1、缺血再灌注損傷優(yōu)秀思考題1.缺血再灌注損傷氧自由基生成增多的機制是什缺血再灌注損傷氧自由基生成增多的機制是什么？么？2.缺血再灌注損傷鈣超載的機制是什么？缺血再灌注損傷鈣超載的機制是什么？3.缺血再灌注損傷對機體有利還是有害？缺血再灌注損傷對機體有利還是有害？4.組織缺血后在再灌注時應注意什么問題？組織缺血后在再灌注時應注意什么問題？缺血再灌注損傷優(yōu)秀缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷 (Ischemia-reperfusion injury)Department of Pathology, Shanghai University of TCM缺血再灌注損傷優(yōu)秀簡介簡介 (Introducti

2、on)l1955年，Sewell結扎狗冠狀動脈后，發(fā)現如突然解除結扎恢復血流，動物室顫而死亡。l1960年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念。l1981年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴重。缺血再灌注損傷優(yōu)秀簡介簡介 (Introduction)l休克、休克、DIC微循環(huán)再通微循環(huán)再通l溶栓療法溶栓療法l動脈搭橋術動脈搭橋術l體外循環(huán)后心肺復蘇體外循環(huán)后心肺復蘇l斷肢再植、器官移植等血供恢復后斷肢再植、器官移植等血供恢復后臨床發(fā)現臨床發(fā)現缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷優(yōu)秀定義定義 (Definition)l缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷

3、 (ischemia-reperfusion injury) ：在缺血的基礎上恢復血流后，組織器官的損傷反在缺血的基礎上恢復血流后，組織器官的損傷反而加重的現象。而加重的現象。l缺血再灌注損傷具有器官普遍性。缺血再灌注損傷具有器官普遍性。缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷 缺血再灌注缺血再灌注 缺血再灌注損傷優(yōu)秀p原因原因 (Cause): 組織器官缺血基礎上的血液再灌組織器官缺血基礎上的血液再灌注。注。l全身循環(huán)障礙后恢復血供：如休克微血管痙攣解全身循環(huán)障礙后恢復血供：如休克微血管痙攣解除后、心臟驟停后心腦肺復蘇等。除后、心臟驟停后心腦肺復蘇等。l組織器官缺血后血液恢復：斷肢再植，器官移植。組織器

4、官缺血后血液恢復：斷肢再植，器官移植。l血管再通后：冠脈搭橋術，血管再通后：冠脈搭橋術，PTCAPTCA，溶栓療法等。，溶栓療法等。第一節(jié)第一節(jié): :缺血再灌注損傷的原因及條件缺血再灌注損傷的原因及條件缺血再灌注損傷優(yōu)秀再灌注時損傷是必然結果嗎再灌注時損傷是必然結果嗎? ?u影響條件影響條件 (Conditions)l缺血時間缺血時間l側支循環(huán)側支循環(huán) l需氧程度需氧程度 l再灌注條件再灌注條件02550751005min10min30minRVARVTRVF發(fā) 生率 (%)缺血時間對大鼠再灌注心律失常的影響缺血時間對大鼠再灌注心律失常的影響缺血再灌注損傷優(yōu)秀 自由基的作用自由基的作用 鈣超載

5、鈣超載 微血管損傷和白細胞的作用微血管損傷和白細胞的作用第二節(jié)第二節(jié): :缺缺血再灌注損傷的發(fā)生機制血再灌注損傷的發(fā)生機制缺血再灌注損傷優(yōu)秀l自由基：自由基：外層軌道上具有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。l類型：類型： 1. 氧自由基： O2 OH 2. 脂性自由基：LO LOO 3. 其它：Cl CH3 NO (ONOO-)l作用：作用：生理情況下，自由基主要參與體內的電子轉移，殺菌和物質代謝。自由基自由基 (free radical)缺血再灌注損傷優(yōu)秀自由基的產生自由基的產生 (source) 線粒體線粒體： 自由基生成的主要場所之一。 自然氧化：自然氧化：Hb、Mb、CA等自然

6、氧化過程中生成。 酶催化酶催化：體內存在的黃嘌呤氧化酶、醛氧化酶等。 毒物作用：毒物作用： CCl4、百草枯（除草劑）等。O2O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2OATP缺血再灌注損傷優(yōu)秀氮自由基氮自由基一氧化氮（一氧化氮（nitric ocide, NO） cNOS O2 NOS：iNOS eNOSL-精氨酸精氨酸 L-胍氨酸胍氨酸 +NO NADPH NADP+ 過氧亞硝基陰離子（過氧亞硝基陰離子（peroxynitrite, ONOO- )缺血再灌注損傷優(yōu)秀體內羥自由基的主要生成途徑體內羥自由基的主要生成途徑Haber-weise 反應及Fenton型Habe

7、r-weise反應O2 + H2O2 O2 + OH + OH- Haber-weise 反應 O2 + H2O2 Fe2+ O2 + OH + OH- Fenton型Haber-weise 反應射線作用H2O X或射線 H2O+ （帶正電水） H2O* （激發(fā)態(tài)水） H2O X或射線 OH- + H+ H2O 均裂 OH + H缺血再灌注損傷優(yōu)秀Vit C、谷胱甘肽谷胱甘肽、輔酶、輔酶QVit E、胡蘿卜素胡蘿卜素自由基的清除自由基的清除 (elimination)1) 低分子清除劑低分子清除劑 缺血再灌注損傷優(yōu)秀2) 2) 酶性清除劑酶性清除劑自由基的清除自由基的清除 (eliminati

8、on)過氧化氫酶過氧化氫酶(CAT)(CAT)過氧化物酶過氧化物酶超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD缺血再灌注損傷優(yōu)秀l生理情況下，自由基的生成與清除處于動態(tài)平衡。Free radicalantioxidant自由基的平衡自由基的平衡 (equilibrium)缺血再灌注損傷優(yōu)秀l病理情況下，如果自由基生成過多或機體抗氧化能力不足，可引發(fā)氧化應激氧化應激(oxidative stress)，導致細胞損傷。自由基的平衡自由基的平衡 (equilibrium)Free radicalantioxidant缺血再灌注損傷優(yōu)秀l黃嘌呤氧化酶形成增多黃嘌呤氧化酶形成增多 l中性粒細胞激

9、活中性粒細胞激活l線粒體內氧單電子還原增多線粒體內氧單電子還原增多l(xiāng)兒茶酚胺氧化增加兒茶酚胺氧化增加缺血再灌注時氧自由基增多的機制缺血再灌注時氧自由基增多的機制缺血再灌注損傷優(yōu)秀 黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶(XD)(XD) 90% 90% 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶(XO)(XO) 10% 10% XD xanthine dehydrogenase XO xanthine oxidase(1) 黃嘌呤氧化酶途徑黃嘌呤氧化酶途徑（血管內皮源性）（血管內皮源性）Ca2+依賴性蛋白酶依賴性蛋白酶缺血再灌注損傷優(yōu)秀缺血缺血缺氧缺氧 ATP分解、耗竭分解、耗竭次黃嘌呤次黃嘌呤大量大量堆積堆積 (+) 鈣鈣依

10、賴性依賴性蛋白酶蛋白酶離子轉運功能障礙離子轉運功能障礙XD XOADP、AMP含量升高含量升高 胞漿胞漿Ca2+黃嘌呤黃嘌呤 + O-2 + H2O2尿酸尿酸 + O-2 + H2O2再灌注再灌注時時恢復供氧恢復供氧 O2O2缺血再灌注損傷優(yōu)秀l黃嘌呤氧化酶形成增多黃嘌呤氧化酶形成增多 l中性粒細胞激活：中性粒細胞激活：缺血激活補體，使細胞膜分缺血激活補體，使細胞膜分解產生多種趨化物質，如補體片段、白三烯等，解產生多種趨化物質，如補體片段、白三烯等，吸引并激活中性粒細胞。再灌注時，組織重新獲吸引并激活中性粒細胞。再灌注時，組織重新獲得氧供應，激活的中性粒細胞耗氧量增加，產生得氧供應，激活的中性

11、粒細胞耗氧量增加，產生大量氧自由基，稱為呼吸爆發(fā)（大量氧自由基，稱為呼吸爆發(fā)（respiratory burst）或氧爆發(fā)或氧爆發(fā)(oxygen burst)，造成細胞損傷造成細胞損傷。缺血再灌注時氧自由基增多的機制缺血再灌注時氧自由基增多的機制缺血再灌注損傷優(yōu)秀l黃嘌呤氧化酶形成增多黃嘌呤氧化酶形成增多 l中性粒細胞激活中性粒細胞激活l線粒體內氧單電子還原增多：線粒體內氧單電子還原增多：缺血缺氧時，線粒缺血缺氧時，線粒體氧化磷酸化功能受損，氧單電子還原增多；同時，體氧化磷酸化功能受損，氧單電子還原增多；同時，Ca2+超載可損傷線粒體功能，抑制細胞色素氧化酶系超載可損傷線粒體功能，抑制細胞色素

12、氧化酶系統(tǒng)，也會使活性氧的產生增多。統(tǒng)，也會使活性氧的產生增多。l兒茶酚胺氧化增加：兒茶酚胺氧化增加：單胺氧化酶單胺氧化酶缺血再灌注時氧自由基增多的機制缺血再灌注時氧自由基增多的機制缺血再灌注損傷優(yōu)秀氧自由基的損傷作用氧自由基的損傷作用 膜脂質過氧化增強膜脂質過氧化增強 破壞膜的正常結構，使膜的液態(tài)性、流動性降低，通透性增加；脂自由基導致離子通道功能障礙、細胞信號轉導功能障礙；促進自由基及其它生物活性物質生成；導致線粒體功能抑制，ATP生成減少。缺血再灌注損傷優(yōu)秀 抑制蛋白質功能抑制蛋白質功能 氧自由基的損傷作用氧自由基的損傷作用脂質脂質-脂質交聯脂質交聯HO蛋白質斷裂蛋白質斷裂蛋白質蛋白質-

13、蛋白質交聯蛋白質交聯-S-S-CH3-S-O二硫交聯二硫交聯氨基酸氧化氨基酸氧化OH脂肪酸氧化脂肪酸氧化脂質脂質-蛋白質交聯蛋白質交聯HO氧化的脂肪酸釋氧化的脂肪酸釋出的丙二醛出的丙二醛OH缺血再灌注損傷優(yōu)秀 破壞核酸及染色體破壞核酸及染色體自由基可使堿基羥化或DNA斷裂，從而引起染色體畸變或細胞死亡。這種作用80%為OH. 所致，因為OH. 易與脫氧核酸及堿基反應并使其結構改變。氧自由基的損傷作用氧自由基的損傷作用缺血再灌注損傷優(yōu)秀u鈣超載鈣超載 (calcium overload)： 缺血組織恢復血流后，缺血組織恢復血流后，細胞內鈣含量顯著增高并導致細胞損傷的現象。細胞內鈣含量顯著增高并導

14、致細胞損傷的現象。u靜息狀態(tài)下，細胞外靜息狀態(tài)下，細胞外Ca2+ 是細胞內是細胞內Ca2+ 的的104倍。倍。u細胞內細胞內Ca2+主要儲存在線粒體和肌漿網。主要儲存在線粒體和肌漿網。二、鈣超載二、鈣超載Ca2+o 10-3 MCa2+i 10-7 M缺血再灌注損傷優(yōu)秀細胞鈣穩(wěn)態(tài)的維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)的維持u 電壓依賴性鈣通道(VDCC)u 受體操縱性鈣通道(ROCC)u 鈣庫操縱性鈣通道(SOCC)1Ca2+3Na+Na+-Ca2+ exchangerCa2+MtCa2+ER /SRCa2+Ca2+ PumpVDCCROCCSOCCCa2+intracellularCa2+ PumpCa2+ATP

15、ADP+PiRyano 受體受體IP3 受體受體缺血再灌注損傷優(yōu)秀 Na+/Ca2+交換異常交換異常l細胞內高Na+對Na+/Ca2+交換蛋白的直接激活l細胞內高H+對Na+/Ca2+交換蛋白間接激活l蛋白激酶C(PKC)活化對Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活 生物膜損傷生物膜損傷 缺血再灌注時缺血再灌注時鈣超載的機制鈣超載的機制缺血再灌注損傷優(yōu)秀1Ca2+1Na+3Na+Na+-Ca2+ exchanger1H+H+Na+Na+-H+ exchanger2K+Na+ pump3Na+1.1.Na+-Ca2+ 交換交換異常異常Ca2+ overload缺血再灌注損傷優(yōu)秀 Na+/Ca2+交換

16、異常交換異常l細胞內高Na+對Na+/Ca2+交換蛋白的直接激活l細胞內高H+對Na+/Ca2+交換蛋白間接激活l蛋白激酶C(PKC)活化對Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活u缺血再灌注時，內源性兒茶酚胺釋放增加，通過1腎上腺素受體激活G蛋白磷脂酶C(PLC)介導的細胞信號轉導通路。PLC 分解磷脂酰肌醇，生成IP3和DG，IP3促進鈣釋放，DG激活PKC促進NaH交換，進而增加NaCa2交換。（一）缺血再灌注時（一）缺血再灌注時鈣超載的機制鈣超載的機制缺血再灌注損傷優(yōu)秀(2)(2)生物膜損傷生物膜損傷l細胞膜損傷，對細胞膜損傷，對Ca2+ 的通透性增加。的通透性增加。l肌漿網膜損傷，對肌漿網

17、膜損傷，對Ca2+ 的回攝減少。的回攝減少。l線粒體膜受損，產能降低，細胞膜和肌漿網膜能量供應線粒體膜受損，產能降低，細胞膜和肌漿網膜能量供應不足。不足。 （一）缺血再灌注時鈣超載的機制（一）缺血再灌注時鈣超載的機制缺血再灌注損傷優(yōu)秀 線粒體功能障礙線粒體功能障礙ATP生成生成再灌注后，細胞內鈣增加，刺激線粒體鈣泵攝鈣，鈣與線粒體內含磷酸根的化合物結合，形成沉淀，干擾線粒體的氧化磷酸化。 激活膜磷脂酶激活膜磷脂酶生物膜損害生物膜損害鈣濃度升高可激活多種磷脂酶，促進膜磷脂分解，造成生物膜的損傷。（二）鈣超載引起再灌注損傷的機制（二）鈣超載引起再灌注損傷的機制缺血再灌注損傷優(yōu)秀 引起心律失常引起心

18、律失常由于NaCa2交換增加，形成一過性內向性離子流，在心肌動作電位后形成遲后除極。 促進氧自由基生成促進氧自由基生成通過增強鈣依賴性蛋白激酶活性，加速黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶。 使肌原纖維攣縮，斷裂，細胞破壞使肌原纖維攣縮，斷裂，細胞破壞缺血再灌注后，細胞重新獲得能量，在胞漿中高濃度鈣的條件下，肌原纖維過度收縮。（二）鈣超載引起再灌注損傷的機制（二）鈣超載引起再灌注損傷的機制缺血再灌注損傷優(yōu)秀結扎犬冠狀動脈造成心肌局部缺血一段時間后，再開結扎犬冠狀動脈造成心肌局部缺血一段時間后，再開放結扎動脈恢復血流，部分缺血區(qū)并不能得到充分的放結扎動脈恢復血流，部分缺血區(qū)并不能得到充分的血液灌流，這

19、種現象被稱為血液灌流，這種現象被稱為無復流現象（無復流現象（no-reflow phenomenon），見于心肌、腦、腎和骨骼肌等，與，見于心肌、腦、腎和骨骼肌等，與缺血再灌注時中性粒細胞的激活及其致炎因子的釋放缺血再灌注時中性粒細胞的激活及其致炎因子的釋放造成微血管損傷有關。造成微血管損傷有關。三、三、白細胞的作用白細胞的作用缺血再灌注損傷優(yōu)秀p缺血缺血-再灌注后數分鐘內，血管內皮細胞和白細胞表達大再灌注后數分鐘內，血管內皮細胞和白細胞表達大量黏附分子，如量黏附分子，如P-選擇素表達增加，使白細胞沿內皮細選擇素表達增加，使白細胞沿內皮細胞表面緩慢滾動，形成不穩(wěn)定黏附；胞表面緩慢滾動，形成不穩(wěn)

20、定黏附；p再灌注再灌注4h后，整合素表達增加，白細胞和內皮細胞出現后，整合素表達增加，白細胞和內皮細胞出現牢固黏附；牢固黏附；p同時，再灌注損傷時，內皮細胞和白細胞釋放具有趨化同時，再灌注損傷時，內皮細胞和白細胞釋放具有趨化作用的炎癥介質，吸引大量白細胞穿過血管壁游走到細作用的炎癥介質，吸引大量白細胞穿過血管壁游走到細胞間隙，導致白細胞黏附聚集。胞間隙，導致白細胞黏附聚集。 三、三、白細胞的作用白細胞的作用缺血再灌注損傷優(yōu)秀2）血管內皮細胞與噬中粒細胞介導的再灌注損傷血管內皮細胞與噬中粒細胞介導的再灌注損傷（微血管損傷）：（微血管損傷）：p血液流變學改變、微血管口徑改變、微血管通透血液流變學改

21、變、微血管口徑改變、微血管通透性改變。性改變。p大量致炎物質使細胞損傷大量致炎物質使細胞損傷。三、三、白細胞的作用白細胞的作用缺血再灌注損傷優(yōu)秀一、心臟缺血再灌注損傷的變化一、心臟缺血再灌注損傷的變化（一）心功能變化（一）心功能變化p 再灌注性心律失常 p 心肌舒縮功能降低 （二）心肌代謝變化（二）心肌代謝變化 （三）心肌超微結構變化（三）心肌超微結構變化 第第三三節(jié)節(jié): :IRI時時機體的功能及代謝變化機體的功能及代謝變化 缺血再灌注損傷優(yōu)秀IRI時心臟功能的變化時心臟功能的變化1. 缺血再灌注性心律失常缺血再灌注性心律失常心肌再灌注過程中出現的心律失常稱為再灌注性心律失心肌再灌注過程中出現

22、的心律失常稱為再灌注性心律失常，室性心律失常最為常見。常，室性心律失常最為常見。動物試驗中，再灌注性心律失常發(fā)生率可達動物試驗中，再灌注性心律失常發(fā)生率可達5070。 再灌注性心律失常的發(fā)生與心肌缺血的時間長短有關。再灌注性心律失常的發(fā)生與心肌缺血的時間長短有關。 缺血再灌注損傷優(yōu)秀2. 心肌舒縮功能降低心肌舒縮功能降低心室舒張末期壓力（心室舒張末期壓力（VEDP）增大）增大心室收縮峰壓（心室收縮峰壓（VPSP）降低）降低心室內壓最大變化速度（心室內壓最大變化速度（dp/dt max）降低）降低。 IRI時心臟功能的變化時心臟功能的變化缺血再灌注損傷優(yōu)秀（一）腦再灌注損傷時細胞代謝的變化：（一

23、）腦再灌注損傷時細胞代謝的變化：腦缺血后短時間內腦缺血后短時間內ATP、CP、葡萄糖、葡萄糖、糖原、糖原,乳酸乳酸，FFA興奮性氨基酸：興奮性氨基酸： Glu、Asp 抑制性氨基酸抑制性氨基酸 ：GABA、Gly （二）腦結構變化：（二）腦結構變化： 最明顯的變化是腦水腫和腦細胞最明顯的變化是腦水腫和腦細胞壞死，腦水腫的產生是膜脂質過氧化的結果。壞死，腦水腫的產生是膜脂質過氧化的結果。二、二、腦腦IRI時時的變化的變化 缺血再灌注損傷優(yōu)秀一、減輕缺血性損傷，控制再灌注條件一、減輕缺血性損傷，控制再灌注條件針對缺血原因，盡早恢復血流；針對缺血原因，盡早恢復血流；采用低壓、低流、低溫、低采用低壓、

24、低流、低溫、低PH、低鈉、低鈣的原則。、低鈉、低鈣的原則。二、改善缺血組織的代謝二、改善缺血組織的代謝1. 補充糖酵解底物（磷酸己糖）；補充糖酵解底物（磷酸己糖）； 2. 補充外源性補充外源性ATP可使細胞膜蛋白磷酸化；可使細胞膜蛋白磷酸化； 3. 針對線粒體損傷所致的氧化磷酸化受阻，應用氫醌、針對線粒體損傷所致的氧化磷酸化受阻，應用氫醌、細胞色素細胞色素C等進行治療。等進行治療。第第四四節(jié)節(jié): :防治防治IRI的病理生理基礎的病理生理基礎缺血再灌注損傷優(yōu)秀三、清除自由基三、清除自由基低分子清除劑：低分子清除劑：Vit E、Vit A； Vit C、GSH酶性清除劑：酶性清除劑：CAT、GSH

25、-px、SOD四、減輕鈣超載四、減輕鈣超載五、各種預處理五、各種預處理第第四四節(jié)節(jié): :防治防治IRI的病理生理基礎的病理生理基礎缺血再灌注損傷優(yōu)秀stable chemicalfree radicalantioxidantactivationoxidation(disease)stable chemicalsscavenging缺血再灌注損傷優(yōu)秀Consequences of DNA damageAgeingCancer other DiseaseABNORMAL GROWTH & METABOLISMPHYSIOLOGICAL DYSFUNCTIONCELL DEATHDecrea

26、sed cellular proliferationDefective signalling pathwaysImpaired protein/ gene expressionGenomic instabilityDNA DAMAGE缺血再灌注損傷優(yōu)秀自由基與放射損傷自由基與放射損傷 高能射線的直接損傷作用高能射線的直接損傷作用 高能射線的間接損傷作用高能射線的間接損傷作用 放射損傷的繼發(fā)效應放射損傷的繼發(fā)效應缺血再灌注損傷優(yōu)秀自由基與動脈粥樣硬化 氧化修飾的低密度脂蛋白氧化修飾的低密度脂蛋白(oxidative LDL, oxLDL)和氧和氧化應激對血管內皮細胞損傷造成大、中動脈內膜的慢化應

27、激對血管內皮細胞損傷造成大、中動脈內膜的慢性炎癥性病變。性炎癥性病變。 oxLDL主要通過以下幾條途徑促進動脈粥樣硬化的發(fā)主要通過以下幾條途徑促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展生發(fā)展 吸引吞噬細胞向內膜中聚集吸引吞噬細胞向內膜中聚集 引起內膜炎癥引起內膜炎癥 刺激內皮表達粘附蛋白，分泌生長因子，促進炎細刺激內皮表達粘附蛋白，分泌生長因子，促進炎細胞浸潤和平滑肌細胞增生胞浸潤和平滑肌細胞增生 可抑制磷脂可抑制磷脂-膽固醇酰基轉移酶，從而明顯損傷膽膽固醇酰基轉移酶，從而明顯損傷膽 固醇的逆向轉運固醇的逆向轉運缺血再灌注損傷優(yōu)秀lipid hydroxides, hydroperoxides, aldehy

28、des, epoxides, ketones, ceroid, isoprostanesNecrotic coreFibrous capLipid peroxidation products in an atherosclerotic lesion are both enzymatically and non-enzymatically produced.Foam cell15-LOX 缺血再灌注損傷優(yōu)秀缺血預處理缺血預處理 缺血再灌注損傷優(yōu)秀 概念 多次的短暫缺血可以使心肌對隨后發(fā)生持續(xù)性缺多次的短暫缺血可以使心肌對隨后發(fā)生持續(xù)性缺血的耐受性增強。血的耐受性增強。 缺血再灌注損傷優(yōu)秀歷史沿革

29、 1986年年 Murry 通過犬冠脈結扎，發(fā)現心肌通過犬冠脈結扎，發(fā)現心肌IPC現象；現象； 1990年年Deutsch 首先發(fā)現人類重復血管球囊擴張可誘首先發(fā)現人類重復血管球囊擴張可誘發(fā)心肌發(fā)心肌IPC； 1993年年Yellow 首次采用人心肌標本直接證實這一現象首次采用人心肌標本直接證實這一現象存在。存在。 缺血再灌注損傷優(yōu)秀Ischemic PreconditioningThe size of an infarct resulting from a 40-min occlusion of a branch of a dogs coronary artery could be grea

30、tly reduced if the heart were subjected to 4 brief periods of 5 min of ischemia and 5 min of reperfusion prior to sustained ischemia. The heart adapted itself within minutes to become resistant to ischemia-induced infarction.Murry CE et al. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injur

31、y in ischemic myocardium. Circulation 74:11241136, 1986.缺血再灌注損傷優(yōu)秀Cardioprotections by PC Limit infarct size Mitigate myocardial stunning Improve Arrhythmias缺血再灌注損傷優(yōu)秀Microcirculation Protections by PC Blunt the impaired endothelial-dependent relaxation. Ameliorate capillary plugging, leukocyte adhesi

32、on, and emigration. Reduce venous protein leakage effects of prolonged ischemia. 缺血再灌注損傷優(yōu)秀 Acute preconditioning (classical preconditioning) within 2 h protein synthesis-independent Delayed preconditioning (ischemic tolerance) 24 h - 72 h after the initial insult altered gene expressionsynthesis of

33、proteins (antioxidant enzymes, NO synthase, etc.).缺血再灌注損傷優(yōu)秀預處理的保護作用的特點 有記憶性有記憶性 預處理后預處理后10分鐘分鐘2小時內，再予缺血再灌注，心肌有記憶。小時內，再予缺血再灌注，心肌有記憶。呈雙峰分布呈雙峰分布 初始階段（典型缺血預處理初始階段（典型缺血預處理）：數分鐘）：數分鐘3小時小時 延遲階段延遲階段(延遲預處理延遲預處理,第二保護窗第二保護窗)：數小時至數天或更長：數小時至數天或更長 非特異性非特異性 預處理方法各不相同預處理方法各不相同,產生保護作用十分相似。產生保護作用十分相似。 普遍性普遍性 生物界中存在的一

34、種普遍規(guī)律，不同種屬及器官都具有。生物界中存在的一種普遍規(guī)律，不同種屬及器官都具有。缺血再灌注損傷優(yōu)秀心肌IPC的臨床證據 梗塞前梗塞前48h心絞痛心絞痛(Kloner) 改善心功能，降低死亡率改善心功能，降低死亡率 冠脈側支循環(huán)血流增多冠脈側支循環(huán)血流增多 冠脈球囊成形術冠脈球囊成形術(PTCA)(Deutsch) 觀察心絞痛程度、觀察心絞痛程度、ST段偏移、肺毛細血管楔壓、心肌乳酸代謝產段偏移、肺毛細血管楔壓、心肌乳酸代謝產物等指標。物等指標。 對心絞痛的適應性對心絞痛的適應性(Okazaki) 心絞痛病人二次連續(xù)負荷運動心絞痛病人二次連續(xù)負荷運動 觀察兩次發(fā)作時間，觀察兩次發(fā)作時間，ST

35、段壓低幅度，局部心肌氧耗量，心臟大靜段壓低幅度，局部心肌氧耗量，心臟大靜脈脈Ado釋放量。釋放量。 缺血再灌注損傷優(yōu)秀IPC的可能機制 腺苷受體激活腺苷受體激活 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 ATP敏感性敏感性K+通道通道 (KATP) 蛋白激酶蛋白激酶C （PKC） 內皮釋放的介質內皮釋放的介質 熱休克蛋白熱休克蛋白缺血再灌注損傷優(yōu)秀研究進展研究進展 缺血后處理 缺血后處理缺血后處理(ischemic postconditioning, I-postC)是缺血心臟有效的內源性保護現象，可是缺血心臟有效的內源性保護現象，可以減輕缺血再灌注以減輕缺血再灌注(ischemia/reperfusion, I/R)后心肌壞死與心肌功能障礙，減少惡性心律失后心肌壞死與心肌功能障礙，減少惡性心律失常的發(fā)生。常的發(fā)生。缺血再灌注損傷優(yōu)秀I-postC的心臟保護機制的心臟保護機制 內源性觸發(fā)因子及其受體內源性觸發(fā)因子及其受體 細胞內信號途徑細胞內信號途徑 內源性心臟保護的細胞內效應器內源性心臟保護的細胞內效應器缺血再灌注損傷優(yōu)秀內源性觸