1、學習資料收集于網絡，僅供參考學習資料心房顫動（房顫）發病機制2008-12-01 23:01近十年對心房顫動（房顫）發病機制的研究主要集中在以下三個方面：1、對三大經典機制的再認識；2、對房顫時心房結構重構、電重構、離子重構的認識；3、對房顫基因機制的認識。一、對經典機制的再認識在近代對房顫發生機制的研究中，先后提出了多種假設或學說，較為經典的 有：多發子波折返假說、主導折返環伴顫動樣傳導理論、 局灶激動學說（圖 1）。圖 1 三種經典房顫機制假說模式圖左為多發子波折返假說；中為局灶激動學說，右為主導折返環伴顫動樣傳導理論雖然有不同的研究分別證實三種學說都有其合理性，但在最近的半個世紀 里，多

2、發子波假說一直占據主導地位。局灶激動學說則長期未受到重視。1998 年，法國的 Haissaguerre 等發現，心房及肺靜脈內的異位興奮灶發 放的快速沖動可以導致房顫的發生，而消融這些異位興奮灶可以使房顫得到根 治。這個研究發現了肺靜脈在房顫發生中的重要性，也使局灶激動學說重新受到重視2。近 10 年來，國內黃從新等通過大量的基礎和臨床研究，完整地論證了 局灶激動學說，即入心大靜脈內有肌袖，肌袖內含有起搏細胞，后者可自發產生 電活動，這些電活動可以以很快的頻率（可高達每分鐘幾百次）傳入心房并驅動 心房的電活動，在某些特定情況下便形成房顫3-11。但是針對心房異位興奮灶的 點消融術和節段性肺靜

3、脈電隔離術 （SPVI）只對陣發性房顫有一定效果，對慢性 房顫成功率低，故而，局灶激動學說不能完全解釋房顫的發生機制。2000 年，Papp one 等12報道了另一種基于肺靜脈的術式一一環肺靜脈消融（CAPV，這種術式不在肺靜脈內消融，而是在左心房內環繞肺靜脈消融，比肺 靜脈內消融有更高的成功率，尤其是對慢性房顫的成功率可以達到70 流右。進一步的研究發現，加做左心房消融徑線如左房頂部徑線、左房峽部徑線可以提高 CAPV勺成功率。這些研究提示左房在房顫的發生和維持中起著重要作用。左心 房的結構重構和電重構形成了房顫發生、 發展的基質。在陣發性房顫階段，局灶 激動可能是房顫發生所必需的，局灶激

4、動的快速電活動可以驅動左房形成房顫； 也可以在傳到到肺靜脈-左房交界部位時，由于該部位心肌心肌排列呈現高度各 向異性而產生折返母環，由該母環發出的激動波向心房其他部位傳導，由于心房基質的作用，碎裂為多個子波，形成顫動樣傳導；隨著心房重構的進展，基質使 房顫不依賴于異位興奮灶而自我維持。Nademane 等何于 2004 年報道了一種全新的消融術式復雜碎裂電位消 融。該學習資料收集于網絡，僅供參考學習資料術式不再偏重左心房， 也不以肺靜脈為中心， 而是尋找顫動波產生的部位， 即復雜碎裂電位區域。 從標測的結果看， 復雜碎裂電位在左、 右心房均有大量分 布14，主要集中在房間隔、肺靜脈周圍、左心房

5、頂部、二尖瓣環左后間隔區、界 嵴和冠狀竇口等部位。 這些部位是易于發生折返的區域， 可以說， 碎裂電位消融 實際上消除了心房折返波產生的基礎，是對多發子波學說的一個肯定。二、對房顫時心房結構重構、電重構、離子重構的認識1、心房結構重構 心房結構重構是指心房組織結構的病理改變。 心房肌細胞超微結構的改變和 心肌間質纖維化、膠原纖維重分布可能導致局部心肌電活動傳導異常，使激動傳 導減慢、路徑曲折， 從而促進房顫的發生和維持。 導致房顫的心房結構重構包括 兩方面的內容，即心肌細胞的變化和心肌間質的變化。1997 年， Ausma 等15,16報道了孤立性長期持續性房顫山羊的心房肌細胞結構 改變，光鏡

6、和電鏡的主要改變有：(1)肌細胞的收縮成分逐漸丟失，從核周邊區 向肌細胞的周邊發展， 因而常見到肌小節的殘余部分， 尤其是 Z 帶部分；(2) 在 肌小節的收縮成分丟失區糖原積聚； (3) 在肌溶區有排列不規則的膜系統 , 可能 是已經發生改變的內質網；(4) 線粒體變長而小 , 在切面上可見長軸走向的線粒 體脊,尤如炸面餅圈樣的結構；(5) 核異染色質均勻分布在核漿中。 1997 年， Frustaci 等發現房顫患者心房肌細胞退行性變，包括內質網的局部聚集、線粒 體堆積、閏盤非特化區增寬以及糖原顆粒替代肌原纖維。這種結構變化也被稱為 反分化 (dedifferentiation) ，其細胞

7、結構與慢性冬眠心肌的細胞結構改變很相 似。此外部分細胞核還呈現出凋亡的征象17。2000 年， Goette 等發現除了心房肌細胞改變外，房顫患者的心房間質也有 明顯的變化。 心房活檢結果顯示孤立性房顫患者有明顯間質纖維增生， 伴有器質 性心臟病的房顫患者心房增大 ,并且間質纖維化18。2002 年， Kostin 、黃從新等 報道間質纖維化可導致電傳導不均一， 有助于局部傳導阻滯或折返； 還可造成心 房肌細胞間聯接如縫隙連接蛋白分布的改變，也將影響心肌細胞間信號的傳導19,20。2、 心房電重構1995 年， Wijfells 等21發現持續數周的房顫能夠引起心房電生理特性的改變, 繼發性的

8、電生理改變又有利于房顫的維持，形成一種惡性循環狀態，即房顫 導致房顫 (Atrial fibrillation begets atrial fibrillation)，并提出房顫的電重構( electrical remodling )機制。電重構的主要表現是心房肌有效不應期(effective refractory period ，ERP 縮短，ERP 不均一性和 ERF 頻率適應不 良。1996 年， Goette 等22建立犬的房顫動物模型研究發現，快速心房起搏可誘 發心房 ERP 的縮短，并隨起搏時間的延長呈進行性縮短。同年，Daoud 等曲采用快速心房起搏的方法在 20 例無器質性心臟

9、病的患者進行誘發房顫的試驗， 誘發 房顫后也觀察到心房 ERP 縮短。1998 年, Farch 等筑發現快速心房起搏導致整個心房 ERP 縮短，心房不同部 位ERP 縮短程度不一，心房 ERP 的不均一性增加，分析顯示 ERP 的不均一性是 房顫易于誘發和維持的獨立因素。 同年， Pandozi 等25測量了人類房顫的心房多 個部位 ERP發現右心側壁的 ERP 縮短較頂部、間隔部明顯，說明心房各部位發 生電重構的程度不一，導致 ERP 不均一性的形成。3、 心房離子通道重構及其分子機制離子通道重構是心房電重構的基礎，包括各種離子通道電流密度的變化及通 道動力學變化。近十年來，在這方面已經做

10、了大量研究。房顫時主要離子通道的學習資料收集于網絡，僅供參考學習資料變化已經基本清楚，主要表現如下：INa ( fast sodium in ward current )電流 密度無顯著變化，但失活減慢；ICa,L (L-type calcium current )電流密度持 續減小，失活后恢復減慢；Ito ( transient outward potassium current ) 電流密度減小，激活和失活均減慢，失活后恢復也減慢；IK (delayed rectifyingpotassium curre nt )電流密度減小；IK1 (in ward rectify ingpotassi

11、um curre nt )電流密度增大；IK,ATP(ATPsensitive potassium current )電流密度增大26-30。 導致離子通道重構的因素是多方面的，心房肌肥大或纖維化、通道基因表達、基因突變等都是重要原因。從分子生物學的角度進行探討，主要是相應通道的 mRNA 及蛋白質的表達下調或增強。(圖2)圖 2 心房顫動電重構機制簡圖三、房顫基因機制的研究盡管大多數房顫都繼發于其他疾病(如高血壓，心功能不全，心臟瓣膜病， 甲狀腺機能亢進等)， 但仍有很少一部分房顫沒有心臟異常和其它疾病， 被稱為 孤立性房顫(longAF)31。部分孤立性房顫呈家族聚集性，提示房顫可能存在

12、分子遺傳學基礎。1997 年，Brugada R 等昭報道了對三個西班牙房顫家系的研究結果，這三個 家系都為常染色體顯性遺傳，他們將家系成員分為發病和未發病兩組，用300個多態二核苷酸重復標記物做全基因組掃描，然后做基因組連鎖分析，最終將基 因位點確定在 10q22 q24,但未能找到突變的基因。至 V 2004 年，Brugada R 昭 研究的房顫家系增加到 6 個，共 132 名成員，50 名房顫患者。對這些家族性房 顫基因的研究仍在進行之中。2003 年， Ellinor PT 等昭報道了對一個 264 人的房顫大家系的研究結果，提取 DNA后用微衛星多態性做基因型分析，最終將基因位點

13、確定在6q14 q16的范圍，也未能找到突變的基因。2003 年，我國學者陳義漢等35通過對山東省一個四代家系的研究，將房顫 基因定位于 11p15.5，并首次報道了致家族性房顫的基因突變， KCNQ 基因錯義 突變，并導致 Iks ,KCNQ1/KCNE 和 KCNQ1/KCNE 鉀通道孔道區氨基酸改變 S140G 后者使通道功學習資料收集于網絡，僅供參考學習資料能增強。2004 年，Oberti C 等昭報道了對一個呈常染色體隱性遺傳的家族性房顫大 家系的研究。 該家系的獨特之處在于， 其房顫在胎兒期即發生， 且多與新生兒猝 死有關。他們用基因組連鎖分析法將該房顫基因定位于5p13,可能為

14、 arAFI 基因，并發現房顫與 P 波增寬存在遺傳學聯系。近十年來，對房顫發病機制的研究取得了長足進展，雖然還沒有最終定論， 但目前基本上認同下列觀點； 1）從微觀上看，房顫歸根結底是一種離子通道疾病。 可以是某一種通道病變導致 （如某些家族性房顫） ，也可能是多種通道共同變化 的結果（如某些器質性疾病導致的房顫） 。 2）房顫的機制包括驅動和維持兩個方 面。不能簡單地討論異位興奮灶和基質孰輕孰重， 在不同的階段， 兩者的作用不 同。參考文獻1. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous Initiation of Atrial

15、Fibrillationby Ectopic Beats Originating in the Pulmonary Veins. N EngJ Med, 1998, 339: 659-666.2. 吳鋼，黃從新，江洪 . 局灶性房顫的研究進展。中華心律失常學雜志， 2001，5: 157-160.3. 王晞,黃從新,江洪等.兔肺靜脈心肌袖組織學特性研究 .中華心律失常學雜志 ,2003,7（4）:241-243.4. 謝雙倫, 黃從新, 江洪,等. 兔上下腔靜脈中的心肌細胞組織結構研究 .中華 心律失常學雜志 , 2003, 7: 234-236.5. 王晞,黃從新,王騰, 等.兔肺靜脈肌袖心

16、肌細胞動作電位和鉀、 鈣離流特性的 研究. 中華心血管病雜志 , 2002, 30: 232-234.6. 王晞, 黃從新, 王騰, 等. 肺靜脈心肌細胞短暫外向鉀電流特性研究 . 中國 心臟起搏與心電生理雜志 , 2002, 16:116-118.7. 謝雙倫, 黃從新,江洪, 等. 兔上腔靜脈肌袖細胞動作電位及 L 型鈣電流，中國 心臟起搏與心電生理雜志 . 2005, 19:388-390.8. 曹麗婭,黃從新,項靜，等.CaV1.2 和 ERGmRN 在犬左上腔靜脈肌袖和左房的 表達. 中國心臟起搏與心電生理雜志 , 2006: 20: 352-354.9. Liu J, Huang

17、CX, Bao MW, et al. Ectopic activity induced by atrial pressure in rabbitpulmonary vein in vitro. Chin Med J, 2005, 118: 1210-1213.10. Liu J, Huang CX, Jiang Hong, et al. Characteristics ofhyperpolarization-activated inward current in rabbit pulmonary muscle sleeve cells.Chin Med J,2005, 118（23）: 201

18、4-2019.11. 江洪,黃從新,唐其柱.肺靜脈異常電活引起持續性心房顫動的電生理特點和 消融治療 . 中華心血管病雜志 , 2004, 32:211-213.12. Pappone C, Rosanio S, Oreto G, et al. Circumferential ablation of pulmonary veinostia. A new anatomic approach for curing atrial fibrillation. Circulation, 2000, 102:2619-2628.13. Nademanee K, McKenzie J, Kosar E, e

19、t al. A new approach for catheter ablation ofatrial fibrillation: mapping of the electrophysiologicsubstrate. J Am Coll Cardiol, 2004, 43: 2044-2053.14. Oral H, Chugh A, Good E, et al. Radiofreque ncy catheter ablatio n ofchronic atrial fibrillationguided by complex electrograms. Circulation,2007, 1

20、15: 2606-2612.學習資料收集于網絡，僅供參考學習資料15. Ausma J, Wijffels M, Thone F, et al. Structural changes of atrial myocardium due tosustained atrial fibrillation in the goat. Circulation, 1997, 96: 3157-3163.16. Ausma J, Wijffels M, van Eys G, et al. Dediffere ntiation of atrial cardiomyocytes asa result of chro

21、nic atrial fibrillation. Am J Pathol, 1997, 151: 985-997.17. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, et al . Histological substrateof atrial biopsies in patients with lone atrialfibrllation.Circulation,1997, 9: 337 -351.18. Goette A, Staack T, Rocke n C, et al. I ncreased expressi on ofextracellularsign

22、al-regulatedkinase and angiotensin2convertingenzymein human atria during atrial fibrillatio n. J Am Coll Cardiol, 2000, 35: 1669-1677.19. Kostin S, Klein G, Szalay Z, et al. Structural correlate of atrial fibrillation in humanpatients. Cardio Res, 2002, 54: 361-379.20. 伍偉鋒,黃從新,等.心房顫動患者心房組織連接蛋白 40 和連

23、接蛋白 43 基因 轉錄表達的研究.中華心血管病雜志，2002, 30: 221-224.21. Wijfells MCEF, kirchhof CJ, Dorla nd R, et al. Atrial fibrillati on begets atrialfibrillation. A study in awake chronically umented goats. Circulation, 1995, 92:1954-1961.22. Goette A, Honeycutt C, Langberg JJ. Electrical remodeling in atrial fibrilla

24、tion. Timecourse and mechanisms. Circulation, 1996, 94: 2968 - 2976.23. Daoud EG, Bogun F, Goyal R, et al. Effect of atrial fibrillatio n on atrial refractoriness in huma n. Circulation , 1996 ,94 :1600 - 1606.24. Farch S, Villemarie C, Nattel S. Importance of refratoriness heterogeneity in theenhan

25、ced vulnerability to atrial fibrillationin clucti on cause by tachycardia-i nduced atrial electrialc remodeli ng. Circulatio n,1998, 98: 2202 -2209.25. Pan dozi C, Bia nconic L, Villa ni M , et al. Electrophysiological characteristics of thehuma n atria after cardioversi on of persiste nt atrial fib

26、rillation. Circulation, 1998, 98:2860-2865.26. Nattel S, Li D. Ionic remodeling in the heart: pathophysiologicalsignificanceand new therapeutic opportunitiesfor atrialfibrillation.Circ Res, 2000, 87: 440-447.27. Bril A. Recent advances in arrhythmia therapy: treatment and prevention of atrialfibrill

27、ation. Current Opinion in Pharmacology, 2002, 2: 154 - 159.28. Schotten U, Ausma J, Stellbrink C, et al. Cellular mechanisms of depressed atrialcontractility in patients with chronic atrial fibrillation. Circulation, 2001, 103:691-698.29. 吳鋼，黃從新，黃崢嶸， 等. 心房顫動演變過程中人心房肌細胞短暫外向鉀 電流重構的研究 . 中華心律失常學雜志， 2005，9：188-190.30. WuG, Huang CX, Tang YH, et al. Changes of IK,ATP current density and allosteric學習資料收集于網絡，僅供參考學習資料modulation durin