1、谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)和藥學(xué)特性12021/4/26谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)和制劑特征谷賴胰島素的藥代/藥效動力學(xué)特征谷賴胰島素在肥胖人群中的研究123主要內(nèi)容22021/4/26賴脯胰島素門冬胰島素谷賴胰島素 起效時間1530min1020min1015min峰值時間3070min13h11.5h作用持續(xù)時間25h35h35hFreemanJS.JAmOsteopathAssoc2009,109(1):26-36.常見的三種速效胰島素類似物32021/4/26賴脯胰島素和門冬胰島素僅在B鏈一端進(jìn)行氨基酸替換BeckerRH.DiabetesTechnolTher.2007Feb;9(1):109-

2、21賴脯胰島素和門冬胰島素的分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)的改變：可防止胰島素單體向二聚體和六聚體轉(zhuǎn)化單體穩(wěn)定性較低，易發(fā)生自我聚合和產(chǎn)生纖維沉淀物，溶液中需添加鋅離子作為穩(wěn)定劑，因此在溶液中主要以六聚體形式存在賴脯胰島素B鏈28位的脯氨酸和29位的賴氨酸互換位置門冬胰島素B鏈28位門冬氨酸取代脯氨酸42021/4/26ApidraPIpackageinsert.Bridgewater,NJ:sanofi-aventisU.S.;2009；Humalogpackageinsert.Indianapolis,IN:EliLillyandCompany;2009；NovoLogpackageinsert;Pri

3、nceton,NJ:NovoNordiskInc.;2010；BakayaDL,etal.ProteinSci1996,5:2521-2531；2009ADAAbstract528-PInsulinglulisinehasafasteronsetofactionthaninsulinaspart；ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118(9):662-664.單體二聚體六聚體鋅在傳統(tǒng)胰島素制劑工藝中的作用胰島素單體和二聚體的穩(wěn)定性較六聚體大大降低，且易發(fā)生自我聚合和產(chǎn)生纖維沉淀物，影響保質(zhì)期商品化的胰島素溶液中（如100單位/ml）通常需要

4、添加鋅，從而形成穩(wěn)定的胰島素Zn2+-六聚體和高階聚合物52021/4/26BeckerRH.DiabetesTechnolTher.2007Feb;9(1):109-21谷賴胰島素獨特的氨基酸取代位點，單體結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定B3門冬氨酸替換為賴氨酸；B29賴氨酸替換為谷氨酸，從而形成谷賴胰島素獨特的分子結(jié)構(gòu)62021/4/26BeckerRH.DiabetesTechnolTher.2007Feb;9(1):109-21B29位的谷氨酸可與A鏈N端相連，增加單體的穩(wěn)定性谷氨酸B29賴氨酸B3N端甘氨酸A1谷賴胰島素單體結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定B3位的賴氨酸誘導(dǎo)單體分子間空間結(jié)構(gòu)的改變和靜電排斥，從而改變單體和低聚

5、體之間的平衡與A鏈N端相連B-chainA-chainssss72021/4/268ApidraPIpackageinsert.Bridgewater,NJ:sanofi-aventisU.S.;2009；Humalogpackageinsert.Indianapolis,IN:EliLillyandCompany;2009；NovoLogpackageinsert;Princeton,NJ:NovoNordiskInc.;2010；BakayaDL,etal.ProteinSci1996,5:2521-2531；2009ADAAbstract528-PInsulinglulisinehasa

6、fasteronsetofactionthaninsulinaspart；ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118(9):662-664.成分功能定性組成賴脯胰島素門冬胰島素谷賴胰島素胰島素或胰島素類似物活性成分100U/ml100U/ml100U/ml間甲酚防腐劑+苯酚防腐劑微量+氨基丁三醇緩沖劑+磷酸氫二鈉緩沖劑+氯化鈉張度劑+丙三醇（85%）張度劑+鋅（Zn）絡(luò)合劑+聚山梨醇脂20穩(wěn)定劑+氫氧化鈉酸堿調(diào)節(jié)劑+鹽酸酸堿調(diào)節(jié)劑+注射用水溶劑+谷賴胰島素的制劑特點-無需鋅離子作為穩(wěn)定劑2021/4/26BeckerRH.DiabetesTe

7、chnolTher.2007Feb;9(1):109-21聚山梨醇酯20穩(wěn)定體系 vs 鋅離子穩(wěn)定體系VS聚山梨醇酯20穩(wěn)定體系可減少單體解折疊，從而防止胰島素分子變性，降低纖維沉淀發(fā)生的可能性離子穩(wěn)定體系形成穩(wěn)定的胰島素Zn2+-六聚體和高階聚合物92021/4/26谷賴胰島素在分子結(jié)構(gòu)和制劑工藝方面的特點谷賴胰島素102021/4/269、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。22.2.2422.2.24Thursday,February24,202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。21:23:5821:23:5821:232/24/20229:23:58PM11、人總是珍惜為得到。22.

8、2.2421:23:5821:23Feb-2224-Feb-2212、人亂于心，不寬余請。21:23:5821:23:5821:23Thursday,February24,202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。22.2.2422.2.2421:23:5821:23:58February24,202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年2月24日星期四下午9時23分58秒21:23:5822.2.2415、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。2022年2月下午9時23分22.2.2421:23February24,202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022年2月24日星期

9、四21時23分58秒21:23:5824February202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。下午9時23分58秒下午9時23分21:23:5822.2.24谷賴胰島素獨特的分子結(jié)構(gòu)和制劑特點，使谷賴胰島素有更少的六聚體生成，在溶液中更多以單體和二聚體形式存在，可直接被吸收入血KangS,etal.DiabetesCare.1991;14(11):942-8.BakaysaDL,etal.ProteinSci.1996Dec;5(12):2521-31.谷賴胰島素在溶液中主要以單體和二聚體形式存在以單體和二聚體的形式立即被吸收入血六聚體必需先解離成二聚體或單體才能被吸收賴脯胰島素

10、、門冬胰島素（含鋅）谷賴胰島素（無鋅）122021/4/26谷賴胰島素分子結(jié)構(gòu)獨特，單體更加穩(wěn)定谷賴胰島素緩沖體系中使用聚山梨醇脂20作為系統(tǒng)穩(wěn)定劑，可確保無鋅結(jié)構(gòu)的藥理學(xué)穩(wěn)定性谷賴胰島素在溶液中主要以單體和二聚體形式存在，比人胰島素或其他速效胰島素類似物能更快地從注射部位吸收入血小結(jié)123132021/4/26谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)和制劑特征谷賴胰島素的藥代/藥效動力學(xué)特征谷賴胰島素在肥胖人群中的研究123主要內(nèi)容142021/4/2618439433191094030011050000谷賴胰島素賴脯胰島素AUC0-2hAUC0-鉗夾終止胰島素曲線下面積BeckerRH,etal.ExpCli

11、nEndocrinolDiabetes2005,113:435-443曲線下面積（AUCIU,min/ml）7699050100150谷賴胰島素賴脯胰島素達(dá)峰時間tmax（min）胰島素達(dá)峰時間一項隨機(jī)、雙盲、3階段交叉、單次給藥的正糖鉗夾研究，共納入18例肥胖體重指數(shù)（BMI）3040kg/m2非糖尿病患者，比較了GLU和LIS的PK和PD特征：曲線下面積和達(dá)峰時間。非糖尿病人群分別接受0.3IU/kg的谷賴胰島素與賴脯胰島素，與賴脯胰島素相比，谷賴胰島素總暴露量顯著更高，達(dá)峰時間更短。與賴脯胰島素相比：谷賴胰島素皮下吸收更快非糖尿病人群分別接受0.3IU/kg的谷賴胰島素與賴脯胰島素，與賴

12、脯胰島素相比，谷賴胰島素總暴露量顯著更高，達(dá)峰時間更短。152021/4/2669.2245.950102030405060708090100110谷賴胰島素賴脯胰島素ChaoM,etal.Endocrine.2010Aug;38(1):48-52 0-1小時葡萄糖輸注率曲線下面積（AUC0-1h）P=0.0237AUC0-1h,mg/kg一項在中國進(jìn)行的隨機(jī)、開放、交叉對照研究，共納入了20名健康男性，通過高胰島素正糖鉗夾試驗，評價谷賴胰島素與賴脯胰島素的PK/PD特點。研究結(jié)果顯示:在中國健康成年男性參與者中，谷賴胰島素和賴脯胰島素的藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)特征相似，但是在0-1h，谷賴胰島

13、素的曲線下面積顯著大于賴脯胰島素，說明谷賴胰島素的起效更快。與賴脯胰島素相比：谷賴胰島素起效更快中國I期臨床研究結(jié)果顯示：0-1h葡萄糖輸注率曲線下面積谷賴胰島素顯著大于賴脯胰島素，提示谷賴胰島素起效更快。162021/4/26一項隨機(jī)、雙盲、交叉研究，對12名健康志愿者皮下注射0.2U/kg谷賴胰島素或門冬胰島素，并進(jìn)行葡萄糖鉗夾術(shù)0.070.0400.020.040.060.08谷賴胰島素門冬胰島素谷賴胰島素門冬胰島素AUC-INS0-30min：030分鐘胰島素曲線下面積AUC-INStot：010小時胰島素曲線下面積注射后即刻的胰島素濃度ArnoldsS,etal.ExpClinEnd

14、ocrinolDiabetes.2010;118(9):662-664AUC-INS0-30min/AUC-INStotP=0.000138121905101520谷賴胰島素門冬胰島素INSmaxt20%INSmaxt10%到達(dá)x%胰島素峰濃度的時間（min）P=0.0005P=0.0005到達(dá)固定峰值比例的時間與門冬胰島素比較：谷賴胰島素皮下吸收更快谷賴胰島素注射后即刻的胰島素濃度顯著高于門冬胰島素谷賴胰島素注射后到達(dá)一定胰島素濃度的時間小于門冬胰島素172021/4/269170102030谷賴胰島素門冬胰島素3016010203040谷賴胰島素門冬胰島素P=0.0421ArnoldsS,

15、etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(9):662-66487%給藥后030分鐘葡萄糖輸注曲線下面積（AUC-GIR030min）至最大葡萄糖輸注率10%（GIRmax-t10%）所用時間（min）0-30min葡萄糖輸注率面積到達(dá)最大葡萄糖輸注率10%的時間47%P=0.0146一項隨機(jī)、雙盲、交叉研究涉及12名18-65歲的健康志愿者，通過葡萄糖鉗夾接受0.2U/kg谷賴胰島素或門冬胰島素，比較谷賴胰島素與門冬胰島素的藥代動力學(xué)與藥效學(xué)。研究結(jié)果顯示：與門冬胰島素相比，谷賴胰島素顯示出更高的代謝效應(yīng)，更早的起效時間以及更快的吸收速率。與門冬胰島素比

16、較：谷賴胰島素起效更快182021/4/26谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)和制劑特征谷賴胰島素的藥代/藥效動力學(xué)特征谷賴胰島素在肥胖人群中的研究123主要內(nèi)容192021/4/26BeckerRH,FrickAD,BurgerF,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes,2005,113(08):435-443.一項隨機(jī)、雙盲、3階段交叉、單次給藥的正糖鉗夾研究，共納入18例肥胖體重指數(shù)（BMI）3040kg/m2，平均體重指數(shù)34.7kg/m2非糖尿病患者，按照預(yù)先確定的順序隨機(jī)皮下注射谷賴胰島素、賴脯胰島素或RHI(0.3U/kg)，比較三種胰島素在肥胖患者中的PK/PD。結(jié)果發(fā)

17、現(xiàn)，RHI和賴脯胰島素達(dá)到最大葡萄糖輸注率的時間與皮膚厚度、BMI正相關(guān)，而谷賴胰島素達(dá)到最大葡萄糖輸注率的時間不受皮膚厚度和BMI影響注：皮爾森相關(guān)系數(shù)是一種線性相關(guān)系數(shù)，用來反映兩個變量線性相關(guān)程度的統(tǒng)計量，其絕對值越大表明相關(guān)性越強0.130.290.420.670.460.60.7皮爾森相關(guān)系數(shù)谷賴胰島素賴脯胰島素RHIBMI(kg/m2)皮下脂肪厚度（mm）谷賴胰島素吸收起效受BMI與皮下脂肪厚度的影響較小 202021/4/26HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2007;9:746753.不同BMI人群接受兩種劑量胰島

18、素AUC0-1h/0-10h谷賴胰島素,總體,18.8谷賴胰島素,35,13.2賴脯胰島素,總體,17.4賴脯胰島素,35,11.3051015202530總體35谷賴胰島素,總體,16.6谷賴胰島素,35,10.9賴脯胰島素,總體,14.5賴脯胰島素,35,10.80.010.020.030.0總體35谷賴胰島素賴脯胰島素體重指數(shù)胰島素AUC0-1h/0-10h（%）*P0.05；*P0.001vs.賴脯胰島素胰島素AUC0-1h/0-10h（%）0.2IU/kg0.4IU/kg體重指數(shù)一項隨機(jī)、雙盲、交叉正糖鉗夾研究研究，共納入了80例非糖尿病人群，按照體重指數(shù)（BMI）分成四類：BMI2

19、5kg/m2(偏瘦),25to30kg/m2(超重),30to35kg/m2(中度肥胖)，35kg/m2(嚴(yán)重肥胖)。80例非糖尿病患者分別接受谷賴胰島素與賴脯胰島素注射，胰島素注射劑量為0.2U/kg或0.4U/kg。比較兩種不同劑量的谷賴胰島素與賴脯胰島素在非糖尿病患者體內(nèi)的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)。谷賴胰島素較賴脯胰島素在不同BMI人群中吸收更快谷賴胰島素幾乎對所有體重指數(shù)患者吸收均快于賴脯胰島素18.817.426.427.419.917.115.61413.211.316.614.525.422.613.417.012.911.310.9 10.8212021/4/26不同BMI人群接受兩

20、種劑量胰島素注射的葡萄糖輸注率曲線下面積比值系列1,總體,6.4系列1,25,9.8系列1,25-30,6.8系列1,30-35,4.9系列1,35,4系列1,總體,6.1系列1,25,9.2系列1,25-30,5.7系列1,30-35,5.7系列1,35,3.7系列2,總體,5.1系列2,25,9.2系列2,25-30,4.8系列2,30-35,3.6系列2,35,2.7系列2,總體,4.5系列2,25,7系列2,25-30,4.5系列2,30-35,3.3系列2,35,3.1024681012總體2525-3030-3535總體2525-3030-3535*HeiseT,etal.Diab

21、etesObesMetab2007;9:746753.谷賴胰島素較賴脯胰島素在不同BMI人群中起效更快谷賴胰島素對所有體重指數(shù)患者起效均快于賴輔胰島素GIR-AUC(0-1h)/GIR-AUC(0-10h)劑量0.2IU/kg（n=80）劑量0.4IU/kg（n=80）谷賴胰島素賴脯胰島素*P0.05；*P0.001vs.賴脯胰島素*4.93.69.2*222021/4/26篩選期（第0期）洗脫期（72天）18例T2DM入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡1875歲BMI：男性，36.733.2-43.8kg/m2;女性，

22、4035.7-46.5kg/m2在測試的12小時內(nèi)接受三頓標(biāo)準(zhǔn)試驗餐，間隔4小時間，每餐前立即（2min內(nèi)）皮下注射谷賴胰島素或賴脯胰島素（0.15U/kg）0.15IU/kg賴脯胰島素0.15IU/kg谷賴胰島素0.15IU/kg谷賴胰島素0.15IU/kg賴脯胰島素注：藥代動力學(xué)：AUCs，GLUmax，GLUmin，GLUmax，ANOVA，CIs，GLU-Tmax藥效學(xué)：AUCData，INS-Cmax，INS-Tmax，胰島素吸收速度（第0,10,20,30分鐘）其他終點：皮膚厚度，C-多肽水平研究期（第1期）研究期（第2期）LuzioS,etal.DiabetesResearch&

23、ClinicalPractice,2008,79(2):269-275.在T2DM肥胖患者中比較餐前注射谷賴胰島素與賴脯胰島素這是一項隨機(jī)，開放標(biāo)簽，雙臂，交叉研究研究目的：比較比較谷賴胰島素和賴脯胰島素這兩種餐前速效胰島素制劑對患者日血糖和胰島素變化曲線的影響232021/4/26LuzioS,etal.DiabetesResearch&ClinicalPractice,2008,79(2):269-275.谷賴胰島素賴脯胰島素胰島素類似物的時間-濃度曲線。肥胖T2DM患者經(jīng)0.15U/kg谷賴胰島素或賴脯胰島素治療后，馬上攝入500kcal熱量標(biāo)準(zhǔn)飲食，曲線為12小時的胰島素濃度變化。在T

24、2DM肥胖患者中谷賴胰島素較賴脯胰島素更快速吸收在相同劑量下，谷賴胰島素的吸收速度為1.45U/min，高于賴脯的0.97U/min。242021/4/26ns=無顯著性差異早餐（AUC0-240min）午餐（AUC240-480min）晚餐（AUC480-720min）總體最大餐后血糖波動(mmol/L)02486谷賴胰島素賴脯胰島素p=nsp0.01p0.01p=ns谷賴胰島素vs.賴脯胰島素-12%p=0.007LuzioS,etal.DiabetesResearch&ClinicalPractice,2008,79(2):269-275.兩次治療間的最大血糖波動出現(xiàn)于午餐后，谷賴胰島素

25、的血糖波動較賴脯胰島素低25%（2.58vs3.44mmol/L,p0.01）。在T2DM肥胖患者中谷賴胰島素較賴脯胰島素更好改善餐后血糖波動2.583.443.554.06252021/4/26篩選期（1-2周）洗脫期（7天）30例T2DM入選標(biāo)準(zhǔn)：BMI：30-40kg/m218-70歲糖尿病病程至少1年OADs治療至少6個月HbA1c8.5%試驗餐開始前2min內(nèi)分別注射兩種胰島素，標(biāo)準(zhǔn)餐需在30min內(nèi)完成0.2IU/kg門冬胰島素0.2IU/kg谷賴胰島素0.2IU/kg谷賴胰島素0.2IU/kg門冬胰島素BolliGB,etal.DiabetesObesMetab2011;13(3

26、):251-257主要終點：進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐后的1h內(nèi)，比較谷賴和門冬胰島素對PPG波動的PD影響，以胰島素注射后0-1h間的血糖濃度-時間曲線下面積（AUC0-1h）來衡量PD參數(shù)來源于個體血糖濃度分布模式，PK參數(shù)來源于血清門冬胰島素和谷賴胰島素的濃度試驗餐是指692千卡：54%碳水化合物、17%蛋白質(zhì)和28%脂肪研究期（6小時）研究期（4小時）在T2DM肥胖患者中比較餐前注射谷賴胰島素與門冬胰島素一項多國家、隨機(jī)、雙盲、交叉研究研究目的：比較標(biāo)準(zhǔn)餐前立即給予谷賴胰島素和與門冬胰島素在肥胖2型糖尿病患者中的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特性262021/4/26BolliGB,etal.DiabetesOb

27、esMetab2011;13(3):251-257在T2DM肥胖患者中谷賴胰島素較門冬胰島素吸收速度更快谷賴胰島素具有吸收更快的特點，胰島素濃度峰值顯著高于門冬胰島素（534vs.363pmol/L，P0.0001），且前20分鐘內(nèi)，谷賴胰島素平均濃度顯著高于門冬胰島素。谷賴胰島素,0,0谷賴胰島素,115谷賴胰島素,20,215谷賴胰島素,40,405谷賴胰島素,60,450谷賴胰島素,80,450谷賴胰島素,120,480谷賴胰島素,180,450谷賴胰島素,240,310谷賴胰島素,300,210谷賴胰島素,360,150門冬胰島素,0,0門冬胰島素,50門冬胰島素,20,90門冬胰島素

28、,40,250門冬胰島素,60,300門冬胰島素,80,320門冬胰島素,120,300門冬胰島素,180,280門冬胰島素,240,210門冬胰島素,300,155門冬胰島素,360,1000100200300400500600020406080100 120180240300360谷賴胰島素時間平均胰島素濃度(pmolh/l)SEM鉗夾期間平均血漿胰島素濃度272021/4/26BolliGB,etal.DiabetesObesMetab2011;13(3):251-257列1, 谷賴列1, 門冬140150160谷賴胰島素門冬胰島素P=0.0455AUC01h(mgh/dl)平均血漿葡萄糖濃度(mmol/L)SEM胰島素注射后血漿葡萄糖濃度AUC0-1h研究期間的平均血漿葡萄糖濃度肥胖T2DM患者谷賴較門冬起效更快谷賴胰島素起效更快，血漿葡萄糖濃度曲線下面積（0-1h）顯著小于門冬胰島素。試驗餐前2min注射胰島素平均血漿葡萄糖濃度(mg/dL)SEM801001201401801605678109時間(min)04080120 160200 240 280320360試驗餐SEM=均值標(biāo)準(zhǔn)誤谷賴胰島素門冬胰島素282021/4/26胰島素不斷研發(fā)的目的在于胰島素制劑越來越接近生理胰島素分泌。谷賴胰島素其獨特的分子結(jié)構(gòu)與無鋅穩(wěn)定機(jī)制，為其快速吸收和起效發(fā)揮決