1、血糖儀質量標準：利用模擬模型評估胰島素劑量誤差James C. Boyd* and David E. Bruns背景：血糖儀推薦質量標準允許測量結果與真實濃度值存在5-10%或更多的誤差。由于血糖儀是用來幫助調整胰島素的劑量的，我們的目的是對血糖儀測量誤差進行定量，以確定其用于指導相應的胰島素劑量時與真實血糖值所產生的最終結果的差異。 方法：利用Monte Carlo模擬，隨機產生“真實的”血糖值，并伴隨界定的區間。血糖儀的數學模型存在規定的誤差和偏倚，利用這些數學模型將這些值轉化為“測量的”血糖值。對每一個偏倚和誤差的組合，依據選擇指定的胰島素給藥方案，10 000-20 000個真實的和測

2、量的血糖值與對應的胰島素劑量匹配。計算與規定劑量的差異，并繪制與偏倚和誤差相關的頻數圖。結果：如果血糖儀總體上存在5%的分析誤差，胰島素給藥誤劑量則存在8-23%的誤差。如果儀器總體誤差為10%，胰島素給藥誤差則達到16-45%。 當測量誤差（CV）和/或偏倚超過10-15%時，胰島素給藥劑量的重大誤差，即兩等級或更大的誤差，比例將達到5%。給藥劑量總誤差率受胰島素給藥依據的選擇的影響很小。不管是按比例增減胰島素的給藥規則或者按照血糖值范圍給藥，影響都較小。根據平均血糖濃度和胰島素給藥規則，為了達到95%的比率提供需要的胰島素劑量，這就要求血糖儀的偏倚和CV<1%或<2%，這些依賴

3、于平均血糖濃度和胰島素給藥劑量規則。結論：滿足現行質量標準的血糖儀使得相當大比例的胰島素給藥劑量偏離制定的目標劑量。有必要對此類的劑量誤差對病人血糖的影響及病人預后進行研究。© 2001 American Association for Clinical Chemistry美國臨床化學協會在現代糖尿病管理中，血糖儀和血糖敏感器發揮了最重要的作用。美國食品藥品監督管理局已經核準超過25種的血糖儀分析儀上市，但是血糖儀的質量標準（或者分析目標）存在爭議1-3。對臨床醫生和生產商來講，血糖儀的性能指標至關重要，對于那些希望能很好的控制血糖，進而改善預后的患者來說，就更加重要。Fraser和

4、Petersen4已經提出了分析方法的質量標準的分級準則。對大部分方法來講，質量標準的關鍵因素是個體和個體間的生物學變異4。正如Fraser 和 Petersen所說的一樣，無論如何，“質量標準應從對醫療需求的客觀分析中得到”。血糖儀一個重要的用途在于調整胰島素劑量，根據每個病人的具體情況，依據預定的原則，給予高血糖水平患者以高胰島素劑量。我們認為探索血糖儀質量標準與該臨床應用之間可能的相關性是有意義的。 在本研究中，我們的問題是：分析方法的性能怎么樣？是否具備根據病人“真實”血糖水平，正確指導胰島素給藥劑量的功能？我們認為，如果一個方法的誤差或者偏倚較大，那么本方法測量的血糖值將常常與病人的

5、真實血糖值存在很大的差別，導致胰島素指導劑量與需要劑量存在差別。為了評價該效果，我們使用模型模擬在不同偏倚和誤差下的血糖儀。在已知誤差程度和/或偏倚的情況，該模型提供劑量誤差率的區間估計。材料和方法我們使用SAS軟件包（SAS Institute），采用蒙特卡洛方法，模擬一系列誤差度和偏倚度對胰島素劑量的影響。對于血糖濃度在150-450mg/dL（8.3 和 25 mmol/L）的病人，采取逐級增加胰島素劑量的方法，每增加30 mg/dL (1.67 mmol/L) 或者50 mg/dL (2.77mmol/L)為增加一個等級1。這類等級一般用來指導型糖尿病的胰島素劑量。我們稱這個區間為“等

6、級”，并分析與真實血糖濃度所需要的胰島素劑量的差值相對應的血糖測量值。在計算機模擬過程中，首先使用隨機數字生成器，生成150-450mg/dL (8.3 and 25 mmol/L)范圍內均勻分布的真實血糖值。因此，范圍內的任何血糖值都有相等的出現機會。這些初始（輸入）血糖值作為真實的血糖濃度（GlucT）。為了模擬分析誤差和偏倚的影響，采用下面的公式進行修正：GlucM=GlucT+n(0,1) × CV × GlucT + 偏倚 × GlucT其中，GlucT：為真實血糖濃度； GlucM：為測量的血糖濃度，反映了分析誤差和偏倚的影響 CV：以CV的化驗分析以

7、函數形式出現 n(0，1)：為符合均數為0，標準差為1的正態分布的一組隨機數字，反映分析誤差 偏倚：分析偏倚（表達為一個函數）按照50 mg/dL (2.8 mmol/L)的等級，對150 and 450 mg/dL (8.3 and 25 mmol/L)范圍內的GlucM和GlucT進行分級，比如：200，200249，250299，300349，350399，400 mg/dL（11.1，11.113.8，13.916.6，16.719.4，19.4 22.2，22.2 mmol/L）。分組編號分別為1-6的連續編號。為了方便，假定0，2，4，6，8，10分別與1-6分類編號相對應。每一對

8、GlucM和GlucT分組編號的差值與每一個分析誤差和偏倚值相對應。計算每一對假定的GlucM和GlucT歸組號差值（比如胰島素劑量差值）為（a）0、（b）1、（c）2或者更多組差別的比例。為了得到這些比例，對每一個分析誤差和偏倚組合，進行10 000-20 000次的觀察模擬。 SAS編碼運行的這些模擬樣本列舉在附錄中。Schiffrin 和 Belmonte5描述的另外一個按比例增減胰島素劑量的量表也是模擬的。基于這種情況，產生的真實血糖值的區間為30-280 mg/dL（1.715.6 mmol/L），胰島素給藥劑量分組為<60，6090，90120，120150，150200，2

9、00250，和250 mg/dL（<3.3，3.35，5.06.7，6.7 8.3，8.311.1，11.113.9，和 13.9 mmol/L）。值得注意的是，當血糖濃度<60 mg/dL 的時候，Schiffrin和Belmonte建議減去兩個單位的胰島素劑量，并且血糖值在6090 mg/dL范圍內時，不改變胰島素劑量。只有在血糖濃度超過90 mg/dL 的時候，才額外增加胰島素劑量。在獨立模擬中，生成的真實血糖濃度分布符合均數（標準差）為163（35）mg/dL9.1 (1.9) mmol/L 的正態分布，此指標基于真實病人數據的均數和標準差6，7。結果偏倚為0時，分析誤差的

10、影響在第一次模擬中，設定偏倚為0，改變模擬血糖測量的誤差。圖1顯示了適合模擬血糖水平，但是與病人真實需要的血糖值存在差別這種情況的比例。圖1的縱坐標提示胰島素劑量差別為一等級（2個單位的胰島素）或者多于一等級（4個單位的胰島素）。分組的區間大小從50 mg/dL (2.8mmol/L；圖1A)減少到30 mg/dL (1.67 mmol/L；圖1B)的時候，錯誤劑量的比例比較大，并以此檢驗小分等級區間的影響（Schiffrin/Belmonte量表使用了兩個分組區間）。誤差隨血糖分析CV的增加而增加（Fig. 1，圖1）隨著血糖分析CV的增加，測量血糖濃度與真實血糖濃度差別在兩級或兩級以上這種

11、情況的占總測量次數的比例越來越高。當血糖濃度均值增加的時候，誤差率也較高（圖略）。只有在CV<1%的時候，胰島素劑量誤差率為5%（比如，95%的胰島素劑量正是所需的）。 I當CV為5%的時候，兩等級或兩等級以上（模型中的4個單位以上的胰島素）的誤差極其少見。但是當CV為10%的時候，兩等級或兩等級以上（模型中的4個單位以上的胰島素）的誤差就比較常見。由于兩等級（或更多組）誤差是我們不希望看到的，在下面的模擬中，我們特別關注了該誤差的比例，并考察保持模型中的20 000個胰島素劑量的誤差率在0.2%以下的條件。 （血糖分析的CV（百分比）Fig. 1（圖1）.分析誤差對胰島素給藥劑量的影響

12、.縱軸表示的是胰島素劑量誤差為1等級（填黑處）或者2等級或2等級以上（空白部分）的比例。（A）采用50 mg/dL (2.8mmol/L)進行模擬分組（或者胰島素劑量等級）的百分比，（B）采用30mg/dL (1.67 mmol/L)進行模擬分組（或者胰島素劑量等級）的百分比.設置偏倚為0。血糖真實濃度為150450 mg/dL (8.325 mmol/L)。對每一水平的CV，進行10 000次模擬測試百分比。（血糖分析的偏倚（百分比）Fig. 2（圖2）. 胰島素給藥劑量偏倚的影響縱軸表示的是胰島素劑量誤差為1等級（填黑處）或者2等級或2等級以上（空白部分）的比例。假設血糖分析誤差為0（CV

13、 -0），模擬計算百分比。分組區間或者胰島素劑量等級為為50 mg/dL (2.8 mmol/L)。認為血糖真實濃度為150-450 mg/dL (8.325 mmol/L，均勻分布)。對每一水平的CV ，進行10 000次模擬測試百分比。誤差為0時，偏倚的影響在血糖分析CV持續在0%水平時，偏倚的變化范圍為0%-20%。測量和真實的血糖濃度差別在1或者1等級以上的比例如Fig. 2.（圖2）所示。隨著偏倚的增加，指定組血糖濃度的真實值與測量值存在差別的比例隨之升高。如果保持胰島素劑量的誤差率<5%，則要求偏倚<1%。如果保持偏倚<16%，兩組誤差百分比<0.2%，但是

14、總誤差率為67.5%。偏倚和誤差的聯合作用為了更好的描述偏倚和誤差對血糖真實濃度和測量濃度差別在1等級或者1等級以上的百分比的影響，我們進行更深入的模擬，并繪制了等高圖。與Figs. 1（圖1）和Figs. 2（圖2）具有相同的遞增比例和血糖濃度時，測量結果如Fig. 3（圖3）所示。胰島素劑量總誤差率如圖Fig. 3A （圖3A）所示。 當CV 和偏倚均小于1-1.5%的時候，胰島素劑量誤差率小于5%。當CV 和偏倚均為5%的時候，胰島素劑量誤差率為27%。胰島素劑量誤差在2等級或2等級以上的頻數Fig. 3B（圖3B）所示。要求分析誤差（CV）6.5% ，并要求偏倚<5%，以滿足總體

15、誤差頻數最小的要求，并保持總體誤差在2等級或2等級以上的百分比在0.2%以下。我們希望探討的模型假設能更好地控制血糖。我們使用Schiffrin的遞增劑量5，并假設血糖濃度在30-280 mg/dL (1.7 and 15.5 mmol/L) 范圍內，血糖濃度呈均勻（單調）分布。僅當CV 和偏倚均小于1.5%時，胰島素劑量誤差率<5%，如圖Fig. 4A（圖4A）所示。如圖Fig. 4B（圖4B）所示，如果CV10% 并且偏倚<7%，胰島素劑量誤差在2等級或2等級以上（4個單位胰島素）的百分比<0.2%（Fig. 4B），但是存在約34%的胰島素劑量誤差（Fig. 4A）。為

16、了考察血糖濃度為正態分布而不是均勻分布時的影響，我們使用Schiffrin 遞增劑量（如Fig. 4中所用），且血糖濃度分布符合均數為163 mg/dL (9.1 mmol/L) 6，標準差為 35 mg/dL (1.9mmol/L) 7的正態分布。在使用正態分布數據時，為了保持2等級差別的頻數<0.2%，需要將血糖儀的偏倚和誤差值稍低于（低<1%）使用血糖濃度均勻分布的數據（比較數據為列出）。討論我們的模擬模型研究血糖分析儀胰島素劑量誤差的相關性能特點。這些結果提示了這些分析儀性能的質量標準。分析性能質量標準由不同的方法設置，包括專家意見8，9，臨床醫生的意見10，政府法規11以

17、及生物變異法等。不同質量標準之間存在廣泛的分歧。在以上的這些方法中，以生物變異為基礎的方法貌似最為嚴格。該方法的支持者建議分析誤差不應超過個體生物變異的50%12。因此，如果使用該方法測量血糖濃度，則建議試驗室內的分析誤差控制目標為CV<2.2%3。我們的模型顯示，此CV為該水平時，即使偏倚為0，胰島素劑量誤差也接近10%。 曾有多個個體血糖監測儀的目標被提議。1987年，美國糖尿病協會（ADA）推薦當血糖濃度在30-400 mg/dL 時，測量血糖濃度與真實血糖濃度的差值應小于10%8。隨后，美國糖尿病協會（ADA）將此推薦值修正為5%9。1988年的臨床檢驗修正案（CLIA）提出目標

18、值與真實值的差別在10%以內，或者目標值相差在6 mg/dL 之內，該目標值較大11。Clarke 等10推薦Grid 誤差分析方法，該方法通過使用條圖的較大目標范圍，能夠識別出重要的臨床誤差。本研究采用不同的方法制定血糖儀質量標準，對儀器偏倚和誤差進行定量分析，采用遞增胰島素劑量識別真實血糖濃度的最優胰島素劑量。結果提示如果血糖分析誤差（CV）<6-10%，并且偏倚<5-7%時，胰島素劑量誤差在1等級以上的概率很低（<0.2%），但是與目標胰島素劑量的誤差大約為25-34%(Figs. 3 and 4)。 該模擬模型的結果可以用來評估所報道的血糖儀的胰島素給藥劑量的偏倚和誤

19、差。Weitgasser等13最近對四個新血糖儀與四個舊血糖儀進行了比較。 由于一個有經驗的技術員進行了所有的測量，所以結果可能被作為該儀器可達到得最優性能。在三次濃度測試中，其中的三個新儀器的測量誤差（CV）均小于5%。其中一個的測量誤差（CV）<3.5%，其他的測量誤差均<2%。在中等濃度和高濃度的血糖濃度時，舊儀器的測量誤差相近，但是當血糖濃度較低（2.9 3.9mmol/L），低于目標胰島素劑量調整濃度時，測量誤差不確定。新儀器的偏倚具有明顯的改善，新儀器的平均絕對偏差（用百分比表示）為1.7%（范圍為1.1-2.2%），舊儀器的平均絕對偏差為10%（范圍為5.8-13.5

20、%）。我們的結果表明，胰島素劑量大約40%的誤差是由于舊儀器10%的偏倚引起的。使用當前這一代儀器誤差（目標范圍內的2.8%）和偏倚（1.7%）的均值，根據本研究模擬模型的預測，總誤差率約為10%，劑量誤差在1等級以上的比例小于0.2%。然而，病人手中使用的血糖儀的性能不可能達到Weitgasser 等13人研究的儀器的性能。 將儀器偏倚和測量誤差與總誤差目標（諸如CLIA、ADA和NCCLS等組織指定的目標）聯系起來的方程已經由Westgard 出版14。由這些方程（未使用質量對照）定義其誤差標準為10%（CLIA88 and ADA87）的等高線可能用來定義何種偏倚和誤差的組合滿足該標準。

21、采用本方法，假定z值為1.68（95%可信區間，結果將符合標準的要求），并在Figs. 3A 和 4A中添加等高線，結果表明，總質量目標為10%時，16-45%的胰島素劑量是錯誤的。總質量目標為5%(ADA96)時，8-23%的胰島素劑量是錯誤的。不管是5%或者10%的總誤差標準，誤差為2等級的誤差率均小于0.2%。本研究中的模擬模型具有一些優點。它非常簡單：如果使用SAS程序來運行Monte Carlo （蒙特卡洛）過程，僅需要幾行程序（見附錄）。本試驗非常快速，僅需要在合適的臺式計算機上運行30分鐘，對400種偏倚和誤差的每一個組合模擬10 000 次測量。該方法也易于修正，用來檢測其它的

22、胰島素調整劑量（遞增劑量），或者模擬血糖不同分布的假設，或者使用從血糖儀上下載的病人的血糖實際測量值。本研究存在一些局限。當然，包含了這里描述的大約25 000 000次的測量的模擬試驗，在實際試驗中，如果沒有幾年的時間和大量的人力，是無法完成的。此外，非常理想的與模擬模型一致也是問題，因為結果（胰島素劑量誤差）必然與起始條件（儀器的偏倚和誤差，血糖值和胰島素遞增劑量）存在邏輯關系。另外，我們僅僅檢驗了選定的胰島素遞增劑量。不管我們選擇的劑量有明顯的差別，結果仍然只是受所選擇劑量的影響。重要的是，模型并沒有涉及病人的預后。不可質疑的是，計算機模擬可以用來分析胰島素劑量誤差與血糖均值變化的聯系，

23、這種聯系可以與糖尿病并發癥與控制試驗中的并發癥相關聯。然而，這類模型超出了本研究的范圍， 最后一點，本研究沒有涉及葡萄糖和胰島素劑量調整頻數的重要性這一方面。當頻數高的時候（比如1小時幾次），隨機誤差可能不重要然而，在這種情況下，顯示偏倚影響的圖（Fig.2）將非常有用。總之，模擬模型提示血糖儀的測量誤差（CV）和偏倚均<5-6%時，很少引起胰島素劑量大的誤差。但是如果保持小誤差的誤差率低于5%，測量誤差（CV）和偏倚必須低于1-1.5%。 盡管現有的一些血糖儀具有這些性能，但是病人手中的血糖儀是否亦能達到這些性能并不清楚血糖儀設計的努力重點可能不需要傾注在提高儀器的精確度和真實度上，因

24、為這些可在理想條件下獲得。更需要關注的重點可能應該是讓具有特殊需要的患者手中的血糖儀提供優良的結果。附錄針對本報告的電子附件可在Clinical Chemistry（臨床化學）網頁上下載。文件可從在線目錄中鏈接獲得()。本研究為作者獨立完成。在此感謝維吉尼亞大學Eugene Barrett 博士非常有用的討論Fig. 3.（圖3） 偏倚和誤差（CV）函數的胰島素劑量誤差率等高線(A),總誤差率 。 (B),胰島素劑量差別為兩個或兩個以上等級的誤差率 。胰島素遞增劑量和葡萄糖濃度與Figs. 1A 和 2（圖1A和圖2）中一樣。在圖A中，每一個偏倚和誤差的組合進行10 000次模擬測量。在圖B中

25、，每種組合進行20 000次模擬測量。虛線和點線分別為總誤差為10%和5%的等高線（14）。 Fig. 4.（圖4）葡萄糖均值較低時的胰島素劑量誤差率等高線(A),總誤差率 。 (B),胰島素劑量差別為兩個或兩個以上等級的誤差率 。 Schiffrin和Belmonte（5）的胰島素給藥規則的應用條件為血糖濃度為30-280 mg/dL (1.715.6 mmol/L)。在圖A中，每一個偏倚和誤差的組合進行10 000次模擬測量。在圖B中，每種組合進行20 000次模擬測量。虛線和點線分別為總誤差為10%和5%的等高線（14）。參考文獻：1. Fraser CG. The applicatio

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