全部提交,并要求在4個月內一次性補齊。這與國外CMC資料隨著研究計劃的開展、研究范圍的擴大以及可獲得信息量的增加而逐步提交的通行做法存在較大差異,例如,FDA要求IND所提交的數據取決于試驗的階段、藥物的新穎性、風險的掌控程度以及已有研究的程度,對CMC資料審查側重于是否會給受試者帶來不合理的潛在風險。此外,在溝通

12、互動方面,我國要求由申請者提出的溝通會議申請需參照“特殊審批程序溝通交流”相關要求,提交擬討論問題和相應研究資料,并由CDE審核是否同意召開會議和會議擬討論問題、雙方參加會議人員需求等;FDA則鼓勵申請者盡早針對用于支持人體臨床試驗的臨床前數據與CDER審評專家進行溝通,例如:FDA按照緊急性和重要性來劃分將溝通會議劃分為A,B,C三類:A類要求在30d內解決,B類要求在60d內解決,C類要求在75d內解決;其中B類會議包括臨床前討論會(pre-INDmeeting),期試驗結束時的討論會,期結束開始前的討論會,及新藥上市前的討論會。申辦方會前列出需要FDA回答的問題,CDER會審閱問題的水平

13、與質量與申請資料的完備性,如果問題質量較高,申請資料完備,會在會議之前有對所有問題進行書面答復,會上只討論有爭議的問題,總而言之,在溝通互動方面,我國SFDA完全處于主導地位,而美國FDA與申辦方處于較為平等的地位。另外,專業審評人員的不足也是阻礙IND審批的一大原因,據統計,目前我國CDE共有在編人員110名左右,其中審評人員55名;截至2012年,FDA共有員工13496名,其中藥品評價與研究中心(CDER)共有在編人員3281名,其中核心審評人員(keyofficials)就高達500多名。亞洲其他國家、地區的競爭除了國內監管制度的制約,我國還要面對亞洲其他國家、地區的強有力競爭,比如日

14、本、韓國、新加坡和臺灣地區,這些國家和地區憑借雄厚的科研實力以及較為開放的政策,已經在國際臨床試驗領域占得先機(如表5所示);而其他一些發展中國家也同樣在臨床試驗領域快速崛起,比如印度,同樣擁有可觀病源和低廉成本優勢,同時正在不斷完善監管制度,日趨與國際接軌,就是其中最有力的競爭者之一。印度在2006年底開始簡化審批流程,將申請的臨床試驗劃分為A,B兩類審批通道,前者接受來自美國、英國、瑞士、澳大利亞、加拿大、德國、南非、日本及EMA中任何一個機構批準的臨床研究申請,可在4周內獲得批準;而后者接受全球其他國家申請的臨床試驗,需16周。另外,印度的官方語言為英語,有利于研究者、監管者與申辦方進行

15、溝通及數據資料的申報。3.建議3.1對審評指導思想的建議我國制藥產業由于歷史發展原因,長期以仿制藥為主,然而隨著國際藥物研發產業的轉移及自身行業發展的轉型,未來將有更多的創新藥物在我國開展臨床研究。對不同類型的藥物采取不同的審批制度應是以后的指導思想。在仿制藥領域:由于目前審評力量較為短缺,無法在海量臨床試驗的全程監管中集中足夠的政府力量,需要明確繼承SFDA之前一貫的“嚴進嚴出”監管原則,同時進一步明確參與臨床試驗各方的責任和義務,細化仿制藥臨床試驗審評量化細則。這也是FDA和EMA在仿制藥領域監管的有效辦法。在創新藥領域:應嘗試逐步建立類似于FDA和EMA的監管和溝通體系,在注重臨床試驗安

16、全性和過程監管的同時,將審評機構與申辦方和研究者的充分溝通前置,提倡管制機構審評人員的早期介入,在安全監管體系下鼓勵政企互動。根據創新的類別和級別制定適宜的溝通機制,同時明確、細化各方責任和風險控制計劃。3.2對CDE建設的建議從產業需求和現有資源來看,我國的藥品審評資源仍處在匱乏狀態,目前的審批人員數量有限,但審批申請過多,據統計,截至2012年4月,CDE共有審評員資格人員55名,而2011年受理藥品新注冊申請達3620件,藥物臨床試驗申請達1456件,審批人員有限的精力被很多無效的申請虛耗了。重視CDE的建設和發展,按照中長期發展需要,擴大CDE專業審評隊伍的編制,增加相關預算應是未來藥品監管的一大任務。建議發揮經濟杠桿作用,參考FDA處方藥申報者付費法案(PDUFA),增加評審費用,專款專用,用于擴編審批人員隊伍。在擴增審評力量的同時,應根據申報類型將仿制藥和創新藥、IND和NDA的審評隊伍及審評流程分離,以達到“術業有專攻”的目