1、中州大學學報JOURNAL OF ZHONGZHOU UNIVERSITY2010年2月Feb.2010腫瘤細胞微環境對癌癥轉移力的影響王曉薇(湖南師范大學生命科學學院,長沙410081摘要:過去,科學界普遍關注的是由腫瘤細胞自身性質的改變而引起的惡化現象,如:基因突變的累積效應導致腫瘤惡化成癌。近幾年的研究發現,細胞微環境(microenvironment也對癌細胞轉移起著至關重要的作用。本文從微環境的重要性和微環境影響腫瘤細胞轉移的機制兩方面討論胞外基質與癌細胞轉移的關系。關鍵詞:癌癥;腫瘤細胞轉移;微環境;炎癥反應中圖分類號:Q279文獻標識碼:A文章編號:10083715(20100l

2、一012004癌癥應該被認為是一種由多種復雜的異型細胞通過細胞間相t作用而形成的新器官癌癥組織。正如在其他組織中一樣,癌癥組織中的胞外基質,即腫瘤細胞所處的微環境對這個組織的作用不町忽視。腫瘤細胞微環境包括以下一些細胞與分子:血管內皮細胞和他們的前體,周皮(外膜細胞,平滑肌細胞,成纖維細胞,癌癥相關成纖維細胞(CAF,成績纖維細胞,嗜中性粒細胞,嗜曙紅粒細胞,肥大細胞,T淋巴細胞,B淋巴細胞,抗原旱遞細胞(巨噬細胞、樹突狀細胞舊J。實驗以及臨床數據表明:一些微環境中的細胞,特別是內皮細胞、巨噬細胞和CAF都能幫助腫瘤細胞增殖。一些從前被認為對腫瘤有監視、清除作用的免疫細胞反而能幫助腫瘤細胞轉移

3、。1.微環境對腫瘤細胞轉移的重要性的證據1.1臨床數據與分子證據表明轉移相關的基因突變在早期就已形成,基因突變的積累并非腫瘤細胞獲得轉移潛力的充分條件臨床數據表明甲.期腫瘤的侵略性并不一定低于晚期惡性腫瘤L3。基兇突變的累積效應并非腫瘤細胞轉移的充要條件。早期的“癌癥組織”不發生轉移可能因為其微環境不適合轉移的發牛。進一步的分子生物學微點陣分析表明:(1腫瘤細胞可被分為高轉移潛力與低轉移潛力兩種14j。(2有轉移潛力的腫瘤細胞早期、晚期有很少的基因表達上的差異5。1.2已經獲得轉移潛能的腫瘤細胞并不一定能夠成功轉移大多數有轉移傾向的腫瘤細胞在血管中死去,因為血液環境對他們而占太惡劣了。Cham

4、ber等人觀察腫瘤細胞在循環系統中的牛存情況時發現: 80%的轉移到癌癥次牛位點的惡性癌細胞會被捕獲,而被捕獲的細胞再發展成新的次生癌癥組織的可能性極小拍J。1.3微環境決定轉移必須的突變表型腫瘤細胞轉移的限速步驟有兩步:進入血管與在次生區成瘤。觀察結果表明腫瘤轉移需要微環境的支持。初生腫痛微環境需要為腫瘤細胞提供播散、移動、侵入flIt管等條件析次生腫瘤需要提供細胞黏連、增殖、新血管發牛的條件。微環境可能從以下方晦影響腫瘤細胞的行為:(1改變胞外基質(ECM糖蛋白的成分,以改變細胞黏連、移動性、增殖能力和程序性死亡速率。(2改變ECM中蛋白水解酶的活力,從mf幫助腫瘤細胞打破基質屏障。(3釋

5、放ECM活性片段和生長因子來調節腫瘤細胞的發展。1.4微環境的生理、病理改變會對腫瘤轉移產生重要影響在病理方面,已證明:次乍腫瘤組織形成要依靠傷幾誘導的炎癥反應一j。若將肉瘤病毒注入剛孵化的小雞體內,雖然flIL液中町以檢測到該病毒,但只有注射的傷口部位產生了腫瘤。腫瘤細胞并非完全收稿日期:2009一ll一20作者簡介:王曉薇(1987一,女,河南南陽人,湖南師范大學生命科學學院碩士研究生,主要從事aptamer相關研究。120被動地尋找合適的微環境,他們自身可以誘導基質病變來適應自身需要。如:腫瘤細胞周圍經常有CAF出現,CAF可以提高細胞因子的產量并誘導炎癥細胞侵潤。在生理方面:老年人之所

6、以更易遭受癌癥折磨是因為衰老的成纖維細胞隨年齡的增加而積聚,造成一種前癌癥環境,利于腫瘤細胞的生存舊J。婦女孕后乳腺ECM也產生變化,使乳腺癌更加易發5J。1.5微環境在抑制腫瘤轉移方面的作用微環境對抑制腫瘤細胞轉移有重要的作用,因為腫瘤長期只能在其初生位點停留且有實驗數據表明很多癌細胞能夠到達次生位點卻無法成瘤。更重要的是,有研究數據表明即使是完全惡化的腫瘤細胞在合適的微環境中也能夠逆轉。這種逆轉的機理同胚胎形成期的細胞命運的決定過程相似一1。2.微環境對腫瘤細胞轉移產生影響的機制微環境因子町以被粗略地分為兩類:炎癥相關細胞與分子和非炎癥相關細胞。前者主要包括嗜中性粒細胞,嗜曙紅粒細胞,肥大

7、細胞,T淋巴細胞,B 淋巴細胞,抗原呈遞細胞(巨噬細胞、樹突狀細胞,其中巨噬細胞和樹突狀細胞的作用最明顯;后者包括血管內皮細胞和他們的前體,周皮(外膜細胞,平滑肌細胞,成纖維細胞,癌癥相關成纖維細胞(CAF,成績纖維細胞,其中CAF為典型。2.1炎癥相關細胞、分子的作用炎癥j;lj關的細胞、分子在腫瘤細胞團中的作用是一把雙刃劍。在特定環境下,他們能產生抑癌因子但大多數情況下,炎癥,尤其是慢性炎癥有利于腫瘤細胞的轉移。過去人們常認為增強自身免疫力町以減少患癌癥的幾率,然而最新研究證明:增加免疫活性會加速腫瘤細胞逃逸免疫監視或對抗腫瘤藥物產生耐受性。特異免疫:f同有免疫都參與了腫瘤細胞轉移這個復雜

8、的過程,他們之問的相q關系非常復雜,總體上講固有免疫系統中的效應細胞(單核、巨噬細胞等有促進腫瘤轉移的功能;而特異性免疫(B、T淋巴細胞一般有利于腫瘤細胞的捕獲。單核巨噬細胞在腫瘤早期就出現在微環境中,而日.他們出現的位點都是腫瘤活躍的區域。一旦被招募到腫瘤組織氏,巨噬細胞呈現兩種不同的表型M,表型與M:表型。M:表型與組織重建、血管再造有關,它們在腫瘤組織中占主導,H其作,j對腫瘤組織很重要。一系列腫痛細胞和微環境問的動力學相互作用幫助腫瘤細胞轉移。最初,腫瘤細胞和微環境通過釋放一系列對單核巨噬細胞有趨化引力的細胞因子和或生長因子來對腫瘤缺氧以及壞死產生反應。然后,被招募的巨噬細胞釋放生長因

9、子,使腫瘤內皮細胞活化并使炎癥持久化【l01。與此同時,單核巨噬細胞也會增加微環境中環氧合酶一2 (COX一2的量,COX一2有促進腫瘤細胞增殖、移動的作用,并且它還能促進腫瘤血管再造¨1l。肥大細胞與嗜中性粒細胞也能支持腫瘤細胞的擴展,但這些細胞的支持是以一種間接的方式進行的。它們通過延長炎癥,分泌促腫瘤細胞因子、生長因子、蛋白酶來幫助腫瘤轉移。抗腫瘤T細胞是機體主要的抗腫瘤的措施, CTL細胞對表達相應MHCl抗原的細胞的直接殺傷。但一般這種抗腫瘤的應答水平很低,因為不管是腫瘤細胞本身還是腫瘤細胞微環境都在下調這種應答。趨化岡子在協助微環境對腫瘤的應答方面起著重要的作用,包括極化

10、針對腫瘤的免疫應答,決定細胞浸潤物的成分和誘導m管再造。腫瘤細胞表面發現的多種趨化因子受體問接表明J,趨化因子對痛細胞的審要作用。研究表明炎癥損傷導致的多種非特異性細胞因子如IL一1IL一6ot/3lVN一y和TNF等甚至能誘發正常細胞向腫瘤細胞轉變¨0|。免疫分子促進腫瘤轉移的機理是:(1細胞因子作為癌摹囚的起始岡子或啟動子來直接增加他們的表達。如活化的細胞核因子KB(NFKB是一種轉錄因子,也是炎癥.j腫瘤發生的橋梁,有可能與腫瘤細胞逃離程序性死亡有關¨2|。(2免疫分子可作為細胞感知基質變化的媒介來調節腫瘤轉移。如IL一6/IL一8網絡有助于腫瘤細胞對環境的感知131

11、。機體內可能存在特異忡影響腫瘤增殖與轉移的抗體。flfL清學研究發現各種癌癥中均有特異性抗體的發現,麗腫瘤相關抗原(TAA的流失町能與腫瘤逃逸有關。總之,炎癥反應對腫瘤的轉移起著重要的作用,這種作用有可能是正面的,但大多數情況下是朝著負面方向發展。炎癥反應對腫瘤轉移的影響機理又是復雜的,很多炎癥相關細胞、分子都有可能旱現正面和負面兩種影響。增強免疫既有可能避免腫瘤細胞逃逸,將之清除,也有町能幫助腫瘤細胞增殖、轉移。2.2非炎癥相關細胞的作用炎癥相關細胞、分子在腫瘤微環境中只以少量存在,微環境中的大量細胞是與免疫無關的血管內.121一、食道癌早期癥狀1.咽下梗噎感最多見,可自行消失和復發,不影響

12、進食。常在病人情緒波動時發生,故易被誤認為功能性癥狀。2.胸骨后和劍突下疼痛較多見。咽下食物時有胸骨后或劍突下痛,其性質可呈燒灼樣、針刺樣或牽拉樣,以咽下粗糙、灼熱或有刺激性食物為著。初時呈間歇性,當癌腫侵及附近組織或有穿透時,就可有劇烈而持續的疼痛。疼痛部位常不完全與食管內病變部位一致。疼痛多可被解痙劑暫時緩解。4.咽喉部干燥和緊縮感咽下干燥粗糙食物尤為明顯,此癥狀的發生也常與病人的情緒波動有關。5.其他癥狀少數病人可有胸骨后悶脹不適、前痛和喛氣等癥狀。二、食道癌中期癥狀1.咽下梗噎感最多見,可自選消失和復發,不影響進食。常在病人情緒波動時發生,故易被誤認為功能性癥狀。2.胸骨后和劍突下疼痛

13、較多見。咽下食物時有胸骨后或劍突下痛,其性質可呈灼熱樣、針刺樣或牽拉樣,以咽下粗糙、灼熱或有刺激性食物為著。初時呈間歇性,當癌腫侵及附近組織或有穿透時,就可有劇烈而持續的疼痛。疼痛部位常不完全與食管內病變部位一致。疼痛多可被解痙劑暫時緩解。4.咽喉部干燥和緊縮感咽下干燥粗糙食物尤為明顯,此癥狀的發生也常與病人的情緒波動有關。5.其他癥狀少數病人可有胸骨后悶脹不適、前痛和喛氣等癥狀。中期食道癌的典型癥狀:進行性吞咽困難.可有吞咽時胸骨后疼痛和吐黏液樣痰。三、食道癌晚期癥狀1.咽下困難進行性咽下困難是絕大多數患者就診時的主要癥狀,但卻是本病的較晚期表現。因為食管壁富有彈性和擴張能力,只有當約2/3

14、的食管周徑被癌腫浸潤時,才出現咽下困難。因此,在上述早期癥狀出現后,在數月內病情逐漸加重,由不能咽下固體食物發展至液體食物亦不能咽下。如癌腫伴有食管壁炎癥、水腫、痙攣等,可加重咽下困難。阻塞感的位置往往符合手癌腫部位。2.食物反應常在咽下困難加重時出現,反流量不大,內含食物與粘液,也可含血液與膿液。3.其他癥狀當癌腫壓迫喉返神經可致聲音嘶啞;侵犯膈神經可引起呃逆或膈神經麻痹;壓迫氣管或支氣管可出現氣急和干咳;侵蝕主動脈則可產生致命性出血。并發食管-氣管或食管-支氣管瘺或癌腫位于食管上段時,吞咽液體時常可產生頸交感神經麻痹征群。四、體征早期體征要缺如。晚期可出現打呃、吞咽困難。并且由于患者進食困

15、難可導致營養不良而出現消瘦、貧血、失水或惡病質等體征。當癌腫轉移時,可觸及腫大而堅硬的淺表淋巴結,或腫大而有結節的肝臟。還可出現黃疸、腹水等。其他少見的體征尚有皮膚、腹白線處結節,腹股溝淋巴結腫大。皮細胞和他們的前體。炎癥相關的分子與細胞是通過化學信號來影響腫瘤細胞的轉移的,而非炎癥相關細胞大多通過與腫瘤細胞間接觸力的改變傳導信號。腫瘤的轉移與微環境的一系列機械力、幾何學、拓撲結構的變化有關。腫瘤細胞的收縮壓與基質為保持細胞形態產生的彈性抗力間的平衡調節著腫瘤細胞轉移行為¨41。按照腫瘤細胞的轉移過程,以力為討論對象可將轉移過程分為四個階段:轉移前、脫離初生環境并向周圍實質侵人、在血

16、管中存在、從血管中進入次生環境¨4l。細胞通過黏連受體、細胞間焦點黏連、細胞骨架、分子馬達等作用對微環境中生物物理的變化做出應答。這些機制允許腫瘤細胞控制自己的形狀、產生力的作用并最終改變微環境的組成,并與生化信號調節共同作用于腫瘤細胞的轉移。人工施加外力會影響細胞的生命進程:對正在發育的果蠅卵施加機械力能誘導Twist基因的表達,而較小的作用力則能使有Twist基因突變的果蠅不表達【l5I,這些力作用在脊椎動物發育中也起著類似作用。對干細胞的研究表明,基質硬度會影響干細胞的形態。腫瘤的轉移也存在相似的過程。即使在靜止的,非轉移性的腫瘤中,細胞間也存在一系列的力的作用。通過與細胞骨架

17、的相互作用產生的收縮力,腫瘤細胞一直在檢測其微環境是否有利于其轉移。細胞與其微環境之間作用力的改變有可能引發組織發育異常從而最終誘發腫瘤。與正常上皮細胞相比,腫瘤上皮細胞的纖維結構和細胞骨架結構發生了巨大的改變。角蛋白細胞骨架置換為波形蛋白細胞骨架是細胞從上皮到間質轉移的主要標志¨6|。已變形的細胞會大量增殖并對基質產生牽引力,這個牽引力能打破細胞間相互作用,減弱組織極性,從而促進腫瘤細胞轉移,同時提高了Rho GTPase以及其下游分子的活性,使反應擴大¨引。細胞間通過ECM傳遞的張力是一種主導的調節轉移前組織裝配與形態發生的訊號。當腫瘤細胞開始脫離初生位點開始向周圍移動

18、時,細胞與基質問產生新的作用力調節細胞的行為。樹突狀偽足的形成幫助細胞完成最初的降解ECM 過程,并最終侵入基質J。腫瘤細胞在脫離初生環境向周圍實質中滲透時,其本身和微環境拓撲學結構以及機械力作用都發生了改變。癌細胞間的收縮力可以直接作用于基質發生微妙的結構重建,這個】22作用能產生“基質包袱”或“轉移軌跡”,這兩種結構能幫助腫瘤細胞在三維方向上移動。另外,腫瘤的轉移總是伴隨著機制硬化I4|。基質硬化反過來使細胞能對微環境產生牽引力,從而加強了癌細胞生長、侵入的能力。產生這種結果的原理是通過牽引力增進了細胞間的焦點黏連的成熟并能通過肌球蛋白傳遞信號。如上所述,腫瘤細胞與其所在微環境收縮力的增大

19、誘導了壓力依賴的基質重建,在一系列微環境因子的輔助下最終幫助腫瘤細胞脫離初生位點向周圍實質中轉移。腫瘤細胞必須有承受各種組織間隙中非特異的力作用才能最終生存下來。這個力包括腫瘤自身生長造成的擠壓力,組織內平衡,血管、淋巴管中的轉運力。這種力在組織病理學水平提高微環境中VEGF的濃度,從而促進血管再造。這是因為腫瘤細胞間力的作用可以直接上調VEGF的分泌,同時造成組織缺氧,間接促進VEGF分泌¨8J。當腫瘤細胞成功侵入循環系統,它們就必須承受新環境中的力,尤其是液體流動力和剪切力u引。當腫瘤細胞暴露在剪切力中,細胞中一系列信號通路被激活從而能夠誘導強烈的細胞骨架重建,最終使腫瘤細胞的結

20、構和他們與血管壤的黏連得到了加強。實驗表明:剪切力在體外環境中能激活Src來裝配肌動蛋白細胞骨架、產生焦點黏連從而增加腫瘤細胞與基質的粘著。在癌細胞的克隆中,剪切力可以增加FAK的磷酸化,從而加強腫瘤細胞的黏連。在循環系統中能夠穩定存在的腫瘤細胞必須穿過血管壁才能到達次生位點這個移動過程很像白細胞向炎癥位點的轉移,要通過假足穿過血管壁中細胞連接,這一過程的完成同樣要靠次生位點發生動力學改變。當腫瘤細胞穿越時細胞流變能的改變伴隨粘附分子表達水平的改變,預示著細胞一細胞黏連向細胞一細胞基質黏連的轉變。總而言之,在腫瘤細胞從初生位點轉移至次生位點的轉移過程中既要承受環境的作用力,又要對環境施加作用力

21、,整個轉移的過程要求微環境產生深刻的動力學改變。3.結論在腫瘤細胞轉移這個復雜的過程中,腫瘤的微環境起著極其重要的作用。微環境中的炎癥相關細胞、分子通過一系列復雜的化學信號通路作用于癌 腫瘤細胞微環境對癌癥轉移力的影響作者:王曉薇, WANG Xiao-wei作者單位:湖南師范大學,生命科學學院,長沙,410081刊名:中州大學學報英文刊名:JOURNAL OF ZHONGZHOU UNIVERSITY年,卷(期:2010,27(1被引用次數:0次參考文獻(19條1.Girieca Lourusso.Curzio Ruegg The tumor microcnvironment and its

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29、移與孤立腫瘤細胞的標準進行了重新界定:微轉移是指轉移灶直徑超過0.2mm,但是不大于2mm,并且有組織學證據證明其具有惡性活性(增殖或者間質反應;孤立腫瘤細胞(ITCs是指最大直徑不大于0.2mm的單個腫瘤細胞或者腫瘤細胞團,通常沒有組織學證據證明其具有惡性活性(增殖或者間質反應。乳腺癌的區域淋巴結轉移的發展過程是從孤立腫瘤細胞到微轉移,再形成淋巴結內廣泛轉移。這一發展過程中單個腫瘤細胞或者腫瘤細胞團如何克服周圍淋巴細胞的影響生長和發展的機制尚不清楚,其在臨床上的意義亦有爭議。有人發現在無遠處轉移且常規染色沒有發現轉移的乳腺癌病人當中,通過免疫組化的方法,15%-90%病人區域淋巴結可檢測出孤

30、立腫瘤細胞。有研究者認為這個發現是與臨床相關的預后指示因素之一,可作為選擇輔助治療的標準和評價輔助治療療效的指標。但不少其他作者認為乳腺癌區域淋巴結內的單個腫瘤細胞或者腫瘤細胞團部分可能不具有生物學意義,其臨床價值有待進一步研究。Dowlanthshahi指出淋巴結微小轉移灶對生存的影響需大樣本和經10年以上的隨訪才能顯現出來。PTEN基因是繼p53基因之后,另一改變較為廣泛的、與腫瘤發生發展密切相關的抑癌基因。PTEN抑制腫瘤發生的功能主要是依靠脂質磷酸酶的活性,后者是磷酸肌醇通路的脂質脫磷酸,干擾PKB/Akt信號轉導。基質金屬蛋白酶(Matrixmetalloproteinascs,MM

31、Ps是鋅離子依賴的內分泌蛋白酶。MMPs主要由體內單核細胞、組織中的巨噬細胞和相關的組織細胞等多種細胞分泌,它可以降解基底膜中的許多蛋白成分,而這些物質正是腫瘤細胞侵襲轉移的屏障,如膠原、層粘連蛋白和纖維連接蛋白等,所以MMPs是一類與腫瘤的侵襲和轉移關系十分密切的蛋白水解酶。MMP-9是其中重要的一員,它以酶原的形式分泌,被激活之后,形成IV型膠原酶,降解、破壞靠近腫瘤表面細胞外基質的IV、V型膠原和明膠,然后腫瘤細胞沿著缺失的基底膜向周圍組織浸潤,最終導致腫瘤的侵潤和轉移。CD4+細胞(T輔助細胞、Th細胞主要通過分泌細胞因子及表面分子調節其他細胞的活性,對免疫反應的啟動、最終表現形式和強

32、弱起關鍵作用。除此之外,CD4+淋巴細胞還引起T淋巴細胞自身的無反應性以及激活B淋巴細胞,促進體液免疫的發生。CD8+T細胞為Tc細胞,即CD8+殺傷性T細胞,又稱細胞毒性T淋巴細胞(CTL。Tc細胞是腫瘤細胞的殺傷作用的重要效應細胞。可特異性殺傷靶細胞.其殺傷方式是使靶細胞裂解和凋亡。在殺傷靶細胞的過程中,Tc細胞自身不受損傷,可反復殺傷多個靶細胞。CD4+T細胞/CD8+T細胞比值可反映出機體的細胞免疫功能狀態。本研究擬通過觀察乳腺癌腋窩淋巴結中單個腫瘤細胞或者腫瘤細胞團、微轉移腫瘤細胞和明顯腫瘤細胞轉移時PTEN基因蛋白、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9的表達變化以及轉移腫瘤周圍CD4+T

33、細胞/CD8+T細胞數量和比值變化,探討其在乳腺癌腋窩淋巴結中從單個腫瘤細胞或者腫瘤細胞團到微腫瘤細胞轉移和明顯腫瘤細胞轉移發展過程中的意義。研究對象和方法:收集2005年6月2006年3月在西南醫院乳腺中心住院手術的女性乳腺癌病人92例,年齡23歲72歲,平均46.08±9.96歲。共收集淋巴結293枚。首先對常規HE染色陰性的乳腺癌患者腋窩淋巴結,運用免疫組化的方法(S-P法行細胞角蛋白19(CK19以及肌動蛋白染色,篩選出含有微轉移、孤立腫瘤細胞的淋巴結。對篩選出的淋巴結行PTEN、MMP-9、CD4及CD8染色,觀察不同轉移情況下PTEN、MMP-9、CD4及CD8的表達情況

34、,并在40X顯微鏡下對CD4+T淋巴和CD8+T淋巴細胞進行記數,以細胞膜出現棕褐色或棕黃色為陽性,記數200個細胞中的陽性細胞數。主要結果:1.通過CK19免疫組化染色觀察,所有293枚淋巴結中,無轉移的淋巴結為145枚(49.49%,有明顯轉移的為84枚(28.67%,有微轉移的為42枚(14.33%,孤立腫瘤細胞為22枚(7.51%;通過平滑肌肌動蛋白的免疫組化染色,結果顯示所有明顯轉移灶周圍均有肌動蛋白表達,34枚(80.95%含有微轉移的淋巴結中微轉移灶周圍有肌動蛋白表達;2.PTEN在84枚含有明顯轉移的淋巴結中均呈低表達,在38枚含有微轉移的淋巴結中呈低表達,其余4枚未見PTEN

35、表達;在所有84枚有明顯轉移的淋巴結中,MMP-9均呈陽性表達,其中66枚(78.57%淋巴結高表達(+,18枚(21.43%為中度表達(+;42枚含有微轉移的淋巴結中,1枚(2.38%呈高表達(+,24枚(57.14%淋巴結呈中度表達(+,15枚(35.72%淋巴結呈低表達(+,2枚(4.76%淋巴結無表達。22枚孤立腫瘤細胞中,3枚(13.64%呈低表達,其余19枚(86.36%淋巴結無表達。3.CD4+細胞在有明顯轉移和無轉移的淋巴結之間有明顯差異(P<0.05,明顯轉移與微轉移之間有明顯差異(P<0.05;CD8+細胞在有明顯轉移、微轉移及無轉移淋巴結之間沒有明顯差異(P&

36、gt;0.05;CD4+T/CD8+T在無轉移和含有微轉移淋巴結之間無明顯差異(P>0.05,無轉移和有明顯轉移之間有明顯差異(P<0.05。主要結論:1.淋巴結內間質反應中肌動蛋白表達變化在乳腺癌細胞進入淋巴結發展為微轉移灶及進一步發展為明顯轉移形成的過程中可能發揮重要的作用。2.MMP-9的高表達和PTEN蛋白的低表達可能是促進淋巴結內腫瘤細胞生長和侵襲的重要原因。3.腫瘤細胞可導致淋巴結癌轉移灶局部CD4+T淋巴明顯增多,導致CD4+T淋巴細胞/CD8+T淋巴細胞比值升高,提示機體在淋巴結局部對腫瘤細胞的免疫應答改變可能是腫瘤細胞得以發展的原因之一。N-羥乙酰神經氨酸(Neu

37、5Gc是人類和雞某些癌癥疾病中的一種特異性標志物,主要作為Hanganutziu-Deicher抗原存在.人和雞的正常細胞中不含有Neu5Gc,它在細胞間識別、黏附、炎癥反應和腫瘤細胞轉移中起重要作用.論文從Neu5Gc的生物合成、分布、細胞信號轉導、免疫學特性和病理學意義等諸多方面多Neu5Gc進行綜述,對Neu5Gc的全面認識將為預防肝癌、結腸癌等腫瘤疾病和一些病毒性傳染病開辟一條新的診斷和防治途徑.轉移是多種癌癥致死的主要原因.淋巴管是腫瘤細胞轉移的一個重要途徑,越來越多的淋巴管標記物的發現使腫瘤淋巴管生成、淋巴管生成因子與腫瘤轉移關系的研究取得很大進展.實驗動物模型和人體實體腫瘤的臨床

38、研究都證實淋巴管生成與淋巴道轉移密切相關,可以通過抑制淋巴管生成而控制腫瘤轉移.4.學位論文李軍腹腔鏡輔助直腸癌根治術可行性的臨床研究2007本課題研究了以下四部分內容:第一部分:結直腸癌腹腔鏡手術短期療效和安全性的薈萃分析目的:評價結直腸癌腹腔鏡手術的短期療效和安全性.方法:檢索2005年12月前已公開發表的比較結直腸癌腹腔鏡手術與開腹手術短期臨床效應差異的RCT.按納入和排除標準篩選后進行質量評分,提取短期臨床效應指標,進行薈萃分析.結論:腹腔鏡手術可安全地根治結直腸癌,對患者的創傷亦明顯減少.基于目前可獲得的最佳證據,本研究認為腹腔鏡手術可常規應用于治療結腸癌.但是,針對腹腔鏡輔助直腸癌

39、手術應用的RCT少且質量不高.對腹腔鏡輔助直腸癌手術應用價值的最終判斷有待于更多RCT的結果.第二部分:腹腔鏡輔助直腸癌根治術短期療效的3中心對照研究目的:探討腹腔鏡輔助直腸癌根治術的短期療效和安全性.第三部分:腹腔鏡輔助根治術對直腸癌患者短期生活質量影響的研究目的:評價腹腔鏡輔助根治術對直腸癌患者短期生活質量的影響.結論:相對開腹手術而言,腹腔鏡輔助直腸癌根治術減少了創傷,但是其生活質量優勢微弱.腹腔鏡輔助直腸癌根治術對患者膀胱功能和性功能的影響與開腹手術相當.第四部分:腹腔鏡手術對直腸癌患者外周血中鳥苷酸環化酶C濃度的影響目的:探討腹腔鏡手術對直腸癌腫瘤細胞血行播散的影響.結論:遵循無瘤操

40、作原則的腹腔鏡輔助直腸癌根治術不增加腫瘤細胞血行播散的機率.腹腔鏡輔助直腸癌根治術的創傷小于開腹手術,但是對患者細胞免疫抑制程度相似.志2006,22(z1腫瘤轉移通常是人類癌癥致死的主要原因之一.淋巴轉移是腫瘤特別是癌的常見轉移途徑,腫瘤細胞轉移至淋巴結通常作為腫瘤轉移的信號,同時也是患者預后的重要指標.在腫瘤轉移過程中,血管內皮生長因子及其受體家族發揮了重要的作用.尤其是淋巴內皮特異性的受體-血管內皮生長因子受體3(VEGFR-3及其配體VEGF-C/D在促進淋巴管生長具有關鍵的作用.本文就VEGFR-3與腫瘤淋巴轉移的研究進展進行綜述.腦轉移瘤(brain metastases,BMT是

41、指源于中樞神經系統以外腫瘤細胞轉移到腦組織的顱內常見腫瘤。目前國內外關于腦轉移瘤的準確發病率,可信賴的資料來自癌癥尸檢和臨床研究,1983年Pickren死于癌癥的尸檢資料50%有腦轉移,而死亡前癥狀的僅占30%。本文介紹了腦轉移瘤的臨床表現和治療策略,提出需要解決的問題。骨是癌癥遠處轉移的好發部位。惡性腫瘤細胞轉移至骨組織時,引起骨破壞和一系列的癥狀,最后導致病人生活質量的嚴重下降.目前對骨轉移瘤的特點、發生機制、診治方法的研究取得了不少進展。本文就相關研究作一綜述。骨是癌癥遠處轉移的好發部位。惡性腫瘤細胞轉移至骨組織時,引起骨破壞和一系列的癥狀,最后導致病人生活質量的嚴重下降。目前對骨轉移

42、瘤診斷和內科治療研究取得了一些進展,本文重點就此作簡要綜述。9.學位論文劉赟中藥抗肺癌反應性基因研究及中醫綜合治療臨床研究方法探討2005肺癌是世界范圍內發病率最高的惡性腫瘤之一,2002年世界衛生組織統計,估計有1352132新發病例和1178918人死亡(WHO2002。發病率發達國家多于發展中國家,在腫瘤患者中,男性肺癌占30.9%,女性占12.6%。近年來,肺癌發病率在我國增長很快,2002年我國肺癌發病在男性為269650人,女性為126718人(WHO2002。Meta分析顯示化療對非小細胞肺癌治療不敏感。沒有足夠的證據表明,任何放療方案對非小細胞肺癌有較大的緩解,大劑量帶來更多的

43、毒性作用,體能狀況較好的病人給予大劑量可適當增加生存期(1年6%,2年3%。術后放療對早期完全切除的非小細胞肺癌是有害的,不能做為此類患者的常規治療,對N2腫瘤的治療作用還不清楚。提高肺癌療效的措施是多學科綜合治療,其中中醫藥治療占有重要地位。中藥抗腫瘤反應性基因研究部分選擇基礎研究比較充分,臨床應用多年的中藥康萊特注射液(薏苡仁脂的靜脈油乳劑,進行其抗LA795肺腺癌小鼠肺轉移的中藥反應性基因研究。本研究是國家自然科學基金項目(30070957:薏苡仁脂抗腫瘤轉移反應性基因研究的第二部分,并根據前期中藥抗癌癥惡病質基因芯片研究(國家中醫藥管理局課題實驗結果,篩選出三張芯片差異表達基因27條,表達增高基因25條,表達