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文檔簡介

1、三氧化二砷通過直接與結合三氧化二砷通過直接與結合PML決定決定PML-RARa癌蛋白的命運癌蛋白的命運1Arsenic Trioxide Controls the Fate of the PML-RARa Oncoprotein by Directly Binding PMLZhang, X.-W. et al. Science 328, 240-243 (2010).2匯報內容匯報內容背景介紹背景介紹實驗內容實驗內容結果與展望結果與展望背景介紹背景介紹三氧化二砷 (俗稱砒霜)是一種應用比較廣泛的傳統中藥，由于其在急性早有幼粒性細胞白血病(acute promyelocytic leukemi

2、a, APL)治療中顯示出明顯的效果而受到全世界醫藥研究者的關注。2010年陳竺、陳賽娟院士領導的課題組應用化學蛋白質組學技術, 成功解析其治療APL的分子機制，該結果發表在Science上，受到業界關注。APL是一種特殊類型的急性髓細胞性白血病，具有特征性的PML-RAR 癌蛋白，曾經被認為是最為兇險的白血病之一。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院上海血液學研究所的研究者通過長期實驗最終使APL成為第一種基本可以被治愈的急性髓細胞性白血病。該實驗首次揭示了癌蛋白PML-RAR 是砷劑治療APL 的直接藥物靶點。該實驗組發現三氧化二砷直接與癌蛋白PML 端的“鋅指”結構中的半半胱氨酸胱氨酸結合,

3、誘導蛋白質發生構象變化和多聚化構象變化和多聚化, 繼而發生SUMO 化、泛素化修飾而被蛋白酶體蛋白酶體降解降解,最終導致白血病細胞走向分化和凋亡白血病細胞走向分化和凋亡, 使APL 成為人類急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功范例。主要內容主要內容三氧化二砷對于翻譯后修飾降解的影響三氧化二砷對于翻譯后修飾降解的影響實驗內容實驗內容.研究了三氧化二砷與蛋白質相互作用研究了三氧化二砷與蛋白質相互作用三氧化二砷與三氧化二砷與PML以及以及PML-RARa相互作用研究相互作用研究EGFP-PML和和EGFP-PML-RARa共定位研究共定位研究PML與與ReAsH相互作用相互作用體內試驗：三氧化二砷結合在體內試驗：三氧化二砷結合在PML-R以及誘導該蛋白質結構域以及誘導該蛋白質結構域構象變化構象變化凝膠過濾顯示砷結合有道德凝膠過濾顯示砷結合有道德PMR-R的產生的寡聚體，主要是八聚體的產生的寡聚體，主要是八聚體 As2O3As2O3誘導過后對誘導過后對PMLPML結構的影響結構的影響13結果與展望結果與展望結果：結果：砷直接結合于引起APL的原癌蛋白PML-RAR上，導致PML和PML-RAR的泛素化和降解增加，從而達到治愈

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