1、腎性貧血診治腎性貧血診治一、前一、前 言言 腎性貧血是慢性腎臟疾病的重要臨床表現，腎性貧血是慢性腎臟疾病的重要臨床表現， 是是慢性腎臟病患者合并心血管并發癥的獨立危險因慢性腎臟病患者合并心血管并發癥的獨立危險因素，有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療素，有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。的重要組成部分。 重組人促紅細胞生成素（重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）是臨床上）是臨床上治療腎性貧血的主要藥物，在我國臨床應用已經治療腎性貧血的主要藥物，在我國臨床應用已經10余年。促紅細胞生成素（余年。促紅細胞生成素（EPO）是一種糖蛋白）是一種糖蛋白激素，分子量約激素，分子量約3

2、4KD。血漿中存在的。血漿中存在的EPO根據碳根據碳水化合物含量不同，水化合物含量不同，EPO分為兩種類型：分為兩種類型：型和型和型。型。Prevalence of Anemia in Chronic Kidney Disease in the United StatesStauffer ME, et al. PLoS One. 2014 Jan 2;9(1)e84943. 貧血患病率隨貧血患病率隨CKD進展升高進展升高 貧血發生率6050403020100（%）50.353.417.412.28.4期期期期期貧血治療率（%）45403530252015105012.116.226.520.7

3、43期期期期期一項美國大型橫斷面研究，共納入12077例成年慢性腎臟病患者.結果發現貧血的發生率隨著腎臟病加重從8.4%升高至53.4%，貧血的治療率明顯增加，尤其是CKD期增加至43%。貧血診斷貧血診斷1 1年內年內16.5%16.5%的患者的患者需要接受輸血治療需要接受輸血治療。4Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE,et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality in diabetes: the impact of chronic

4、kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005 Nov;16(11):3403-10一項薈萃研究，納入ARIC（15792例）、CHS（5201例）、FHS（2632例）、Offspring（3863例）等四項社區縱向研究的數據，進行分析。中位隨訪時間8.6年。結果提示：慢性腎臟病合并貧血較無貧血患者，復合終點增加慢性腎臟病合并貧血較無貧血患者，復合終點增加70%70%，心梗，心梗/ /致死性冠心病增加致死性冠心病增加64%64%，卒中增加，卒中增加81%81%，全因死亡增加，全因死亡增加88%88%CKD合并貧血較無貧血患者風險比CKD患者合并貧血全因死亡率增加

5、患者合并貧血全因死亡率增加88%5Furth SL, et al. The association of anemia and hypoalbuminemia with accelerated decline in GFR among adolescents with chronic kidney disease.Pediatr Nephrol. 2007 Feb;22(2): 265-71.一項多中心橫斷面研究研究對象，納入1118歲的CKD患者23例，平均GFR為5127 ml/min/1.73 m2 (0.850.45 ml/s/1.73 m2研究結果顯示：貧血與加速GFR下降有關。貧血

6、組貧血組GFRGFR每年多下降每年多下降8.2ml/min/1.73m8.2ml/min/1.73m2 2結論：貧血患者腎功能下降的進展更快。本研究提示貧血是CKD進展的獨立危險因素。提示我們從CKD早期開始進行干預，治療貧血。GFR年下降(ml/min/1.73m2) 貧血加速貧血加速CKD進展進展 二、二、 rHuEPO在慢性腎臟病患者在慢性腎臟病患者治療中的意義治療中的意義糾正慢性腎臟病患者貧血糾正慢性腎臟病患者貧血減少慢性腎臟病患者的左心室肥大等心血管減少慢性腎臟病患者的左心室肥大等心血管合并癥合并癥改善患者腦功能和認知能力，提高生活質量改善患者腦功能和認知能力，提高生活質量和機體活動

7、能力和機體活動能力能降低慢性腎臟病患者的住院率和死亡率。能降低慢性腎臟病患者的住院率和死亡率。三、貧血定義和檢查三、貧血定義和檢查定義：定義： WHO的貧血診斷標準：的貧血診斷標準：成人女性血紅蛋白（成人女性血紅蛋白（Hb）12g/dl，成人男性，成人男性 Hb13g/dl。貧血檢查時機：貧血檢查時機： 所有慢性腎臟病患者，不論其分期和病因，都應該定所有慢性腎臟病患者，不論其分期和病因，都應該定期檢查期檢查Hb。女性女性Hb11g/dl，男性，男性 Hb12g/dl時應時應實施貧血檢查。實施貧血檢查。 貧血檢查和評估應該在貧血檢查和評估應該在EPO治療前實施。治療前實施。三、貧血定義和檢查三、

8、貧血定義和檢查 貧血實驗室檢查內容：貧血實驗室檢查內容：u 血紅蛋白血紅蛋白/ /紅細胞壓積（紅細胞壓積（Hb/HctHb/Hct）u 紅細胞指標（紅細胞計數、平均紅細胞體積、平紅細胞指標（紅細胞計數、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白量、平均紅細胞血紅蛋白濃度均紅細胞血紅蛋白量、平均紅細胞血紅蛋白濃度等），網織紅細胞計數（有條件提倡檢測網織紅細等），網織紅細胞計數（有條件提倡檢測網織紅細胞血紅蛋白量），胞血紅蛋白量），u 鐵參數（血清鐵、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度、鐵參數（血清鐵、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白），血清鐵蛋白），u 大便隱血試驗。大便隱血試驗。三、貧血定義和檢查三、貧

9、血定義和檢查對于慢性腎臟病患者，如發現有其它貧對于慢性腎臟病患者，如發現有其它貧血原因，且血清肌酐血原因，且血清肌酐2mg/dl，則貧血，則貧血最可能的原因是最可能的原因是EPO缺乏。缺乏。如果上述貧血檢查提示存在如果上述貧血檢查提示存在EPO缺乏或缺乏或缺鐵之外的異常，則需要進一步的評估，缺鐵之外的異常，則需要進一步的評估，以除外其它貧血原因（見附錄：以除外其它貧血原因（見附錄：EPO 抵抗原因）。抵抗原因）。四、四、 rHuEPO治療腎性貧血的治療腎性貧血的靶目標值靶目標值 1、靶目標值：、靶目標值：Hb水平不低于水平不低于11g/dl（Hct 大于大于33%），），目標值應在開始治目標值

10、應在開始治療后療后4個月內達到。個月內達到。 不推薦不推薦Hb 維持在維持在13g/dl以上。對于以上。對于血液透析患者，應在透析前采取標本檢血液透析患者，應在透析前采取標本檢測測Hb 濃度。濃度。11Ofsthun et al. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(Suppl 5):v261 (abstract MP204)死亡的相對風險死亡的相對風險*n=41 919*P0.05; *P0.001Hb11g/dL持續時間超過持續時間超過2年年1.00 1.10 1.121.321.52 1.8212因心血管疾病死亡的風險比因心血管疾病死亡的風險比1HbHb水平

11、（水平（g/dLg/dL）n=58 058開始治療和已規律治療開始治療和已規律治療的患者的患者9.09.49.59.910.010.411.011.411.511.912.012.412.512.913.013.413.513.910.510.91495320.8Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-1191未校正未校正病例組合校正病例組合校正病例組合病例組合&MICS校正校正130369121518212427303336390.300.250.200.150.100.050.00發生復合事件的概率發生復合事件的概率時間（月）時間（月）1

12、3.5 g/dL為為Hb目標水平目標水平11.3 g/dL為為Hb目標水平目標水平有風險的有風險的3-43-4期期CKD CKD 患者患者第第1組組 715654587520457355270176101725523第第2組組 717660594539499397293182107674423到達主要復合終點的時間到達主要復合終點的時間事件發生例數：事件發生例數：125 vs. 97HR=1.34（1.031.74）Log rank檢驗檢驗 P=0.03Singh et al. N Engl J Med. 2006;355:2085-2098復合事件：死亡、心肌梗塞、因充血性心力衰竭而住院（除

13、外腎替代治療）或卒中四、四、rHuEPO治療腎性貧血的治療腎性貧血的靶目標值靶目標值l伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦疾病的患者不推薦Hb 12g/dl；l糖尿病患者，特別是并發外周血管病變的患者，糖尿病患者，特別是并發外周血管病變的患者，需在監測下謹慎增加需在監測下謹慎增加Hb 水平至水平至12g/dl；l合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb水平。水平。2 2、靶目標值應依據患者年齡、種族、性別、生理、靶目標值應依據患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其它疾病情況進行個體化調整需

14、求以及是否合并其它疾病情況進行個體化調整15Provenzano R,et al. Clin Nephrol. 2004 Jun;61(6):392-405. EPO10000IU每周一次治療非透析貧血患者循證證據每周一次治療非透析貧血患者循證證據POWER研究是一項前瞻性、多中心、開放性、非隨機性研究1557名成人非透析腎性貧血患者Hb10g/l1338名排除219名10000IU4周皮下注射第5周劑量調整Hb增長1g/dl10000IU qwHb增長1g/dl20000IU qwHb13g/dl暫緩用藥直至Hb降至12g/dl治療16周研究目的：評估每周一次重組人促紅細胞生成素治療對CKD

15、患者腎性貧血的療效和安全性研究人群：Hb10g/dl的成人非透析腎性貧血患者療效及安全性指標：血紅蛋白水平、紅細胞壓積、血壓、輸血量、實驗室指標（Scr、BUN、微量白蛋白）生活質量評估指標：線性模擬自我評估（LASA）：活力水平、日常活動表現能力、整體生活質量腎臟病 問卷調查（KDQ）研究時間：16周Power 研究Clinical Evaluation of Procrit dosed Once Weekly in patients with anemia due to Early Renal insufficiency每周一次促紅細胞生成素治療早期腎功能不全患者腎性貧血的臨床評估16Pr

16、ovenzano R,et al. Clin Nephrol. 2004 Jun;61(6):392-405.EPO10000IU顯著改善患者顯著改善患者Hb水平提高生活質量水平提高生活質量* 與基線水平相比具有顯著差異，p0.0001與前一階段相比具有顯著差異，p0.0001QOL的改善與Hb升高密切相關，QOL評分隨Hb變化呈線性升高趨勢。多變量線性回歸分析顯示Hb變化是生活質量的最顯著預測因子（p0.0001）。活力活動表現總體QOL血紅蛋白平均LASA評分（mm）80706050403020100基線 第4周 第8周 第12周 第16周13.012.010.09.08.07.06.05

17、.04.02.01.00.0平均血紅蛋白水平（g/dl）* * * * * * * * * * 10000IU/周治療4周，Hb平均上升1.1g/dl（p0.0001）89.8%的患者Hb上升1g/dl治療16周，患者平均Hb從9.1g/dl上升到11.8g/dl四、四、rHuEPO的臨床應用的臨床應用 1、使用時機、使用時機：無論透析還是非透析的慢性腎臟病無論透析還是非透析的慢性腎臟病患者，若間隔患者，若間隔2周或者以上連續兩次周或者以上連續兩次Hb 檢測值均低于檢測值均低于11g/dl,并除外鐵缺乏等其它貧血原因，應開始實施并除外鐵缺乏等其它貧血原因，應開始實施rHuEPO治療。治療。 2

18、、使用途徑：、使用途徑：rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下給藥同樣有效。但皮下注射的藥效動力學表現和皮下給藥同樣有效。但皮下注射的藥效動力學表現優于靜脈注射，并可以延長有效藥物濃度在體內的維優于靜脈注射，并可以延長有效藥物濃度在體內的維持時間，節省治療費用。皮下注射較靜脈注射疼痛感持時間，節省治療費用。皮下注射較靜脈注射疼痛感增加。增加。 四、四、rHuEPO的臨床應用的臨床應用l 對非血液透析的患者，推薦首先選擇皮下給藥。對非血液透析的患者，推薦首先選擇皮下給藥。l 對血液透析的患者，靜脈給藥可減緩疼痛，增加對血液透析的患者，靜脈給藥可減緩疼痛，增加患者依從性；而皮下給藥可減少給藥次數和劑量，患者依從性；而皮下給藥可減少給藥次數和劑量，節省費用。節省費用。l 對腹膜透析患者，由于生物利用度的因素，不推對腹膜透析患者，由于生物利用度的因素，不推薦腹腔給藥。薦腹腔給藥。l 對于對于rHuEPO誘導治療期的患者，建議皮下給藥誘導治療期的患者，建議皮下給藥以減少不良反應的發生。以減少不良反應的發生。19從靜脈改成皮下給藥，減少24%的促紅素劑量19Least square mean dose * (ANCOVA; IU/week)No switchIVSCn=487n=6320100020003000400050