1、非小細胞型肺癌治療的回顧和展望半個世紀以來，就世界范圍而言，肺癌在流行病學上呈現為兩個趨勢。第一個趨勢是隨著吸煙、被動吸煙、環境污染尤其是大氣污染的等致癌因素的增加，肺癌的發病率及死亡率以每十年增加一倍的速度上升著。今年（2001年）美國將有104,000 人被診斷為肺癌，同時將有941,000 人死于此病1 ”。很多發達國家尤其是西方發達工業國家如美國，英國，J法國，德國，荷蘭，瑞典，肺癌占到男性常見惡性腫瘤的第一位，在女性的常見惡性腫瘤中 占第二或三位。另一個趨勢就是肺癌組織學類型在男女性別中的顯著變化。鱗癌的發病率在男性中占的比例大幅度下降（導致肺腺癌的比例相應增加），腺癌的發病率在女性

2、中則繼續增長。由于肺癌的發病率在增高，而治療方法又沒有取得突破性的進展，使得肺癌已經成為惡性腫瘤中威脅人類健康的頭號殺手。肺癌在病理學上一般被分為小細胞癌、大細胞癌、腺癌、鱗狀細胞癌四大類。由于在治療方法和預后方面不同，臨床上肺癌一般被分為兩大類：小細胞癌和非小細胞癌。小細胞癌生長迅速，很多病例在確診時就已有肺外的轉移，對放療和化療比非小細胞癌敏感。另外大細胞癌、腺癌、鱗狀細胞癌這三類約占肺癌病理類型的75% - 80 %，由于在治療方法上相似，所以統稱為非小細胞癌2。肺癌自從被發現以來，很長一段時間僅僅行單一的手術治療，生存率一直沒有顯著的提高， 后來隨著了放射治療和化學治療方法的出現，在結

3、合手術治療的基礎上生存率有了一定程度的提高，近期又出現了免疫治療、基因治療、激光治療以及冷凍治療等一系列新的治療方法， 為進一步提高肺癌的治療效果甚至根治肺癌帶來了新的希望。但是到目前為止還沒有找到任何經證實的療效超過手術治療的方法，手術在可切除的腫瘤中仍然作為首選的治療方法。由于非小細胞型肺癌占到肺癌全部病理類型的絕大多數，而且對其進行了大量的研究，取得了很多成果。所以下面主要就非小細胞肺癌的治療的方法做一個簡要回顧和展望。以期能從中優選出對各期的非小細胞型肺癌治療的最好方法。手術治療：對于I , n期的肺癌來說，手術切除是標準的治療方法，此外，對某些川期的肺癌，手術切除也被證明能提高遠期生

4、存率。（1 ）確定手術的可行性：手術之前對患者進行詳細的評估和充分的術前準備有助于降低術 后的復發率和死亡率。當 FEV1和FVC低于預測值的30%時，肺切除術通常被認為是禁忌 癥。如果術后FEV1的預測值是800ml或更高，則認為患者可耐受手術。當肺功能的測試 結果處于臨界值時，就需要加測最大耗氧量來確定手術的可行性。研究表明VO2max低于10ml/kg/min時將出現高的手術死亡率，而當VO2max大于20ml/kg/min時幾乎沒有死亡率3。近期的心肌梗塞，無法控制的充血性心力衰竭，無法控制的心律失常均是手術 的禁忌癥。腫瘤的胸膜轉移，遠處淋巴結的轉移（N3），直接侵襲（T4 ）也都屬

5、于手術的禁忌癥。（2 ）手術方式：標準的術式包括全肺切除術，肺葉切除術，肺段切除術2。在選擇術式的過程中必須考慮以下兩個方面的要求：盡可能多的切除腫瘤組織，同時又盡可能多的保留有功能的肺組織。在這兩者中權衡利弊才能選擇到最有利于患者的術式。手術切口一般米用后外側切口，在第五或第六肋間隙進入胸腔，這種切口對大部分醫生而言都可以提供良好的術野。另外，從第三肋間入胸的前部切口也經常被使用，特別是對肺功能處于臨界狀態的患者而言，能取得比后外側切口更好的手術效果。由于能降低術后支氣管胸膜痿的發生率，自動的吻合裝置在進行肺切除術時得到了廣泛的使用。術后應常規放置胸導管用于引流空氣， 血液及其它液體。肺葉切

6、除術在肺癌的標準術式中使用得最為常見，雖然術后即刻肺功能的喪失比預計的要多， 但是一段時間以后肺功能可以恢復到預計的水平。袖狀肺葉切除術經常用于原發腫瘤位于肺葉開口的病例。而對于腫瘤超過一個肺葉，支氣管內腫瘤，以及腫瘤侵入支氣管中間部，則應行雙肺葉切除術。有研究表明，對于T1N0的患者，肺葉切除術和肺段切除術，楔形切除術相比，在患病率和死亡率上沒有明顯的差別。行肺葉切除術與行更小手術的患者相比，術后肺功能沒有顯著的差異。局部的復發率（5%）則要顯著低于那些行肺段切除術或楔形切除術的病例（15%）4。全肺切除術用于行肺葉切除術不能完全切除 腫瘤并且能耐受手術的患者。肺段切除術常用于小的周圍型肺癌

7、，這種手術不僅能夠完全切除腫物還能夠最大限度地保留患者的肺功能。雖然前瞻型的臨床隨機對照實驗表明肺段切除術相比肺葉切除術而言有更高的術后腫瘤復發率，但實際上兩者在術后 36個月的生存率上并沒有明顯的差異4。對那些高危或腫瘤小而沒有淋巴結轉移的患者而言楔形切除術可能 是一個比較好的選擇。回顧性的研究表明對于那些經過選擇的患者楔形切除術的效果與標準 的肺葉切除術相似，然而來源于LCSG的數據表明楔形切除術不論與肺葉切除術相比還是與 肺段切除術相比都有很高的術后復發率。胸腔鏡在經過嚴格選擇的患者身上對于孤立的肺部結節不僅能夠得到組織學的診斷，合適的淋巴結分期，還能夠完整地切除腫物。不管是否準備清除局

8、部淋巴結，在所有進行肺切除術的病例上都應該對局部淋巴結進行詳細的評估。縱隔淋巴結是否累及必須通過縱隔淋巴結切除活檢才能確定5。清除縱隔淋巴結不僅能夠提高N2期患者的生存率，通過對切除的淋巴結進行活檢還可以增加分期的準確性7。（3 ）手術效果：I期：對于這一期的患者特別是對中央型的病例一般采用肺葉切除術，盡 管對某些小的周圍型肺癌可能會應用肺段切除術或者楔形切除術，肺葉切除術時進行的淋巴結清掃要包括肺門和縱隔淋巴結以除外肺門或縱隔的淋巴結累及。I期病例根治術后的3年和5年生存率分別是 85%和70%,最好的一組I期病例（T1N0 ）術后五年生存率是 80% -85%8。對于已經進行根治術的此期病

9、例不推薦使用術前和術后的放療或者化療。II期：此期病例手術治療包括原發腫瘤的切除，肺門部，肺葉間，肺葉和肺段間的淋巴結，同時應進行縱隔淋巴結清掃以除外縱隔的轉移。I期病例的5年存活率是40%-50%69 ，術后復發率高于50% ,而且大部分病例復發都表現為遠處轉移。術后放療能夠減低局部的復發率但是不影響總的生存率9。川A期：此期病例包括腫瘤已經侵犯附近的結構（T3 ）或者同側縱隔淋巴結（N2）受累。當腫瘤侵犯胸壁時，完全切除腫瘤及附近的組織是最有效 的治療方法10。在對110名腫瘤侵犯胸壁的病例的研究中，發現2/3的進行了根治術的病例的5年的生存率是40%8。而N2期病例根治術后的5年生存率接

10、近30%,雖然術 后放療被證明可以有效的控制局部的復發，但是并不影響總的生存率 11。侵犯縱隔胸膜，橫隔，壁心包的腫瘤也屬于T3期。手術切除的效果沒有僅侵犯胸壁的好。對一組 225名此期的病例的研究中發現，在22%的進行了根治術的病例中5年生存率只有9%12。對于N2期病例的手術的可行性是有爭議的，幾個研究表明5年生存率在進行腫瘤切除術的病例身上為10-20%，在進行根治術的病例上為20-30%6713。術前確診為 N2的病例通常是手術的禁忌癥，但是在能完全切除腫物的情況下通常也應進行手術。川B期：通常認為川B期（T4或者N3）病例不能手術，偶然有會有進行腫瘤切除術和根治術的嘗試。T4期行手術

11、的病例5年生存率少于20%14。上腔靜脈受累者即使進行了手術但基本上 沒有長期生存者的報道12。對那些侵犯心肌，主動脈，食管，椎體的病例而言進行根治 切除幾乎是不可能的。姑息性的切除術對于延長生存率并沒有幫助。N3期的病例到目前為止術后5年存活率為0 , 般認為不應進行手術治療。（4）術后復發：1 :局部復發：肺癌在肺內的復發率占到全部復發病例的10-20%，根據LCSG前瞻性的隨機實驗表明術后復發的概率與手術切除的范圍大小有關4，與病理類型關系不大2。2 :轉移：以遠處轉移為復發首要表現的占術后腫瘤復發的80%15。因此，即使手術切除范圍再大也不太可能影響到這類病例總的生存率。M1期通常不應

12、該進行原發腫瘤或者轉移灶的切除，但是對于那些病理類型為腺癌、僅有孤立的顱內轉移灶而沒有明確的肺外轉移灶的患者可以成功的進行手術切除原發腫瘤和顱內轉移灶，術后進行顱腦放療可以提高生存率16。（5）手術死亡率：在對一組人數為2220人的進行過肺切除手術病例的研究中，LCSG報道術后30天的死亡率為3.7%，死亡率因手術的方式不同而不同，楔形切除術或肺段切除 術的死亡率為1.4%，肺葉切除術的死亡率為 2.9%，全肺切除術的死亡率為 6.2%17。 輔助治療：雖然手術切除術是治療的最佳選擇，但是有效的輔助治療也能使那些不能進行根治手術的患者受益非淺。（1） 化學治療：60%的NSCLC病例在最初診斷

13、時就發現有遠處轉移，還有相當一部分的病例在手術時發現無法手術，因此對這些患者進行有效的化療將極大地提高生存率。對于少部分患者而言單用化療就能夠遏止腫瘤的增長18。對于可行根治術早期的病例而言，手術可能帶來治愈的希望，但大部分病例還是死于手術后的腫瘤復發。因此研究人員正在對放療的效果進行評估，以期能確定一種切實可行的提高生存率的方案。而對于晚期的無法手術的病例而言，化學治療已經變為首選的治療方法。（一）術后化療：LCSG進行了大量的研究表明，術后化療能夠顯著的延長 川期病例的無病生存率。有遠處淋巴結轉移或手術切除邊界陽性的患者術后經過化療能夠降低腫瘤的復發率，延長無病的生存率。對 n期病例可延緩

14、其進展，對提高其生存率也有好處1920。輔助療法不能夠增加 I期的患者的生存率，對 I期的患者益處不大。LCSG還對一組川期 的術后病例進行研究，病人隨機接受CAP和放療聯合治療或單用放射治療，發現局部復發率在兩組病例中無明顯差別，但全身復發率在接受CAP和放療聯合治療的病例上有顯著降低。這可能是接受放療和化療的患者的無病生存率比僅僅接受放療的患者有顯著提高的原因21。（二）術前化療：雖然新輔助治療能夠增加 川期患者進行根除手術的機會，但是否能從中收益取決于對患者的選擇。 全肺切除術后進行的新輔助治療的死亡率和復發率是低得讓人難 以接受的22。目前術前化療后行根治術的川期病例的生存率與以往相比

15、有很大提高。研究證明了術前化療的可行性，但是其安全性和有效性還有待于進一步證實。（三）姑息化療：對于全身狀況良好，體重變化不大，全身疾病少而有手術禁忌證的患者可以應用，有效性正在研究之中 23。（2） 放射治療：對放療的研究已經進行了超過30年。對于無法進行手術的病例，早期的放療總是處于對結果的一種觀望狀態。隨著分期的準確性增加，更好的化療方法的提出，對非解剖性的預后因素的認知的增加，單獨行放療2年生存率可達到 20% 30%已經被美國肺癌協作組織所證實。對肺癌的放療是一個復雜的過程，要達到最優化的治療效果要求應該做到一下幾個方面：確定最好的治療方法，擁有合適的硬件，了解并能夠使放療的并發癥減

16、小到最少。（一）根治性放療：主要適用于川B期病例，某些選擇性的 川A期病例，以及有手術禁忌癥的患者。放療的禁忌癥包括有惡性胸腔積液，腫瘤遠處轉移，肺功能儲備不足及活動性肺部感染的患者。放療的生存率因臨床的分期不同而不同。I期或n期病例單用放療5年生存率為15-20%，而川病例則為3-10%，中間生存率從 9個月到12個月不等24。（二）輔助放療：輔助放療的目的是為了防止肺內腫瘤的復發，特別是對于手術不能完全清除的有縱隔淋巴結累及的病例。對大多數患者而言放療是一種有效的治療方法。輔助放療的目的是為了防止肺內腫瘤的復發，特別是對于手術不能完全清除的有縱隔淋巴結累及的病例而言。在那些病理類型為鱗狀細

17、胞癌的病例當中，術后復發的部位首先經常在肺內。 在行根治手術的n期或川期的患者應用輔助放療可以有效的減少肺內的復發率，但是對生存率沒_有顯著影響。術后放療對于進行過手術的有肺門或縱隔淋巴結轉移的患者而言，可以延長其生存期。（三）姑息性放療：適用于無手術適應征，但是有癥狀的患者。咳嗽，胸痛，呼吸困難以及由上腔靜脈綜合征引起的其他癥狀和體征大多數都能夠應用此種治療而得到緩解。多中心的研究表明對無手術適應征的患者單獨應用大劑量的放療有5-10%的緩解率25。其它治療：（一）免疫治療：主要是通過激發和增強機體的免疫功能，以達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的。免疫療法目前只能清除少量的，播散的腫瘤細胞，對于晚

18、期的實體腫瘤療效有限。故通常作為一種輔助手段與手術、放療、化療等常規治療方法聯合使用。先用常規方法清除大量 的腫瘤細胞后，再用免疫療法清除殘余的腫瘤細胞，可提高腫瘤綜合治療的效果。雖然目前已建立了很多免疫治療方法，并在動物實驗中取得了良好療效，但當臨床應用時受的影響因素很多，其效果尚不令人滿意，有待進一步提高26。（二）基因治療：基因治療的價值正引起越來越多學者的注意和思考，雖然治療的病例很少，但當前對I期病例進行的臨床試驗結果發現基因療法還是很有前途的。關于肺癌分子病理學和免疫學方面的研究正在如火如荼的進行當中。隨著基因技術的發展，我們將有可能在基于對肺癌生物學性狀詳細了解的基礎上開展有效的

19、基因治療。27。（三）激光治療和冷凍治療：適應癥一般是：無手術指征、放化療后有或者可能有嚴重并發癥、支氣管鏡下可見腫瘤的患者。對于某些病例，在術前進行激光或冷凍治療可以減少手術 的切除范圍28。這種方法最大限度地保留了肺功能，而且患者可以很好的耐受，與其它 的治療方法相比有很高的性價比29。有學者報道：一位63歲的進行過右肺切除術的女性患者，支氣管鏡下發現了腫瘤復發，而胸片和CT上未有陽性發現，由于無手術指征，考慮行激光治療，術后六年檢查未再發現腫瘤復發30。但是由于目前此類手術開展不多，其效果還有待進一步評價。總之，目前的肺癌的治療效果并不令人滿意，準確的術前和術中分期對于肺癌的治療方法的來

20、說十分重要。I期或n期患者如果沒有手術禁忌癥，手術切除腫瘤是治療方法中最好的 選擇。在某些經過選擇的川期病例上也可進行手術。對于川期病例而言，術前及術后的輔助治療可以延長其無病生存期，但不影響總的生存率。新輔助療法的效果正在N2期的病例上進行評估。免疫治療，基因治療，激光治療和冷凍治療呈現方興未艾之勢，其效果目前雖然不明顯，但是很可能對肺癌的治療產生深遠的影響。參考文獻1. Einhorn L. State of the art treatment of NSCLC: implications of recent trials. Program and abstracts of the 2nd

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