1、藥品不良反應知識藥物是人們與疾病作斗爭的重要武器，它具有兩重性，一方面是預防和治療疾病的重要手段，另一方面它又可能引起一些不良反應，甚至導致另一些疾病。能夠引起不良反應的藥物很多，按其來源分類，可包括植物藥、動物藥、礦物藥、抗生素、生物制品、人工合成藥、中成藥等；如果按照藥理作用分類，其幾乎可以包括迄今為止臨床應用中所有類別的藥物。藥品不良反應可侵及人體的各個器官和系統，包括呼吸系統、循環系統、消化系統、血液系統、神經、精神系統等等，以及致突變、癌變和畸形等。藥品不良反應具有自限性特點，發現早，處理及時，大部分患者都可以自行恢復。如果已經出現了嚴重反應甚至影響到人體的組織器官功能，除停藥外，還

2、應及時進行對癥處理和治療。了解和學習有關藥品不良反應的相關知識，加強醫務人員和患者在用藥過程中的監控意識，是保證安全合理用藥，提高醫療質量的重要環節。一、藥品不良反應基本概念（一）藥品不良反應的定義藥品不良反應（Adverse Drug Reactions，簡稱ADR）主要是指合格的藥品在預防、診斷、治療疾病的過程中，在正常用法、用量情況下出現的與用藥目無關的有害反應。這些反應不同程度地損害著人體健康，甚至危及生命。嚴格地講，ADR主要是指常規劑量下出現與治療目的無關的有害反應；而廣義的藥品不良反應還應包括超劑量給藥、意外給藥、蓄意給藥、藥物治療錯誤、藥物濫用、藥物相互作用引起的各種不良后果。

3、據此，藥品不良反應的判定必須具有以下三點：第一、藥品必須是合格的。所謂合格藥品，指的是符合我國藥品管理法和國家藥品標準并經藥品監督管理部門批準生產的藥品。假藥、劣藥產生的不良后果不屬于藥品不良反應范疇。第二、患者使用藥品和醫師指導用藥必須符合藥品說明書的規定或沒有違反藥品的配伍禁忌以及用法用量。誤用、濫用藥物所造成的后果不屬于藥品不良反應。第三、藥品不良反應的發生與用藥目的無關或出乎事先預料。以上三個要素缺一不可，必須同時滿足才可鑒定為ADR，這與由人為過失造成的藥品糾紛不同。對ADR進行嚴格的界定，是正確診斷和救治由ADR引起的機體有害反應的基礎，同時也有利于區分ADR和其他形式的藥品糾紛，

4、以利于法律責任的認定。（二）藥品不良反應分類1、按藥理學分類Rawlins等在1977年首先提出了一個簡便的ADR分型方法，把不良反應分為兩種類型，即A型和B型。A型（增強型）反應指因某種藥物正常的藥理作用過強而引起的反應。這類反應可根據藥物的藥理學特性預知,通常呈劑量依賴型，如普萘洛爾引起的心動過緩。A型反應較常見,一般可以預知，發生率較高但死亡率較低。B型（奇特型）反應指與藥物正常藥理作用無關的、新的或異常的不良反應。這類反應通常不可預知亦難以發現，包括變態反應，致癌、致畸、致突變等。B型不良反應發生率較低，但死亡率高，如青霉素過敏，氯霉素引起再生不良性貧血等。2、按嚴重程度分類及分級（1

5、）按ADR的嚴重程度分類輕度：不需要治療，不會使原有疾病復雜化，引起反應的藥物可以不必停用，也可能要停用，停用后即消失；中度：癥狀明顯，但對重要器官或系統只有中度損害，需要治療或住院或延遲出院超過1天；重度：致使或危及生命，甚至使病人壽命縮短，有嚴重的生命器官或系列損害（即使是一過性的），反應延續有大于1月的。（2）按ADR嚴重程序分級1級：輕微的、非進展性反應，如輕微頭痛；2級：較重的非進展性反應，為嚴重的頭痛；3級：可能影響正常生活的慢性效應，或一段時間間歇性地影響日常生活；如支氣管哮喘、癲癇等；4級：長期影響日常生活的慢性效應，但不是致使或縮短壽命的效應；5級：可縮短預期壽命，但不會直接

6、危及生命，如高血壓；6級：12年內可致死，但不是急癥；7級：危急的致命的反應，可在一年內致死，如嚴重的心律失常等。3、按ADR因果關系分類（1）肯定的（definite）ADR：用藥后反應的時間上是合理的，或已測出體液或組織中相應藥物濃度，該反應涉及藥物的已知反應形式，在停藥后反應消失，再給藥時（稱為再暴露）反應再現（稱為激發試驗）。（2）很可能的(probable)ADR：用藥后反應在時間上是合理的，反應與藥物已知作用相符，停藥后反應消失，且患者的臨床的已知特征對此反應不能作出解釋。（3）可能的(possible)ADR：用藥后反應出現的時間合理，反應與該藥的已知作用相符。但原有臨床情況及其

7、它療法的關系也能導致此種反應。（4）可疑的(doubtful)ADR：給藥與反應時間順序相關，不遵循“可疑藥物”的已知ADR類型，能用已知病人的臨床狀況的特征來解釋。二、影響藥品不良反應發生的因素引起ADR的因素很復雜，目前可將其歸納為機體方面的因素和藥物方面的因素兩大類。（一）機體方面的因素1、用藥者的種族和民族的影響研究發現，一些藥品不良反應在不同種族、民族用藥者身上的情況存在差別。例如，許多藥物進入體內后需要經過乙酰化過程而被代謝轉化，乙酰化過程有快型和慢型。如日本人、愛斯基摩人中慢乙酰化者很少，而歐美白種人，慢乙酰化者可達50%60%，中國人中慢乙酰化者約占26.5%。抗結核藥物吡嗪酰

8、胺引起肝臟損害的發生率在非洲黑人中約為3.6%，而在香港人中可達27.3%。甲基多巴誘發的溶血性貧血，高加索人直接抗球蛋白試驗陽性者可達15%，但印度人、非洲人和中國人中卻很少出現陽性者。2、用藥者性別的影響通常女性對藥品不良反應的敏感性較男性更強。例如有人報道，保泰松和氯霉素引起的粒細胞缺乏癥，女性的發生率為男性的3倍。氯霉素引起的再生障礙性貧血，女性約為男性的2倍。但是有時候也有男性比女性多的情況，如有人調查發生藥物性皮炎的情況，男女之比約為3：2。此外女性在月經期、妊娠期、哺乳期時服用藥物，發生藥品不良反應的幾率較平常要高。尤其在妊娠期、哺乳期還可能累積到胎兒或新生兒的健康。例如嗎啡可通

9、過胎盤引起胎兒的呼吸中樞損害，可使新生兒出現戒斷癥狀。沙丁胺醇可使孕婦的胎兒心跳加快等。3、用藥者年齡的影響因為嬰幼兒的臟器功能發育不健全，所以較成人而言其對藥物作用的敏感性更高。這是因為嬰幼兒或新生兒藥物代謝速度慢，腎臟排泄功能差，藥物容易通過血腦屏障，故更易造成不良反應的發生，而且其臨床表現常與成年人不同。兒童往往對中樞抑制藥、影響水鹽代謝和酸堿平衡的藥物更容易出現不良反應。老年人存在著不同程度的臟器功能退化、藥物代謝速度慢、血中血漿蛋白含量降低等情況，故藥品不良反應的發生率一般也較高。4、用藥者血型的影響血型對藥品不良反應的影響目前報道雖還不是不多。但已經發現，少數婦女服用口服避孕藥以后

10、能引起靜脈血栓，且A型血的婦女中出現這種不良反應的發生率比O型血的婦女高。5、用藥者病理狀態的影響用藥者的病理狀態也能影響藥品不良反應的臨床表現和發生率。例如便秘的患者，口服藥物在消化道內停留的時間長，吸收量多，容易引起不良反應；有腦膜炎或腦血管疾病的患者，用藥后容易誘發神經系統的不良反應；有中耳炎或有中耳炎病史的患者，小劑量的氨基糖苷類抗生素也能引起的聽覺神經的損害；有潛在消化道潰瘍的患者，低劑量的布洛芬也能引起消化道出血。6、肝臟疾病的影響許多藥物進入人體后，主要經過肝臟進行代謝轉化。因此，當用藥者患有肝病時，由于肝細胞微粒體內的藥物代謝合成減少，可使藥物的清除速率降低，使藥物的血漿半衰期

11、延長，造成藥物在體內的停留時間過長。同時由于長期的肝臟疾患可引起肝臟的蛋白合成作用減弱，造成血中血漿蛋白含量減少，故可致使血漿蛋白與藥物的結合力降低，引起游離藥物的血濃度升高，而引起藥品不良反應。同樣由于一些肝病患者的膽汁排泄功能同時也存在損害的可能，故部分經膽汁排泄的藥物也會因為排泄受阻，造成體內藥物血濃度增加，引起不良反應。此外，一些進行了門腔靜脈吻合術的肝硬化病人，藥物經消化道吸收后可直接進入體循環，可受迅速升高的藥物血濃度的影響而引起不良反應。7、腎臟疾病的影響腎臟不僅是藥物及其代謝產物的重要排泄器官，也是人體內僅次于肝臟的藥物代謝器官。在腎臟疾病或腎功能不良時，部分在腎小管內進行代謝

12、的藥物如水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、5羥色胺、苯乙胺、胰島素等，其代謝轉化就會受到影響而造成體內血藥濃度的改變引起不良反應。同時由于病人血中大量的蛋白質可因蛋白尿而丟失，使藥物與血漿蛋白的結合減少，游離型藥物含量增加，藥物血濃度可維持較高水平，從而引起一些不良反應。在腎臟疾病時，常伴有機體脂肪的丟失，使藥物進入人體后在脂肪庫中的貯存減少，也容易增加藥物的血濃度而引起不良反應。8、飲酒和食物的影響一方面，飲酒可以使消化道血管擴張、增加藥物的吸收，從而引起一些不良反應。另一方面，長期飲酒也可造成肝功能的損害，使許多藥物的不良反應增加。此外，乙醇本身還是許多藥物代謝酶的誘導劑，可以加速一些藥物在

13、人體內的代謝轉化，降低療效。反之，一些藥物也會加重乙醇對人體的損害。例如雷尼替丁能減少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜損害。甲硝唑有抑制乙醛脫氫酶的作用，可加重乙醇的中毒反應。富含脂肪的食物能增加機體對脂溶性藥物的吸收，在較短時間里達到較高的血濃度。長時間的低蛋白飲食或營養不良，可使肝細胞微粒體酶活性下降，藥物代謝速度減慢，容易引起不良反應。維生素B6缺乏時，可加重異煙肼引起的神經系統損害。富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌魚、雞肝等能促進去甲腎上腺素的釋放，引起血壓升高。（二）藥物因素1、自身藥理作用的影響藥物本身的不良作用可引起患者產生不期望的或有害的反應，造成損害。如鏈霉素的毒性作用可引起

14、第八對腦神經損害，造成聽力減退或永久性耳聾；長期大量使用糖皮質激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現瘀點、瘀斑，同時出現類腎上腺皮質功能亢進癥等。2、藥物不良相互作用的影響藥物與藥物、藥物與食物、藥物與疾病的不良相互作用一方面造成藥物治療作用減弱，導致治療失敗，另一方面使毒副作用增加或治療作用過度減弱而危害機體。如異煙肼引發肝損傷的發生率為0.1%，但與利福平合用時，肝損傷的發生率比單用時高出10倍。3、藥物制劑質量、藥物雜質、藥物污染等因素的影響制劑的安全與主要成份的質量、分解產物和副產物，以及制劑中的溶劑、穩定劑、色素、賦形劑等都有一定的關聯。如冠心平中的不純物質對氯苯酚是引發皮炎的

15、原因。1937年美國發生的磺胺酏劑中毒事件是由于二甘醇代替乙醇作溶劑而引起的不良反應，這個事件共造成107人死亡。4、藥物劑量、劑型等的影響對于一些個體而言，盡管其用藥量是在合格范圍內，但用量稍大一些，也會發生不良反應，甚至中毒反應。同一種藥物，當劑型不同，其在體內的吸收也不同，即生物利用度不同，如果不掌握正確劑量也會引起不良反應。三、常見的藥品不良反應及臨床癥狀臨床上最常見的藥品不良反應主要有副反應、毒性反應、過敏反應和繼發感染四大類。副反應是指與藥品的藥理學活性相關但與用藥目的無關的作用。一般都較輕微，多為一過性可逆性功能變化，伴隨治療作用同時出現。毒性反應是由于病人的個體差異、病理狀態或

16、合用其他藥物引起敏感性增加，在治療量時造成某種功能或器質性損害。變態反應是由于藥物或其代謝產物刺激機體而發生的不正常的免疫反應，治療量或極少量都可發生。臨床主要表現為皮疹、血管神經性水腫、哮喘、過敏性休克、血清病綜合征等。繼發感染也稱二重感染，常見于抗菌藥物應用后出現的一些生態不良反應。常見的臨床癥狀可有:（一）藥物的變態反應藥物的變態反應是與藥物的藥理作用和劑量無關的一種免疫反應。藥物的變態反應又可分為四型：型（速發型）變態反應是由于藥物或其代謝產物與組織肥大細胞和嗜堿細胞的IgE抗體結合后釋放的活性介質，如組胺、5-羥色胺和花生四烯酸衍生物等導致的變態反應。臨床表現主要為鼻炎、蕁麻疹、血管

17、性水腫、支氣管哮喘等，嚴重者甚至可以導致過敏性休克。型（細胞毒型）變態反應當藥物與體內IgG、IgM或IgA抗體結合后，即與細胞膜蛋白質形成抗原抗體復合物，在補體作用下細胞溶解。臨床表現為血小板減少癥、溶血性貧血、白細胞減少癥等。型（免疫復合物型）變態反應是由于藥物與體內IgG抗體結合后，在補體參與下損傷內皮細胞的變態反應。臨床表現為發熱、關節炎、淋巴結腫大、蕁麻疹、皮疹、支氣管哮喘等。型（遲發型）變態反應是藥物與蛋白質形成抗原免疫復合物致敏T淋巴細胞，再與相應抗原結合后產生炎癥反應。臨床表現癥狀主要為皮膚發炎。藥物全身性的變態反應，還可表現在出現患者不明原因的發燒等藥熱現象，其發生率約為3%

18、5%。藥疹等全身過敏現象，臨床表現為各種皮疹、蕁麻疹、皮炎、血管神經性水腫等。（二）肝損害肝臟是人體內藥物濃集、轉化和代謝的主要器官，也最容易遭受藥物或毒物的損害而致病。很多藥物在肝藥酶作用下被代謝，藥物本身或其代謝產物可影響和損害肝臟，嚴重者可造成死亡。在藥品不良反應的損害中，有10%15%為肝臟損害。影響藥物肝臟不良反應的因素是多方面的，其中包括與藥物的劑量、患者的年齡、患者的性別、肝臟原有的疾患狀況、藥物與肝藥酶的相互作用以及遺傳素質有關。肝臟損害的臨床癥狀表現不一，這可能與損肝藥物的種類及引起肝病的激勵不同有關，可表現為，類似病毒性肝炎或梗阻性黃疸的癥狀，如發熱、乏力等全身癥狀，以及胃

19、納差、惡心嘔吐、腹脹、肝區痛、黃疸等消化系統癥狀，或者不同程度的肝臟腫大、血清膽紅素和轉氨酶升高等，嚴重者甚至出現進行性黃疸、出血傾向等癥狀。（三）腎損害腎臟是人體的主要排泄器官，對調節和維持人體內環境中的體液容量和成份有重要作用。由于許多藥物及其代謝產物都需要經過腎臟排泄，所以腎臟最容易受到藥物毒副作用及不良反應的損害。這些作用包括藥物對腎臟的直接毒性作用、腎臟對藥物的過敏、藥物引起腎小球的濾過率和腎血漿流量的改變等。在藥物引起腎臟損害時，人體的其它疾患及腎臟中許多內在的因素也起著主要的作用，包括一些全身性疾病，如肝臟代謝疾病、心臟疾病、代謝障礙、內分泌疾病等均可能影響腎臟對藥物的耐受性；原

20、有的腎功能障礙程度、腎臟血流改變、電解質紊亂等也會加大藥物對人體腎臟功能的影響。腎臟損害的臨床癥狀表現為血尿、結晶尿、鈣化性腎功能不全或結石等，嚴重者甚至出現腎病綜合癥或腎功能衰竭。（四）神經、精神系統損害神經系統對血液和氧供應的變化以及藥物的藥理作用、毒性作用特別敏感，因此對藥品的不良反應較其它器官更為突出。藥物對神經、精神系統的損害主要表現為頭痛、高熱、意識障礙及木僵等、嚴重者可引起機體各個部位神經的損害，包括視神經損害如白內障、青光眼等；聽神經損害如耳聾；外周神經損害如神經內水腫或周圍神經水腫；中樞神經損害如脊髓病變；外周神經損害如反射消失、肌力損害或錐體外系損害等。藥物引起精神障礙的不

21、良反應主要表現在精神分裂癥樣反應、精神憂郁、躁狂或激越反應、過度鎮靜等。（五）消化系統損害人體患病時口服給藥是臨床上應用中最普遍、最方便、病人最容易接受的一種給藥方式。藥物口服后，經胃腸吸收而作用于全身。藥物引起消化系統損害的主要原因是由于藥物直接作用于細胞結構上，改變了胃腸壁細胞的結構，使細胞功能受損、或影響了胃腸道的蠕動、或刺激或抑制了胃腸腺的分泌功能、或過度中和胃酸、或影響了消化道的血流或淋巴液等原因引起。臨床上常見的消化系統的藥品不良反應主要表現為口腔炎；胃腸功能紊亂如惡心、嘔吐、胃部不適、燒灼、食欲減退、腹瀉或便秘、腹脹或腹痛等；吸收不良；胃腸炎癥如胃腸炎、潰瘍、出血、穿孔；甚至出現

22、胰腺炎、腸梗阻、偽膜性腸炎等。（六）造血系統損害造血系統的損害在藥品不良反應中所占的比例也是比較大的。最常見的主要為引起粒細胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血等。其中再生障礙性貧血是由于藥物引起骨髓造血細胞增殖與分化障礙、導致血細胞減少、骨髓造血功能衰竭所致。可以引起造血系統損害的藥物很多，其中以保泰松、羥保泰松、氯霉素最為常見。（七）循環系統損害循環系統的損害在藥品的不良反應中主要表現為用藥后引起心律失常、室性早搏、心動過緩、血壓下降或休克、竇性心動過速或心絞痛等。心律失常是循環系統藥品不良反應最常見的癥狀之一，其產生的機理主要包括：藥物直接作用于心房及心室肌纖維的跨膜動作電位，而引起傳導異

23、常；藥物通過血流動力學及一般代謝的間接作用而引起；由于藥物使心肌結構發生改變所致；以上3種原因的結合等。（八）呼吸系統損害肺臟也是藥物代謝的重要場所，經研究證實，肺臟存在多種藥酶，能代謝某些藥物。藥物所致肺部的不良反應主要表現為呼吸抑制、呼吸麻痹、支氣管哮喘、肺纖維化、肺水腫、肺部繼發性炎癥等。此外還可出現肺部藥源性疾病的癥狀，例如藥源性間質性肺炎癥狀如進行性呼吸困難、氣急等；藥源性過敏性肺炎癥狀如咳嗽、乏力、頭痛、上呼吸道卡他性炎癥等；藥源性類脂性肺炎癥狀如咳嗽、咳痰、低熱、氣短等；嚴重者還可出現肺氣腫、支氣管阻塞、藥源性紅斑狼瘡肺炎及呼吸抑制等。（九）藥源性三致作用1、致突變作用DNA堿基

24、核苷酸順序中的基因信息發生改變可引起基因突變，如果突變作用涉及到整個染色體，使染色體的結構或數目發生改變，則引起染色體畸變。基因變異或染色體畸變通過細胞分裂過程被傳遞到后代細胞,使它獲得新的遺傳特性。如果生殖細胞受到突變影響則可引起畸胎或死胎。抗癌藥物可引起正常細胞染色體畸變；阿斯匹林、氯丙嗪、奮乃靜可引起血細胞染色體畸變；絨毛膜促性腺激素可引起胎兒染色體畸變；氯底芬胺可引起子宮內膜組織染色體損傷。2、致癌作用：國際癌癥研究機構（IARC）從1972年到1981年報道評定的532種化合物中22中有致癌作用，其中藥物有4種，它們是環磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及結合性雌激素類。可能有致癌作用的藥物還有甲基芐肼、阿霉素、抗代謝類藥物、灰黃霉素、苯妥英鈉、硝基呋喃類、保泰松等。3、致畸作用：妊娠2周到3個月期間是胚胎發育最活躍時期。這個時期用藥不當可引起胎兒畸形，如性激素可引起胎兒生殖器或子宮畸形；糖皮質激素可引起腭裂；抗癲癇藥可引起短鼻、低鼻梁；阿斯匹林可引起眼睛畸形；地西泮、氟哌啶醇、四環素可引起四肢畸形；氨基糖苷類抗生素可引起先天性耳聾；口服降糖藥可引