1、放射性體內診斷藥物非臨床研究技術指導原則（征求意見稿）2020年8月目錄一、概述1二、總體原則2（一）受試物2（二）動物種屬3（三）有效性研究3（四）安全性研究3三、對非臨床研究實施的建議3（一）藥效學研究4（二）藥代動力學研究/毒代動力學研究4（三）毒理學研究51.安全藥理學試驗52.單次給藥毒性試驗63.重復給藥毒性試驗64.遺傳毒性試驗75.生殖毒性試驗76.致癌性試驗77.其他安全性試驗7（四）輻射安全性評估8參考文獻8名詞解釋9一、概述放射性體內診斷藥物（diagnostic radiopharmaceuticals，以下簡稱放診藥物）是用于獲得體內靶器官或病變組織的影像或功能參數，

2、進行疾病診斷的一類體內放射性藥物，可用于體檢篩查、疾病診斷和器官結構/功能評估。放診藥物一般由兩部分組成：放射性核素和非放射性部分，其中非放射性部分是與放射性核素結合并將其遞送至體內特定部位的配體或載體。放射性核素為能自發地放出射線（如、射線）的不穩定核素，其發射的粒子（如正電子）或光子可被體外專用探測器檢測到。非放射性部分通常為有機分子，例如碳水化合物、酯類、核酸、肽、抗體等。在本指導原則中，將放診藥物終產品制劑中除了發揮顯像功能的活性分子外的其他非放射性成分統稱為非放射性組分，非放射性組分通常包括未標記的配體或載體、穩定同位素標記的配體或載體、活性分子經衰變后的產物、輔料、還原劑、穩定劑、

3、抗氧化劑、雜質、殘留溶劑等。隨著分子生物學、病理生理學、藥學、核醫學等各學科的發展，放診藥物的研發進入快速發展階段。為促進我國放診藥物的研發，特制訂本指導原則。本指導原則適用于平面顯像、單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）、正電子發射斷層掃描（PET）等核醫學操作中使用的放診藥物，主要針對放診藥物在非臨床研究中的關注點進行說明。本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著新技術的發展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。二、總體原則放診藥物的非臨床研究的目的是為擬開展的臨床試驗或上市提供有效性及安全性的支持數據。與常規治療藥物相比，放診藥物具有其特殊性，包

4、括：診斷功能、放射性、即時制備、因放射性核素衰變導致產品的化學組成成分及質量占比隨時間改變、臨床用藥的質量劑量低及用藥次數少、輻射損傷等。放診藥物的非臨床研究，應遵循科學、合理、具體問題具體分析的原則。應考慮：臨床擬用信息，如適應癥、使用劑量、給藥途徑、給藥頻率、給藥期限、目標人群等；受試物的特性，如藥物組成、代謝產物、雜質、生物半衰期、放射性衰變產物等；配體或載體部分的藥理學活性和毒理學特征；輻射安全性等。放診藥物的非臨床研究應包含藥效學、藥代動力學、毒理學及輻射安全性評估等方面內容，如果擬不進行某項研究，應提供充分合理的依據。（一）受試物受試物應采用工藝相對穩定、純度和雜質含量能反映臨床試

5、驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品，否則應有充分的理由。應注明受試物的名稱、來源、批號、質量含量（或質量規格）、放射性活度范圍、化學純度、放射化學純度、保存條件、有效期及配制方法等，并提供質量檢驗報告。放診藥物通常為給藥前即時制備，應根據放射性核素的衰變規律，計算實際給藥時的放射性劑量。在藥物研發的過程中，若受試物的處方工藝發生變更，應說明對有效性、藥代動力學和安全性的可能影響，必要時開展橋接研究。（二）動物種屬非臨床研究應采用在藥理活性和/或藥代動力學特征上與人體具有相關性的動物種屬開展試驗，需說明動物種屬選擇的合理性。（三）有效性研究非臨床有效性研究應能提供支持放診藥物立題的數據，

6、為臨床擬定適應癥、臨床試驗方案的制定（如給藥劑量、檢測時間等）提供參考信息。（四）安全性研究非臨床安全性研究應對臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品中的所有成分的潛在毒性進行整體評價，應能提供支持終產品安全性評價的信息，一般包括毒理學信息、輻射安全性信息。三、對非臨床研究實施的建議（一）藥效學研究放診藥物的非臨床藥效學研究通常包括作用機制研究、動物活體顯像研究、次要藥效學研究等。作用機制研究應考察放診藥物與靶點的親和性（如結合、解離能力）、選擇性、特異性等。動物活體顯像研究應選用與臨床擬定適應癥相關的動物模型，采用臨床擬用途徑及與其組合的檢測設備，應能初步提示對定位組織/器官的顯像能力，如時間-效應

7、關系、劑量-效應關系、選擇性、特異性、靶向性等。考慮到動物模型與擬定適應癥之間的種屬及病理生理狀態差異，在有條件的情況下，可采用來自于擬定適應癥患者的人體組織材料，開展作用機制研究、放射診斷的特異性及選擇性研究等。若放診藥物可在體內代謝轉化為具有放射性的代謝產物，應評估放射性代謝產物對顯像的潛在影響。次要藥效學研究包括但不限于以下內容：評估放診藥物、與靶點有結合能力的非放射性組分對靶點功能活性的影響；評估放診藥物對其他受體、酶、離子通道、轉運體等的影響，分析潛在的脫靶效應。（二）藥代動力學研究/毒代動力學研究應提供放診藥物的吸收、分布、代謝、排泄等藥代動力學研究信息。在有條件的情況下，可考慮選

8、用藥效學模型動物開展藥代動力學研究。若放診藥物的配體或載體為新結構化合物，應考察其藥代動力學/毒代動力學特征。當放診藥物在體內不發生放射性解離時，放診藥物的放射性核素的生物分布數據和不同時間點血液濃度數據（時間點應充分），通常可反映放診藥物的系統暴露、在靶器官/非靶器官的暴露以及消除特點。放診藥物通常使用物理半衰期較短的放射性核素，考察其體內藥代動力學特征時應考慮到生物、物理及有效半衰期。對藥代檢測樣本的放射性衰變校正方案應與臨床試驗方案保持一致。放診藥物的藥代動力學數據應能滿足組織/全身輻射劑量估算的要求。（三）毒理學研究毒理學研究應遵循藥物非臨床研究質量管理規范的要求。毒理學研究的策略和階

9、段性要求參考國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）的指導原則支持藥物進行臨床試驗和上市的非臨床安全性研究指導原則M3（R2）要求。若放診藥物的配體或載體已有人用經驗，例如已作為藥品上市或作為其他已上市放射性藥物的配體或載體，應提供其已有的非臨床及人體安全性信息。1.安全藥理學試驗建議參考ICH 指導原則人用藥品安全藥理學試驗指導原則（S7A）、人用藥品延遲心室復極化（QT間期延長）潛在作用的非臨床評價指導原則（S7B）開展安全藥理學研究。2.單次給藥毒性試驗應采用臨床擬用途徑開展單次給藥毒性試驗。若放診藥物在臨床上擬僅單次低劑量給藥，則可用擴展的單次給藥毒性試驗代替常規的重復給藥毒性試驗，用于支

10、持單次給藥的期臨床試驗申請。擴展的單次給藥毒性試驗受試物應采用臨床試驗擬用樣品（即具有放射性的放診藥物），參考重復給藥毒性試驗的指導原則要求進行試驗設計，并建議重點關注對輻射敏感的檢測指標（如血液學、骨髓、生殖器官等），根據受試物的特點考慮增加檢測頻率、延長觀察周期，給藥劑量應注明相應的質量劑量、放射性劑量。3.重復給藥毒性試驗應采用臨床擬用途徑開展重復給藥毒性試驗，給藥周期可參考ICH M3（R2）的要求。原則上應采用兩種動物種屬開展試驗，通常一種為嚙齒類動物，一種為非嚙齒類動物。當放診藥物在體內存留時間較長時，毒理學試驗的觀察周期也應相應地延長。如果放診藥物采用已有臨床使用經驗的放射性核素

11、，一般可采用不具有放射性的受試物開展試驗，例如用穩定同位素標記的受試物、放診藥物經衰變后的產物等。此時應提供試驗所用受試物與臨床擬用樣品和/或上市樣品的組成成分的對比信息，并分析評估二者間差異對安全性評價的可能影響。需要注意的是，如果已有信息顯示以上不具有放射性的受試物與放診藥物之間具有明顯不同的藥代動力學特征，則建議采用具有放射性的放診藥物開展重復給藥毒性試驗。4.遺傳毒性試驗放射性核素具有造成生物體遺傳物質損傷的潛力，因此需要考慮放診藥物的遺傳毒性風險。若放診藥物的非放射性組分為新結構化合物，應對非放射性組分進行遺傳毒性評估。5.生殖毒性試驗放診藥物所攜帶的放射性核素可產生輻射，應科學評估

12、放診藥物的生殖毒性風險，并在說明書中列出生殖毒性風險評估相關的信息，為臨床使用提示風險。6.致癌性試驗放診藥物一般不需開展致癌性試驗。若放診藥物的非放射性組分為新結構化合物，建議參考致癌性試驗相關指導原則要求進行致癌性評估。7.其他安全性試驗應開展放診藥物的溶血性、刺激性、過敏性試驗，建議參考擬定的臨床使用情況進行試驗設計，受試物應為臨床試驗擬用樣品和/或擬上市樣品。放射性核素標記的多肽、蛋白、抗體等大分子配體或載體理論上可能具有免疫原性，給藥后抗藥抗體的產生可能會影響放診藥物的體內藥代特征、診斷效能和安全性。建議對生物制品類放診藥物開展免疫原性研究，體內研究可結合在重復給藥毒性試驗中開展。根

13、據放診藥物具體品種的具體特點，必要時開展光毒性、雜質毒性、新輔料毒性等評估。（四）輻射安全性評估在放診藥物開展首次人體試驗之前，建議采用放診藥物的動物藥代動力學數據估算人體輻射內照射吸收劑量及有效劑量，為輻射安全性評價提供數據。建議采用國際放射防護委員會（ICRP）出版物、醫學內照射劑量委員會（MIRD）推薦的方法估算人體內照射吸收劑量和有效劑量（如果有公認的中國參考人模型，建議采用中國參考人的器官吸收分數，估算人體內照射吸收劑量和有效劑量）。人體內照射劑量估算時應關注動物種屬對臨床擬用人群的代表性。由于ICRP和MIRD推薦的方法沒有考慮到不同年齡人群（如兒童、孕婦、老人）因素的影響，當放診

14、藥物用于這些患者時，應進行修正。如果使用了其他估算方法，應提供原始參考文獻并作詳細說明。參考文獻EMA. Draft guideline on Non-clinical requirements for radiopharmaceuticals（2018.11）FDA. Microdose Radiopharmaceutical Diagnostic Drugs: Nonclinical Study Recommendations（2018.8）FDA. Guidance for Industry Developing Medical Imaging Drug and Biological P

15、roducts Part 1: Conducting Safety Assessments（2004.6） Primer for Absorbed Dose Calculations, revised (1991).ICRP. ICRP Publication 128:Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals: a Compendium of Current Information Related to Frequently Used Substances（2015）ICH. ICH M3(R2): Guidance on Non

16、clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals（2009）ICH. ICH S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals（2000）ICH. ICH S7B: The Non-Clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals（2005）名詞解釋放射性體內診斷藥物（diagnostic radiopharmaceuticals，在本指導原則中簡稱為放診藥物）：是用于獲得體內靶器官或病變組織的影像或功能參數，進行疾病診斷的一類體內放射性藥物，可用于體檢篩查、疾病診斷和器官結構/功能評估。物理半衰期 （half-time）：是指放射性藥物中放射性核素的原子核數目衰變到原來的一半所需要的時間，通常用T