1、 XXXXXXXXXX制藥有限公司文件QJ/BD10.01901微孔濾膜過濾器驗證文件項目名稱：微孔濾膜過濾器驗證方案編號：QJ/BD10.01901XXXXXXX制藥有限公司2007年驗證立項申請表立項部門質量部申請日期2007.03.15立項題目微孔濾膜過濾器驗證要求完成日期2007.06.30驗證原因確認微孔濾膜過濾器的安全性和有效性，保證最終產品的質量安全。”類別再驗證驗證要求及目的證明按“微孔濾膜過濾器標準操作規程”過濾的藥液能夠滿足產品的質量要求，不會影響下批產品的有效性和安全性。指定起草驗證方案的部門和人員質量部：起草驗證方案的要求及完成日期立項部門負責人簽名日期 年 月 日驗證

2、負責人意見驗證負責人簽名： 年 月 日備注一、 驗證方案的審批起草人（簽名）工作部門日期年 月 日年 月 日年 月 日會審人（簽名）工作部門日期年 月 日年 月 日批準人（簽名）工作部門日期年 月 日二、 驗證方案的執行人員職務姓名工作部門職務QA 質量部組長中心化驗室主任化驗室組員車間主任凍干制劑車間組員中心化驗室副主任化驗室組員操作工凍干制劑車間組員目錄1.引言-1.1概述-1.2驗證目的-2.人員職責-2.1驗證小組-2.2生產部-2.3QA-3.文件控制-4.驗證時間-5.驗證程序-5.1對微生物的截留驗證-5.2濾膜完整性驗證-5.3對有效成份的截留驗證-5.4對過濾液體澄明度的影響

3、-6.接受標準-7.再驗證-1. 引言1.1概述設備名稱：微孔濾膜過濾器（板式） 本設備為板式過濾器，板體為不銹鋼材質，主要用于凍干制劑車間的藥液除菌過濾操作，所用膜為進口0.22m的微孔濾膜。1.2目的對生產部制劑車間的微孔濾膜過濾器（板式）進行再驗證,證明按“微孔濾膜過濾器標準操作規程”過濾的藥液能夠滿足產品的質量要求，不會影響下批產品的有效性和安全性。2.人員職責2.1驗證小組設計、組織和協調驗證試驗。為寫方案的人員提供指南，提供管理的安置員工要求、驗證測試設備和為執行方案提供時間表。包括：必須人員的大概數量，所要求的時間長度，采樣的類型，進行何種分析。審閱和批準全部的驗證方案和檢驗必要

4、的標準操作程序。準備、檢查和批準驗證方案。評估所有的測試結果，通過包括滿足全部可接受標準的最終驗證報告。完成此文件規定的驗證報告。2.2生產部書寫或修改指定標準操作程序，為實行方案提供全部必要的程序和文件（包括藥品生產部門的職責，對所有其他驗證小組要求和職責的協調）。指派相關人員為主計劃中所述的為完成驗證工作而采用的驗證步驟提供審閱、幫助和支持，必要時在實行鑒定研究過程中對設備及設備系統的取樣和操作提供幫助。保證環境清潔；按照規定的程序進行設備清洗。實行方案，確保清潔操作滿足規范的要求，并操作過濾器。一旦方案完成，藥品生產部門將進行最后確認并作出總結報告。如果注明有異議、問題、變化或者差異，這

5、些將被傳遞給質量部門，而且適當的藥品生產人員將確保在總結報告中包括正確的結論。 進行日常清洗、維護。2.3 QA為書寫方案人員提供指導、管理安置員工的要求、驗證測試設備和為執行方案的時間表。包括：所需人員數，所需時長，采樣類型，及進行何種分析。書寫指定標準操作程序。指派相關人員為完成驗證工作而采用的驗證步驟提供審閱、幫助和支持，必要時在實行鑒定研究過程中對設備及設備系統的取樣和操作提供幫助。對檢查項目進行取樣，并進行環境監測。審批全部的驗證方案，并證實所需的標準操作程序可用以及所需培訓圓滿完成。檢查和批準最終驗證報告，包括對符合全部驗收標準的確認。3.文件控制3.1下列文件資料齊全，并且符合G

6、MP要求文件/資料存放地點微孔濾膜過濾器標準操作程序技改部、車間微孔濾膜過濾器清潔標準操作規程技改部、車間微孔濾膜(芯)完整性測試標準操作規程技改部、車間驗證結果：執行人： 日期： 復核人： 日期： 3.2驗證內容的確定1.對微生物的截留驗證。2.對有效成分的截留驗證。3.濾膜完整性驗證起泡點試驗。4.驗證時間2007年4月23日開始、2007年 月 日結束。5.驗證程序5.1對微生物的截留驗證5.1.1驗證目的 用過濾含有定量指示細菌的培養基，模擬實際過濾工藝的方法來確認除菌過濾器的過濾能力。5.1.2指示菌缺陷假單孢菌ATCC19146，該菌平均直徑0.3m。它不能穿透孔徑為0.22m的濾

7、膜。指示菌量=過濾器膜面積（2）×107個/2故所需指示菌量為：670（2）×1071×1010個.2缺陷假單孢菌規格為1010個/菌片，所以我們投入的指示菌量為一片菌片。5.1.3試驗壓力及流量.1 0.2MPa.2 2L/min 5.1.4試驗用培養基 胰蛋白大豆肉湯培養基5.1.5試驗環境：10000級非無菌潔凈區5.1.6試驗步驟.1將過濾系統滅菌；.2用空白培養基浸潤過濾器，之后進行過濾器的完好性試驗；.3將此溶液用一陰性對照用無菌過濾器過濾，培養并檢查無菌；.4將事先標定濃度的微生物懸浮液裝入適當容器，并對待試驗的過濾器進行挑戰試驗，操作同上；.5進行

8、過濾器完好性檢查，確認試驗過程中濾膜沒有損壞；.6培養觀察結果；.7結果評價。如陰性對照過濾器獲得陽性結果，則試驗無效；如挑戰試驗的濾液中長菌，則過濾系統不合格。5.2濾膜完整性驗證5.2.1驗證目的 用于確定使用的過濾系統濾膜孔徑與驗證規定使用的孔徑相符，完整性達到要求。5.2.2原理壓力保持試驗及起泡點試驗均以溶液表面的毛細管現象為基礎。在壓力保持試驗中，一旦過濾系統進入正常測試狀態，過濾膜充分濕潤，加壓并將系統封閉后，當系統施加一定的壓力時，氣體會從高壓一側往低壓一側擴散，造成高壓力的下降，這一現象與不同壓力下氣體在液體的溶解度不同有關。因此在壓力保持試驗中，規定了壓力下降的范圍。如在規

9、定時間內壓力下降值超過標準，則說明濾膜孔徑超標或在使用過程中損壞，或系統出現其它漏點需要采取適當措施。在壓力保持試驗結束后，繼續升直至在過濾器下側浸入水中的管道中有穩定的氣流發生，以確認臨界壓力值。此外，還應用產品進行試驗以確定待過濾產品的起泡點，不應把廠方的參考數據作為唯一的判別標準。5.2.3試驗方法5.2.3.1濾膜的“預濕潤” 為增加流通量，濾膜要用表面張力較低的液體“預濕潤”。盡管濕潤可能過增大壓力強制進行，但為了安全，不使濾膜破損及保證充分濕潤，濾膜還是應該預先浸濕。5.2.3.2起泡點試驗步驟按“微孔濾膜(芯)完整性測試標準操作規程”操作將微孔濾膜(芯)完整性測試儀表進氣口與0.

10、8MPa壓縮空氣控制閥連接。將已預濕潤的待測試的濾膜裝入板式過濾器中，在過濾器上部口中加滿濕潤液體。開始加壓：應緩慢地打開流量控制閥，給濾膜加壓，此時可以觀察到起泡點管內排出液體。需要說明的是，這時的壓力應控制在表壓0.03MPa，維持半分鐘，觀察有無氣泡點出現。若無氣泡出現，可給濾器內繼續緩慢地加壓，它的加壓速度控制在0.05Mpa/min為宜，直到有連續的氣泡產生，此時所顯示的壓力即為最小起泡點壓力。5.2.3.3壓力保持實驗將微孔濾膜過濾器用注射用水充分浸濕后，逐步加大氣體的壓力至發泡點臨界壓力的80%，將系統密閉，在10分鐘內觀察并記錄壓力的下降情況。繼續升壓，直至在過濾器下側浸入水中的管中有穩定的氣流發生。記錄氣泡第一次出現時壓力的讀數。5.3對有效成份的截留驗證5.3.1實驗對象 以注射用氫溴酸高烏甲素藥物中的氫溴酸高烏甲素為驗證對象，考察其在過濾前后成份含量的變化。5.4對過濾液體澄明度的影響5.5.1過濾系統雖然對藥液有效成份及微生物的影響各不相同，但過濾系統對液體澄明度的影響不可忽略，故本驗證還包括了對過濾液體澄明度的檢查。6.可接受標準1. 微生物挑戰