1、巴洛沙星片治療泌尿系統細菌感染性疾病多中心、 隨機、雙盲、陽性藥平行對照臨床試驗               作者：張道友 劉麗秋 臘巖 趙學智 水華 冒國光 婁冬華【摘要】  目的 評價國產巴洛沙星片治療輕、中度泌尿系統細菌感染性疾病的臨床療效與安全性。方法 采用多中心、雙盲雙模擬、平行、隨機陽性藥對照實驗設計，以左氧氟沙星為對照藥，巴洛沙星為試驗藥。巴洛沙星100mg，每日2次；左氧氟沙星200mg，每日2次，療程均為710d。結果 本研究入

2、組病例數共210例，巴洛沙星組及左氧氟沙星組各105例，其中巴洛沙星組FAS分析104例，PPS分析100例；左氧氟沙星組FAS分析103例，PPS分析103例。療程結束時，FAS分析巴洛沙星組的痊愈率和有效率分別為69.23%和95.19%，左氧氟沙星組的痊愈率和有效率分別為67.96%和97.09%；PPS分析巴洛沙星組的痊愈率和有效率分別為70.00%和97.00%，左氧氟沙星組的痊愈率和有效率分別為67.96%和97.09%；兩組的痊愈率和有效率無明顯統計學差異(P>0.05)。兩組細菌清除率分別為93.18%和90.70%，兩組組間比較也無顯著性差異(P>0.05)。不良

3、反應主要表現為白細胞減少、胃腸道反應、直接膽紅素升高、尿檢異常，兩組無顯著性差異(P>0.05)。兩組均未見嚴重不良事件發生。結論 國產巴洛沙星片治療泌尿系統輕、中度感染療效確切，安全性好。 【關鍵詞】  巴洛沙星片； 左氧氟沙星片； 尿路感染； 隨機對照臨床試驗    ABSTRACT  Objective  To evaluate the clinical efficacy and safety of balofloxacin for the treatment of slight and moderate urinary

4、tract infection.  Methods  A multicenter, randomized, double?blind, parallel controlled study was conducted to compare the efficacy and safety of balofloxacin and levofloxacin (levofloxacin as the positive control drug). Both groups were administered tablets twice daily for 7 to 10 days at

5、 the dose of 100mg for balofloxacin and 200mg for levofloxacin.  Results  Two hundred and ten patients were enrolled in        KEY WORDS  Balofloxacin tablets;  Levofloxacin tablets;  Urinary tract infection;  Randomized controlled cli

6、nical trial    巴洛沙星(balofloxacin)最早是日本中外制藥與韓國Choongwac制藥聯合研究開發的新一代喹諾酮類抗菌藥，為環丙沙星的后繼換代品種，2002年3月首先在韓國上市1，商品名Q?roxin，在我國尚未上市應用。本文報道由皖南醫學院弋磯山醫院為臨床研究負責單位，上海長征醫院、武漢大學中南醫院、青島市市立醫院和青島大學醫學院附屬醫院共同參加，采用隨機、雙盲、雙模擬陽性藥平行對照、多中心臨床治療泌尿系統細菌感染性疾病的臨床療效及安全性。    1  病例和方法   

7、; 1.1  病例選擇    (1)入選標準  經臨床診斷，受試者患有泌尿系統輕、中度急性細菌性感染且需進行全身抗菌藥物治療；年齡1865歲；性別不限，女性育齡期患者入組前需做尿妊娠試驗，陰性者方可入組；本試驗開始前48h未用過其它抗菌藥物或使用過抗菌藥物臨床無效且細菌培養陽性者；依從性較好者。    (2)排除標準  已知對喹喏酮類抗生素有過敏史者或其它高敏體質者(如有食物過敏史者)；有QTC間期延長的心臟病患者、低鉀血癥、服用IA類(如奎尼丁、鹽酸普魯卡因胺)或III類(如胺碘酮、索他洛爾)藥物抗心律

8、失常者；肝臟疾病患者或慢性肝臟病變史肝功能試驗ALT和AST高于正常值1.5倍者；腎功能不全者(肌酐170mol/L)；患有嚴重的心臟、血液系統疾病或惡性腫瘤及其它嚴重基礎疾病者；有中樞神經系統疾患及癲癇病史、有精神疾患或不能合作者；育齡期婦女未接受避孕措施者及妊娠或哺乳期婦女；需聯合應用其它抗生素的重癥感染者；近三個月內參加過其它藥物研究者。    (3)剔除標準  納入后發現不符合納入標準；用藥后發現細菌耐藥及其它不符合研究方案的原因。    (4)終止標準  嚴重不良事件；撤回知情同意；研究者從安全性角度考慮

9、停藥者。    1.2  試驗方案    本研究試驗方案經皖南醫學院弋磯山醫院醫學倫理委員會批準；試驗經國家食品藥品監督局批準(新藥研究2004L04646)；患者入組前均簽署知情同意書。    (1)試驗藥物  試驗藥為巴洛沙星，每片100mg，批號050316，由揚子江藥業集團有限公司研制并提供；對照藥為左氧氟沙星，每片200mg，批號040643，由浙江醫藥股份有限公司生產，揚子江藥業集團有限公司提供。    (2)給藥方法、劑量與療程 

10、本研究采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照的方法，盲底由南京醫科大學公共衛生學院統計學專家采用計算機SAS6.12程序模擬產生，直到研究結束總結會上揭盲(注：結果是A組為試驗組、B組為對照組)，研究者對符合入組條件的患者依就診順序按藥品包裝上的用藥編號發藥。試驗組每次服試驗藥1片(巴洛沙星100mg)和對照藥安慰劑1片，口服，2次/日，療程710d。對照組：每次服對照藥1片(左氧氟沙星200mg)和試驗藥安慰劑1片，口服，2次/日，療程710d。患者在試驗過程中不允許合并應用其它抗菌藥物。    (3)觀察指標    臨床觀察指標&

11、#160; 所有的入選對象均由有經驗的臨床醫師詳細詢問病史，作體格檢查，并及時按泌尿系統感染的病例報告表要求做記錄。根據各項指標的輕、重程度評分，并根據分值的高低，分為輕、中、重三度。    實驗室及輔助檢查  用藥前、治療結束后查血常規、尿常規、肝功能、腎功能各1次。用藥前、治療結束后各作1次心電圖檢查。    細菌培養  治療開始前及治療結束后d1分別采取中段尿作細菌培養和種屬鑒定。    安全性指標  試驗中密切觀察與治療目的無關的各種不良事件，記錄其發生的時間、表現、

12、程度、處理經過及轉歸，按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關判斷其與臨床試驗藥物因果關系。若不良事件或其后果于療程結束后持續存在，須隨訪至其消失或穩定。    1.3  療效評定標準    (1)臨床療效判斷標準  根據衛生部藥政局抗感染藥物臨床研究指導原則療效判定標準，按痊愈(癥狀、體征、實驗室檢查及病原檢查四項均恢復正常)、顯效(病情明顯好轉，但上述四項中一項未完全恢復正常)、進步(用藥后病情有所好轉，但不夠明顯)、無效(用藥后72h病情無明顯進步或加重者)四級評定。痊愈與顯效合計為有效，據此計算

13、有效率。    (2)細菌學療效評定標準  按五級標準評定細菌學療效：清除、部分清除、未清除、替換、再感染。清除、部分清除計為細菌學消除。    細菌學療效分析包括計算細菌清除率、不同種細菌感染病例的臨床療效，根據紙片敏試結果計算敏感率，根據MIC結果，計算MIC50及MIC90。    1.4  統計處理方案    (1)數據集選擇  包括意向性治療原則(ITT)、全分析集(FAS)、符合方案集(PPS)、安全性分析集(SAS)。 &

14、#160;  (2)統計分析計劃  包括依從性審核，兩組的均衡性分析，有效性評價，不良事件及不良反應的描述方法及統計分析中有關參數的設定。百事通    2  結果    2.1  試驗完成情況及可比性    本次試驗自2005年5月至2006年10月在5個臨床中心同時進行，入組病例210例，其中巴洛沙星組(A組)105例，左氧氟沙星組(B組)105例。五個中心進入全分析集(FAS)病例207例(巴洛沙星組104例，左氧氟沙星組組103例)，符合方案數據集(PPS)病

15、例203例(巴洛沙星組100例，左氧氟沙星組103例)，安全性分析數據集(SAS)病例207例(巴洛沙星組104例，左氧氟沙星組103例)。表明治療前巴洛沙星組和左氧氟沙星組受試患者的臨床一般情況是均衡的。除巴洛沙星組患者年齡略微高于左氧氟沙星組外，其余各指標相近，差別無統計學意義(P>0.05)，見表1。A組細菌培養陽性88例(84.62%)，B組細菌培養陽性86例(83.50%)，兩組差別無統計學意義(P>0.05)；兩組患者用藥前精神癥狀、寒顫、體溫、白細胞、尿急、尿頻、尿痛、腰痛、下腹壓痛、腎區叩痛、尿白細胞等癥狀、體征各項計分的比較，差別均無統計學意義(P>0.05

16、)；兩組患者治療情況比較結果顯示，依從性A組為(99.16±5.97)%，B組為(100.00±0.00)%；服藥量(片)A組為(35.18±5.91)片，B組為(33.94±5.31)片；用藥時間A組為(8.70±1.61)d，B組為(8.49±1.33d)(P>0.05)，提示在兩組患者中比較試驗藥物與對照藥物的臨床療效與安全性具可比性。    2.2  療效    各中心對各組患者治療410d后均取得滿意的臨床療效。兩組患者用藥結束后臨床癥狀、體征消失情

17、況；臨床療效情況；用藥前、后有關細菌學檢驗情況比較等均無顯著性差異(P>0.05)，說明兩種藥物的臨床療效相當。    (1)癥狀  兩組患者用藥后精神癥狀、寒顫、體溫、白細胞、尿急、尿頻、尿痛、腰痛、下腹壓痛、腎區叩痛、尿白細胞等癥狀、體征各項計分的比較，差別均無統計 表1        兩組患者一般資料比較 1mmHg=0.1333kPa。學意義(P>0.05)。    (2)療效  兩組患者用藥結束后臨床療效見表2。 

18、   按腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎等病種比較，兩組痊愈率及有效率也無顯著性差異(P均>0.05)。    (3)細菌學檢查  兩組患者用藥前后細菌學檢驗情況見表3。治療前巴洛沙星組共分離出88株致病菌，治療結束時82例全部清除，5例替換藥物后清除，1例未清除；左氧氟沙星組共分離出86株致病菌，治療結束時78例全部清除，8例替換藥物后清除。兩組比較無顯著性差異(P>0.05)，說明兩種藥物細菌學的療效相當。    (4)藥敏試驗  各抗菌藥物藥敏試驗、MIC及累計抑菌率情況見表4、表5。

19、    2.3  安全性分析    研究過程中，個別患者出現輕微不良反應。巴洛沙星組不良反應為白細胞減少1例；左氧氟沙星組不良反應是白細胞減少1例、胃腸道反應1例、直接膽紅素升高1例、尿蛋白異常1例和尿紅細胞異常2例，兩組不良反應發生率無統計學差異(P>0.05)。兩組均未發生重要不良事件及嚴重不良事件。    3  討論和結論    巴洛沙星(balofloxacin)化學結構是1?不繁?基?6?卜?1，4?捕?氰?8?布籽躉?7?(3?布裝被?1

20、?策噲?)?4?慚醮?3?側?啉羧酸二水合物。在喹啉環的7位由甲氨基哌啶基取代，8位由甲氧基取代的新化合物，作用機制是以細菌的DNA為作用靶，通過阻礙細菌DNA拓撲異構體酶II和IV發揮作用，使細菌DNA無法形成超螺旋，進一步造成染色體的不可逆損害，導致細菌無法分裂增殖13。與其它喹諾酮類藥物相比，巴洛沙星抗菌譜廣，體外抗菌活性是環丙沙星和氧氟沙星的224倍，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌以及厭氧菌具有廣譜抗菌作用，對耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的活性強。本品對慢性感染者還有抑制過度免疫反應的作用。巴洛沙星以口服方式進入體內后，吸收迅速，完全生物利用表2    

21、;    兩組患者用藥后臨床療效情況 表3 兩組患者用藥前、后有關細菌學檢驗情況表4  各抗菌藥物藥敏試驗結果表5  巴洛沙星和左氧氟沙星MIC測定值分析(巴洛沙星/左氧氟沙星)有3例MIC缺失。    度82%，蛋白結合率15%。本品藥代動力學類似氧氟沙星，血漿中的半衰期長達8h，廣泛分布于各組織中的濃度接近或高于同時期血濃度，進入腦脊液的比率高。巴洛沙星可用于治療急、慢性上、下呼吸道感染及泌尿道感染，由于其主要由尿中排泄，用于治療泌尿系統細菌性感染更為合適，少部分經膽汁排泄，其余經糞便排出1。 

22、60;  本研究結果顯示巴洛沙星組和左氧氟沙星組FAS分析集臨床痊愈率分別為69.23%和67.96%，臨床有效率分別為95.19%和97.09%，PPS分析集兩組的臨床痊愈率分別為70.00%和67.96%，臨床有效率分別為97.00%和97.09%，兩組比較療效相似(P>0.05)。治療前分離的176例(巴洛沙星組88例，左氧氟沙星組86例)菌株治療后細菌清除率分別為93.18%(82/88)和90.70%(86/78)，兩組比較也無顯著性差異(P>0.05)。兩組有效率的非劣效性檢驗兩組間無統計學差異(P>0.05)。兩組患者用藥后分病種、菌種的臨床療效分析，各病種、菌種痊愈率、有效率比較亦無統計學差異(P>0.05)。兩組受試者用藥結束時，受試者癥狀、體征消失率和癥狀體征記分的具體變化基本相同。至療程結束時，組內與治療前比較，癥狀體征變化均有統計學意義(P<0.01)，組間比較，治療后各癥狀體征無統計學差異(P>0.05)。    174例病例中共分離175例菌株(其中1例為雙菌)，175例菌株紙片敏試測試結果表明，對巴洛沙星的敏感率為96.0%(168/175)，中度敏感率為3.4%(6/175)，耐藥率為0.6%(1/175)；左氧氟沙星敏感率為91.4