1、題目：大容量注射劑生產工藝規程通則編號：PP-ZJ-dz*-*起草人：部門審核：QA審核：批準人：發布日期：日期：日期：日期：日期：生效日期：分發部門：生產技術科、制劑車間取代：1 大容量注射劑生產區概況2 需要驗證的關鍵工序及工藝驗證3. 工藝流程的實施4. 操作過程及工藝條件5. 技術安全、工藝衛生及勞動保護6. 物料平衡及技經指標7. 設備一覽表8 崗位定員9. 附件（含設備操作、清潔規程）10. 變更記錄1.大容量注射劑生產區概況本生產區面積 904 m2,其中1萬級凈化區域167 m2, 10萬級凈化區域174 m2o大容量注射劑車間采用10萬級和1萬級（局部百級）空氣凈化潔凈級別，

2、10萬級區域設置緩沖、更衣、洗滌、潔具、稱量、配碳、濃配、洗瓶等，1萬級區域設置緩沖、更衣更鞋、稀配、化驗、灌裝、加塞、軋蓋、洗滌、存放、潔具等功能間，所有隔斷采 用無粉塵產生的靜電噴涂彩鋼板，結合處采用圓角處理， 不易產生積灰；人員經過三次更衣和二次更鞋后進入潔凈區操作，物料進入潔凈區均采用傳遞窗或氣閘進行傳遞，人流、物流的進入相對分開，保證了潔凈區空氣潔凈度要求；生產設備均采用優質不銹鋼材料制造，采用洗瓶、灌裝、壓塞、軋蓋聯動線生產，其中洗瓶出口、灌裝、加塞采用 百級層流保護，滅菌器采用水浴式滅菌器。1. 1大容量注射劑生產工藝流程圖（見后頁）1. 2大容量注射劑生產區工藝布局布置圖（見后

3、頁）1. 3大容量注射劑生產區工藝設備布置圖（見后頁）1. 4大容量注射劑生產區送回風口平面布置圖（見后頁）2.需要驗證的關鍵工序及工藝驗證項目名稱驗證編號純化水系統驗證VP-ZJ-gy003注射用水系統驗證VP-ZJ-gy004氮氣系統驗證方案及報告VP- ZJ-gy005制劑車間（液體）壓縮空氣系統驗證VP-ZJ-gy006大容量注射劑車間空氣凈化系統驗證VP-ZJ-dz001大容量注射劑聯動機驗證VP-ZJ-dz002全自動膠塞清洗機驗證VP-ZJ-dz003大容量注射劑配料罐及管路系統驗證VP-ZJ-dz004大容量注射劑過濾系統驗證VP-ZJ-dz005PSMD2000水浴式滅菌器驗

4、證VP-ZJ-dz006大容量注射劑生產工藝驗證VP-ZJ-dz007大容量注射劑在線清洗驗證方案VP-ZJ-dz008以上項目按驗證文件規定，均已在規定周期內進行相關的驗證，驗證方案及報告見相應文件。大容量注射劑生產工藝流程圖料二級反滲透過濾水基過濾滅菌入庫待驗裝箱燈檢全項水純化多效蒸餾注射用水膠塞輸液瓶理瓶11F瓶外清青洗1gl超聲波洗瓶自動清洗機檢驗合格檢驗貼簽- 成品出廠標簽紙箱局部100級10000級區域級區域3. 工藝流程的實施3. 1批生產指令的簽發3. 1.1批生產指令由車間技術負責人根據生產計劃表起草，并依據產品工藝規程于 生產前一個工作日制定。3. 1 . 2批生產指令應經

5、 QA質監員審核并簽字，由車間主任簽字批準后生效。3. 2生產批記錄的發放3. 2. 1除配制工序和包裝工序外，工序相應的生產批記錄于生產當日由車間工藝質 監員發放給各工序負責人，并于工序結束當日填寫完整返回車間工藝質監員處匯總。3. 2. 2配制工序和包裝工序的生產批記錄于生產前一天由車間工藝質監員隨同批生 產指令或批包裝指令一同發放，并于工序結束當日填寫完整返回車間工藝質監員處匯總。3. 2. 3所有生產工序必須按批生產（包裝）指令執行。3. 3工藝用水的管理使用3. 3. 1純化水、注射用水系統由工程設備科管理，制水工序制備而得。3. 3. 2 按照SMP-ZL-qaO24，純化水每周生

6、產第一個工作日由QA質監員取樣送 QC檢驗，注射用水在生產期間每天下午三點由QA質監員取樣送 QC檢驗，QC檢驗合格后出具報告單由QA質監員交至車間工藝質監員。3. 3. 3車間配料崗位投料前，確認所用注射用水經檢驗符合規定，記錄使用注射用水的批號檢驗報告單附批生產記錄中。3. 3. 4車間在沒有收到工藝用水檢驗報告單的情況下，不得進行生產操作。3. 4各工序取（留）樣一覽工序取樣數取樣人參照文件接收部門配制200mlQA質監員中間體檢驗QC滅菌12支/柜無菌檢杳包裝45瓶（盒）檢驗、留樣QC、QA3. 5批包裝指令的簽發3. 5. 1車間技術負責人在滅菌工序完成后對半成品數量、質量等方面進行

7、審核并對照生產工藝檢查已完成的工作是否按工藝執行。3. 5. 2 車間技術負責人計算理論成品率和預計成品率后根據SMP-JS-016判定生產是否異常，如有異常按 SMP-JS-012調查分析原因。3. 5. 3批審查通過后車間技術負責人依據產品工藝規程于包裝前一個工作日簽發批包裝指令。批包裝指令應經 QA質監員審核并簽字，由車間主任簽字批準后生效。車間技術負責人審核并簽名，要求在3. 6批生產記錄在交由車間工藝質監員匯總后, 包裝完成的兩個工作日內送質監科。4. 操作過程及工藝條件4. 1工藝用水4. 1 . 1操作過程4. 1 . 1 . 1原水為符合國家飲用水的標準自來水。4. 1. 1

8、. 2 純化水由原水經機械過濾t活性炭過濾t精濾（保安一級反滲透t二級 反滲透t脫氣塔t進入貯罐t紫外燈滅菌t膜過濾t各使用點。4.1 .1 .3注射用水由純化水經多效蒸餾水機經過蒸餾而得。4.1 .2工藝條件4.1 .2.1原水應符合國家飲用水標準。4.1 .2.2原水的預處理的進水流量應w8.6m3/ h。4.1 .2.3純化水的電導率應w 2us/cm,離子檢杳符合?中國藥典？2000版二部“純化水”的標準。注射用水的電導率w 2us/cm,離子檢查符合？中國藥典？2000版二部“注射用水”的標準。4. 2配制工序4. 2. 1操作過程4. 2. 1 . 1按批生產指令，開領料單由車間主

9、任簽字后，憑領料單領取原輔料。4. 2. 1. 2根據原輔料檢驗報告書，對原輔料的品名、批號、生產廠家規程及數量核 對，并分別稱（量）取所需原輔料，各不同品種的具體操作按“工藝規程各論”執行。4. 2. 1. 3原輔料的計算、稱量、投料必須進行復核，操作人、復核人均應在原始記 錄上簽名。4. 2. 1. 4 過濾前及本批生產結束，濾芯均需要做氣泡點測試，應符合SOP-ZJ-dz022規定。4. 2. 1 . 5配料過程中，凡接觸藥液的配制容器、管道、用具等均需做特別處理。4. 2 . 1. 6稱量時使用經計量檢定合格，標有在有效期內的合格證的衡器，每次使用 前應檢查核對。4. 2. 2 工藝條

10、件4. 2. 2. 1配制用注射用水應符合 ？中國藥典？2000年版二部“注射用水標準”。4 22 2 其余工藝條件按“工藝規程各論”執行。4 22 3 藥液從稀配到灌裝結束應不超過 4 小時（特殊品種另定） 。4 3 理瓶外洗工序4 31 操作過程按批生產指令領取輸液瓶并除去外包裝， 在理瓶間經理瓶轉盤送入外洗機， 瓶身外表面 清洗干凈后進入潔凈區，具體操作見SOP-ZJ-dz002。4 32 工藝條件4 32 1 外洗機采用純化水進行清洗，毛刷無斷裂、脫毛。4 4 洗瓶工序4 41 操作過程 輸送帶將外洗好的輸液瓶送至超聲波洗瓶機內進行清洗，具體操作見SOP-ZJ-dz006。4 42 工

11、藝條件4 42 1 純化水應符合 ?中國藥典 ?2000 年版二部標準 注射用水應符合 ?中國藥典 ?2000 年版二部標準4. 4. 2. 2 超聲波槽水溫應控制在 4050 C;檢查超聲波強度 2kw X 2組（折合電流 約 9A/ 組），大于額定電流的 80%屬正常，在線操作須每小時記錄一次。34.4.2.3 注射用水壓力 0.150.20Mpa,流量4m/h。噴射管路壓力，表壓為0.100.15Mps。4424 超聲波洗瓶出口處取潔凈輸液瓶用過濾注射用水蕩洗后進行不溶性微粒監 測，要求10卩m以上的微粒不得過 20粒/ml, 25卩m以上的微粒不得過 2粒/ml。4. 5 膠塞清洗工序

12、4. 5. 1 操作過程將已脫包的膠塞通過全自動膠塞清洗機吸料裝置送入清洗機內腔，設定清程序后開始清洗、硅化、滅菌及干燥。出料在百級層流罩下進行。4. 5. 2 工藝條件4. 5. 2. 1注射用水應符合？中國藥典?2000年版二部標準。終端使用 0.22卩m的聚 醚砜濾芯過濾。4. 5. 2. 2對硅化前最后沖洗水和清潔膠塞分別進行不溶性微粒監測，要求10卩m以上的微粒不得過 20粒/ml , 25卩m以上的微粒不得過 2粒/ml。4 6 灌裝、壓塞工序4. 6. 1 操作過程4. 6. 1. 1將已處理的灌裝機、閥門等安裝好，用0.22 m濾芯過濾的新鮮注射用水清洗，調試灌裝機，并校正裝量

13、，并抽干注射用水。4. 6. 1. 2接通藥液管道，將開始打出的適量藥液回入配制，重新過濾，并檢查澄明 度合格后，開始灌裝；灌裝時每半小時抽檢裝量一次，灌裝容量可通過灌裝機上的藥液調節閥進行流量調節達到要求裝量，并填寫在原始記錄上。4. 6. 1 . 3將清潔無菌的膠塞倒入理塞斗，開振蕩器調節旋鈕使膠塞充滿送塞軌道。4. 6. 2 工藝條件4.6.2.1 量筒檢測裝量，100ml產品理論裝量為102.0ml，在線控制在100.0103.0ml。4. 6. 2. 2灌裝壓塞間內的風速，換氣次數，塵埃粒子，菌落數，溫度濕度按百級層 流潔凈環境監控制度執行。4. 6. 2. 3從傳送帶上取已軋蓋產品

14、，進行澄明度檢查（20瓶/次）和不容性微粒（1瓶/次）監測，要求10卩m以上的微粒不得過 20粒/ml, 25卩m以上的微粒不得過 2粒/ml。4. 6. 2. 4 已灌裝的半成品，應在 6小時內滅菌。4. 7 軋蓋工序4. 7. 1操作過程篩選好蓋子裝入理蓋斗內。 檢查瓶口瓶蓋高度與軋蓋位置。開理蓋振蕩器調節旋鈕至所需要的量充滿送蓋軌道。運行中應時刻注意絞龍與撥輪及軋頭軋刀運轉情況。每半小時抽查一次軋蓋是否完好。4. 7. 2 工藝條件每半小時檢查軋蓋質量，用三指擰法檢查軋蓋嚴密性，不能有歪蓋、松蓋及皺紋。4. 8 滅菌工序4. & 1操作過程4. & 1 . 1按批生產記錄

15、，設定好溫度、時間等數據。4. & 1. 2將軋蓋后的輸液產品根據產品流轉卡，核對品名、規格、批號、數量正確 后，送入滅菌柜中進行滅菌，具體操作見SOP-ZJ-dz034。4. 8. 1. 3同一批號需要多個滅菌柜次滅菌時，需由車間技術負責人編制亞批號，滅 菌負責人填寫產品流轉卡對火菌產品和未火菌產品以及不同亞批號產品加以區分，并嚴格控制操作間的人員進入。4. & 2 工藝條件4. & 2. 1按產品“工藝規程各論”執行。4 9 燈檢4 91 操作過程產品由卸瓶機輸送至工作臺面， 并由轉盤將產品送上輸送帶， 上燈檢臺燈檢。 按衛生部 澄明度檢查細則和判斷標準 進行燈檢，

16、 并燈檢合格產品由輸送帶送到下道工序。 不同亞 批號要分別燈檢，不得混淆。具體操作見 SOP-ZJ-dz036 。4 92 工藝條件492 1 按產品“工藝規程各論”執行。4 10 貼簽、裝箱工序410 1 操作過程41011 由燈檢輸送帶輸出的成品進入到貼簽工段。并由質監員檢查該產品名稱、 規格以及批號有效期的瓶貼， 放置其設備上。 再由氣缸用正負壓縮空氣將瓶貼貼在輸液瓶上。410 12 根據批包裝指令領取包裝材料，由質監員核對裝箱單、拼箱單等內容。 在無誤的情況下進行封箱入庫。410 13 不同亞批號要分別貼簽和包裝，拼箱要有拼箱單。410 2 工藝條件410 21 按產品“工藝規程各論”

17、執行。5技術安全、工藝衛生及勞動保護5 1 技術安全511 操作人員操作時應按規定穿戴好勞保用品， 并嚴格按設備操作規程進行操作， 做到人離、關機、關水、關電。5 12 灌裝應嚴格控制氮氣的壓力，操作完及時關閉氮氣開關及一切電源開關。5 13 包裝材料嚴格防火措施。5 14 相關崗位應防酸、堿等化學試劑損傷。5 2 工藝衛生5 21 洗瓶、濃配、稀配、灌裝壓塞區域的風速、換氣次數、塵埃粒子、菌落數、 溫濕度按“潔凈環境監控制度”執行。5 22 各工序執行廠房、設備的清潔規程和清場管理制度。5 23 操作人員按規定穿戴好工作衣、帽，一萬級、局部百級區域需戴好口罩。5 3 勞動保護5. 3. 1產

18、生粉塵的房間（如稱量間）在操作過程中，應開啟除塵罩。5. 3. 2使用注射用水、烘箱時要注意安全，以防燙傷。5. 3. 3除國家有關勞保規定外，本生產線無特殊勞保要求。6.物料平衡及技經指標參數單位技經指標a.計劃配制量mlb.上批回收藥液量ml1.灌軋半成品收率 =c f/ (a+b-k) X100%C.理論裝量mld.輸液瓶實耗數瓶2.燈檢合格率=(i+j) / (h+i+j) X100%e.理瓶破損瓶數瓶f.滅菌半成品數瓶3.輸液瓶利用率=(i+h ) / (d+e) X100%g.火菌取樣數瓶h.燈檢剔除品數瓶4.總平衡率=(g+h+i+j ) c+k/ (a+b) X100%i.成品

19、入庫數瓶j.留樣量瓶5.成品率=i c/ (a+b-k) X100%k.本批剩余藥液ml7.設備一覽表序號設備名稱規格型號生產能力數量生產廠家1純化水制備系統二級RO6.0 噸/h1太倉華辰凈化設備有限公司2多效蒸餾水機NLD2000-52.0 噸/h1淄博華周制藥設備有限公司3搪玻璃濃配料系統500L1蘇州法德爾搪瓷玻璃設備有限公司4不銹鋼稀配料系統2000L1常熟市科慧生物制藥設備廠5搪玻璃稀配料系統2000L1蘇州法德爾搪瓷玻璃設備有限公司6大輸液聯動機組BSY50/100-120A20-120 瓶/min1湖南千山制藥機械股份有限公司7自動上瓶機SP30/10060-120 瓶/min1湖南千山制藥機械股份有限公司8水浴式滅菌器PSMD20006500 瓶(100ml)2山東新華醫療器械股份有限公司9自動卸瓶機XP30/10060-120 瓶/min1湖南千山制藥機械股份有限公司10全自動膠塞清洗機JQT-1501 萬只 /?32