1、超標檢驗結果（ 00S ）調查管理規程1 目的為了規范超標檢驗結果（00S ）的調查管理過程，找出發生的原因（儀器設備、溶試液、檢驗操作、取樣或其他）以便及時采取糾正預防措施，避免類似問題再次發生，特制定本規程。2 范圍適用于本公司所有原料、輔料、包材、中間產品、成品及工藝用水、穩定性考察等質量控制檢品檢測中發生的超標檢驗結果。3 定義3.1 超標檢驗結果（ Out Of Specification:以下簡稱 00S）指檢測過程中樣品的檢測結果出現的所有超出法定標準、法規或者生產企業中制定的規范或可接受標準的可疑結果。3.2 實驗室差錯因試劑、環境、儀器和實驗室操作等原因（如計算、稱量、稀釋等

2、）而產生的差錯。3.3 實驗室調查由 QC 分析員、 QC 負責人、 QA 人員等按照書面的規定來確定是否為實驗室差錯原因導致不合格結果的過程。3.4 原樣即產生偏差結果的原物質。如果是液體，包括原物質的濃溶液或從濃溶液得到的稀釋液；如果是固體，可以是原物質均勻混合后的另一份稱重的樣品；如果是獨立單位的樣品，如安瓿，可 以是原取樣中剩余樣品。3.5 重新檢驗指對原始樣品（或儲備溶液，如可用）進行的再測定。3.6 復驗將檢品按照規定方法重新制備后進行的分析工作。3.7 重新取樣指對已經出現不合格結果的樣品，按照取樣規程，從同一批樣品中重新取樣。當復驗失敗或者復驗用的樣品不足時需要重新取樣。3.8

3、 最終結果報告經過 00S 調查處理后的樣品檢測結果，用于檢驗報告。當實驗室最終檢測結果仍然顯示不合格，確定為不合格結論并需要報出數值結果時，以檢測獲得的最后不合格的數值報出。3.9 擴大調查指經過實驗室調查未發現產生 00S 結果的原因，而進行的相關領域的調查；擴大調查包括物料調查、生產調查、設備調查、環境調查等。4 職責4.1QC4.1.1QC 分析員負責在00S 出現時及時控制樣品和溶液直到00S 調查結束。4.1.2QC 分析員在 00S出現時及時通知 QC 負責人，并協助QC 負責人進行調查。4.1.3QC 分析員負責記錄和保存整個調查過程中的記錄和證據，與QC 負責人等相關人員作出

4、調查結論并完成相關的調查報告。4.1.4QC 負責人負責定期對QC 實驗室進行檢查確保本制度的正常實施。4.1.5QC 負責人負責對 00S結果進行確認，對可能的原因進行客觀及時的評估；確認分析員的經驗和正確使用分析方法的能力。4.1.6QC 負責人應當與分析員討論分析方法，根據方法驗證的數據評價分析方法的性能。4.1.7QC 負責人負責檢查原始分析中得到的記錄，包括圖譜、計算、溶液、檢驗用材料、儀器和玻璃器具，確定有無異常和可疑的信息。4.1.8QC 負責人負責檢查儀器的性能、使用記錄；檢查標準品、試劑、溶劑和其它用到的溶液，應當滿足質量控制的要求。4.1.9如果 00S 結果確定為實驗室差

5、錯（培訓，儀器，工作仔細程度等）， QC 負責人應當組織相關人員進行根本原因分析，確定差錯的來源，并采取糾正預防措施以避免再次發生。若屬于分析員錯誤，則應當對分析員進行再培訓。4.1.10QC 負責人應當記錄并保存評估證據，批準實驗室調查報告。4.2 QA4.2.1對實驗室 00S 調查和糾正預防措施進行審核，若非實驗室原因，參與進一步的調查。4.2.2在產品的年度回顧分析報告中對00S 結果進行評價。4.2.3負責審核 00S 調查報告和 QC 實驗室的糾正及預防措施。4.3 質量部經理負責批準 00S 調查報告和QC 實驗室的糾正及預防措施。5 程序5.1 異常檢驗結果的報告當實驗室獲得超

6、出可接受標準的樣品檢測結果時，分析員應立即向其直接領導報告并填寫記錄，并保留已經配好的樣品溶液（如可用）和剩余樣品。5.1.2當實驗室獲得正常的經驗、趨勢之外但依舊符合可接受標準的結果時，應立即向其直接領導報告，并保留已經配好的樣品溶液（如可用）和剩余樣品。5.1.3若樣品溶解時出現不溶解、渾濁等的異常，應立即向其直接領導報告，停止實驗，并做好相應記錄和調查，必要時啟動偏差調查程序。5.1.4若在實驗中出現明顯的錯誤時（如突然停電造成儀器自動關機，玻璃器皿爆裂等），或樣品溶解過程中出現不溶解、渾濁的異常，應立即向其直接領導報告，停止實驗，并做好相應記錄和調查，該實驗視為無效。必須重新進行實驗以

7、獲得有效結果。5.1.5記錄編號規則如下：00S+ 兩位年份 + 三位流水號，如 00S-16-001是指 2016 年第 1 個00S 。5.1.6如果一個樣品同時有多個不同項目的00S 結果，應該每個項目都給一個編號。5.200S 的確定5.2.1獲得的檢驗結果經計算在可接受標準范圍之外的，分析員報告之后，其直接領導與分析員一起對記錄進行復核，確認沒有記錄錯誤和計算錯誤，按照00S 的定義要求開啟調查。5.2.2若檢測樣品為委托檢驗的樣品，則需由委托方根據其標準進行判定是否為00S，若需調查，需有委托方參與。當以下情形出現時，不應當列為00S 結果。對于確定不需00S 調查的結果，開具不合

8、格報告單。在必要的情況下，啟動偏差調查程序。523.1不合格的中控結果，實驗室符合實驗過程沒有出現錯誤的；523.2實驗室進行檢測過程中，因系統適應性不合格或標準曲線線性不合格等原因，但并未進樣或對結果進行處理的；在穩定性考察中，超標或特殊實驗結果可以預見時（如已過有效期的樣品，或留樣條件偏離原定條件后的留樣）；或新品穩定性研究，未最終確定考察條件的情況；5.2.3.4已有其他分析數據證明的結果（如低的含量值可能被高的雜質值證實）。5.2.4除 5.2.3 中規定的之外，其余情形均應確定為00S結果。5.2.5一旦 00S 結果被確定，按照“ H10-104-R02實驗室 00S 臺賬”進行登

9、記。5.300S 調查第一階段：實驗室內部調查5.3.1參加人員： QC 分析員、 QC 負責人，本階段工作應在 2個工作日內完成。5.3.2QC 負責人應該客觀的、及時的進行評估，以確定結果是否歸因于實驗室錯誤。5.3.3評估按照以下流程進行：5.3.3.1按照以下影響因素逐一排查：分析員操作和培訓情況、儀器設備、標準品 / 對照品及其溶液、樣品制備、方法 / 規程、環境（溫度、相對濕度等）、復測原溶液排除偶然因素，歷史等影響因素。記錄并保存評估的證據。確認分析員是否經過合格的培訓，是否知道并按規程進行操作，樣品及稱量是否正確，有效成分是否溶解完全，稀釋、振搖和萃取時間及方法是否按規程執行；

10、檢查分析所得原始數據包括色譜和光譜圖等，并識別出異常或可疑的信息；如分析員沒有按照規程操作，或操作過程中忽略了異常現象，或未接受足夠培訓，判定為實驗室原因，進入5.3.4；儀器設備有無經過確認或校驗且在有效期內。如沒有進行確認或校準，或校準數據不正確，判定為實驗室原因，進入5.3.4；確定使用了合適的標準品/ 對照品、溶劑、試劑或溶試液等，并且它們在有效期內。標準品/ 對照品是否符合要求，如需要干燥，干燥過程是否按規程執行；玻璃儀器及溶液儲存條件是否符合要求。如調查得出以上條件存在不符合項，判定為實驗室原因，進入5.3.4 ；評估檢驗方法執行情況，以保證是按照標準操作規程執行，該標準操作規程是

11、以方法驗證/方法確認數據為基礎的。在樣品檢驗之前、檢驗期間或檢驗結束有無進行系統適應性試驗。如未進行系統適應性測試，判定為實驗室原因，進入5.3.4；操作環境是否符合相應要求，如不符合要求，進入5.3.4 ；過去有無類似事件發生，調查類似事件具體原因和處理情況，從而對本次00S 原因進行相應推斷，確定調查方向。5.3.4結果判定：排除明顯錯誤如實驗中出現明顯的分析錯誤，如樣品液濺出；轉移稀釋錯誤；計算錯誤；樣品稱量錯誤；執行標準錯誤；儀器設備故障；試劑包括標準品/ 對照品失效；系統適用性失敗等，則保留原始結果并注明該結果無效，排除差錯因素后，重新進行1 次檢驗（原保留溶液、原保留樣品、重新取樣

12、均可），以該檢驗結果報告。若為樣品有誤或無代表性，則重新取樣檢測1 次，以該檢驗結果報告。若未找到實驗室明顯差錯，則進入00S 調查第二階段。5.400S 調查第二階段：復驗5.4.1參加人員： QC 分析員、 QC 負責人，本階段工作應在3 個工作日內完成。5.4.2原樣有剩余的情況下，由另一位有經驗的分析員完成，用原方法復驗。制備至少3 份樣品， 每份測定一次。若出現一個不合格結果，則保留初次和復驗的所有數據，并判定該批產品不合格；若復驗結果均合格，需報告數值的，采用以下公式計算95% 置信區間上下限 :Limit = M±5% s / 其中：m : 所有結果的平均值n ：結果數

13、量（初次檢驗和復驗的結果的總數量）s:標準差t95% :可根據下表得出相應的值nt 值（可根據實際情況修約）43.1824552.7764562.5705872.4469182.3060092.26216102.22814若 00S 結果在 95% 置信區間上下限范圍內，則應當報告所有檢驗結果的平均值。開具合格報告單，本 00S 關閉，進入 00S 調查第四階段。若 00S 結果在 95% 置信區間上下限范圍外， 則應當報告復驗結果的平均值。 開具合格報 告單，本 00S關閉，進入 00S 調查第四階段。543如沒有原樣剩余，進入 00S 調查第三階段。5.4.4穩定性樣品5.441首次發現

14、00S 結果應進行完整的調查和必要的復驗以得出明確結論。但當此類情況以前 曾經出現過， 而且已經明確得出調查結論的，則僅進行相應調查，若未查出任何問題或疑問，不須進行復驗，在備注原因后即可直接提交報告。5.4.5微生物檢查5.4.5.1供試品如檢出控制菌或其他致病菌時，按一次檢出結果為準，不再復試；5.4.5.2供試品的細菌、霉菌和酵母菌數其中一項不符合規定時，可重新取樣2 份進行復驗，以 3次結果的平均值進行判定和報告。同時進行00S 調查。5.4.6無菌檢查一般不復驗，除非滿足以下條件之一者，才可判定初檢結果無效。取原樣與重新取樣（開原包裝 / 新開包裝）各 1 份進行檢測，以復驗結果報告

15、。無菌檢查所用的設備及環境的微生物監控結果不符合無菌檢查法的要求；回顧無菌試驗過程，發現有可能引起微生物污染的因素；陰性對照有菌生長；供試品中生長的微生物經鑒定后，確證是因無菌試驗中使用的物品和（或）無菌操作技術不當引起的或是其他菌類。5.500S 調查第三階段：重新取樣參加人員：取樣人員、QC 分析員、 QC 負責人，本階段工作應在3 個工作日內完成。5.5.2重新取樣的方法必須與原取樣方法一致，除非調查顯示原取樣方法有誤。如果是取樣錯誤，那么還應考慮錯誤的取樣方法是否對其他按同樣方式取樣的樣品產生影響。5.5.3當樣品已用完，重新取樣檢測1 次，如復驗結果顯示與原檢差異很大時，需再重復取樣

16、2次復驗，以重新取樣的3次結果報告。如果對物料重新取樣，則所有的放行測試項目都必須使用新的樣品，而不僅僅是先前不合格的測試項目。新樣品的所有測試都必須通過才被認為是整個批號合格。5.600S 調查第四階段： 00S 的影響評估和糾正預防措施5.6.1參加人員： QA 人員、 QC 分析員、 QC 負責人，本階段工作應在 3 個工作日內完成。5.6.2調查 00S 是否涉及其它品種或該品種的其他批批次樣品并評估其影響。5.6.3QC 需要根據調查的結果和原因，要制定相應的糾正和預防措施。包括修訂或增加相應的技術文件，以防止再次發生此類事件，根據以下不同的情況采取不同的防范措施。若是儀器設備的誤差

17、，應安排校準/ 確認、維護或重新更換。若是人員的誤差，應對分析人員進行足夠的培訓，并有書面的培訓記錄。若是方法本身的缺陷應對檢驗方法重新進行驗證。若是取樣方法不正確，則須開發一個新的正確方法。若是色譜學相關問題（如峰形、積分、保留時間等），應根據具體錯誤類型采取相應措施，確保引起樣品錯誤的因素被糾正（可通過重新培訓）。5.700S 的關閉5.7.1如果 00S 結果根本原因鑒別為實驗室錯誤，糾偏措施已完成，調查結果和調查報告經QC負責人、 QA 負責人、質量部經理審核和批準后，可關閉此次00S 調查。5.7.2如調查結果為非實驗室差錯或不能完全確認時，應由QA 協調進行擴大調查，如涉及生產偏差、設備偏差等。如擴展到其他批或其他產品，其最終結果的判定可能與該調查結果有關。00S 關閉后， QC 更新實驗室 00S 臺帳，并完成00S 調查報告，該報告需由QA 負責人審核，質量部經理最終審批，報告內容應包括：00S 概述、發生的根本原因調查