1、2型糖尿病患者血清瘦素、神經肽Y和腫瘤壞死因子的變化106中田臨床康復笫9卷籌3期2005.01.21出版Ch/nese1ournalofClinicalRehabilitation,January212005VoL9No.32型糖尿病患者血清瘦素,神經肽Y和腫瘤壞死因子Ot的變化韓睿,田浩明,宋滇平,童南偉,冉興無?基礎研究?韓睿,宋滇平,昆明醫學院第一附屬醫院內分泌科,云南省昆明市【wwW.zgkkf.tom650o3l田浩明,童南偉,冉興無,四川大學華西醫院內分泌科,四川省成都市6l0O4l韓睿,女,1971年生,云南省昆明市人,漢族,2001年四川大學畢業,碩士,講師,主要從事糖尿痛的

2、研究.liyenlinhan電話:+86-871-4149180中圈分類號:R587.1文t標識碼:A文章編號:l6715926(2005)03010602收稿日期:20040811修回日期:20040920(12/NH/YH)Chlmlgof鯽mlepfin.neuropepfldeYandtimloresfactoralphainty】pe2diabeticHanRui,TianHao-ming,S0ngan?ping.TongNon-wei,RanXing-wuHanRui.SongOian?ping,DepamnentofEndocrinology,FirstAffiliatedHos

3、pitalK1l越ni】MedicalCollege,Kunming650031,YunnanProvince,ChinalionHao-ming,TongNan-wei.RanXing-wu,DepartmentofEndocrinolo-gy,W皓tChinaHospital,SiehuanUniversity,Chengdu610041,SiehuanProvince,ChinaHonRui*,Female,HanNationality,Bornin1971inKunmingCity,Yun-nanProvince.China,GraduatedfromSichuanUniversity

4、in20ol,Master,Lecturer.Researchdirection:diabetes.I/yanlinhanTeleDhone:+86.87l-4149180Reedved:200408一llAccepted:2004一O92OAbstractA.I:1-0investigatethechangeandsignificanceof8erttlnleptin(LEP),neuropeptideY(NPY),ttl/nornecrosisfactor-a(TNF-a)levelsintype2di-abeticpatientsandnondiabeticpatientswithsim

5、ilarage,genderandbodymassindex(BMI).咂lTHoDS:Seventy.8ixhospitalizedpatientswithtype2diabeteswereBe-lectedfromWestChinaHospital,SiehuanUniversitydurin8March1999andFebruary2000.Outofthe76diabeticpatien,43werepreliminarilydiag-nosed(preliminarydiagnosisgroup)and33finallydiagnesed(finaldiagnosisgroup).F

6、ortyhealthyvolunteers(20malesand20females)wereselectedfromclinicinthesamehospirala8controls(controlgroup).Bloodsampleswerecollectedandassayedinthe8ubiect8ofthethreegroups,andthelevelsofserugnleptin.NPYandTNF-aweredeterminedwithradioimmunoassay.R瞵町LTs-Thelevelsoffastin8plasmaglucose(FPG),2-hourpostpr

7、an-dialplasmaghoose(PPG),glycohemoglobin(A1C),fastinginsulin,triglyc?efideandcholesterolinthetype2diabeticsweresignificantlyhigherthanth0inthecoah(allP<0.05),whilethelevelsof2-hourpostprandialimdin(Pins)andhi幽.demit,/lipoproteincholesterol(HDL-C)werelowerinthetype2diabetiesthaninthecontrols(P<

8、0.05).11leleveloffastinginsulinweresla,nificantlyhigherinthepreliminarydiagnosisgroupthaninthefinaldiagnosisgroup(P<0.05),whilethelevelsofFPGandA1Cwerelowerintheformergroupthaninthelattergroup(P<0.05),andthelevelofPinsevenlower(P<0.05).Intype2diaheties,thelevelofTNF-awassignificantlyhighert

9、hanthatofcontrols(P<0.05),butnodifferencewerefoundinthelevelofNPYandleptinbetweendiabeticgoupsandcontrolgroup(bothP>0.05).(11lerewepositiverelationshipsbe?tweenleptinandfastinginsulin,Pins,BMI,triglyceride,percentageoffat(r=0.3O,O.3l,O.39.O.25,O.59,allP<0.O5),andbetweenTNF-andn,G,2-hourPIG,

10、fastinginsulin,totalcholesterol,triglyceride(r=0.24,O.3O,O.23,O.33,O.33,allP<0.05)intype2diabeties.CoNCIs10N:CiteulationleptinandTNF-regulateinsulinsecretionandtriglyceridemetabolism.indicatingthatthetwofactorsplaaroleinthede-velopmentofinsulinresistanceandplasmalipidmetaholicdisolder.HonR,lhnHM,

11、s0n9DP.TongNW.RunXW.ChongesDfsenJ/nlepn.neuropepfideYondtumornecrosisfactorolphoin1ype2diobefic.Zhong&uo/nchaang2005;9I3l:10671ChinoI韓.田浩明.宋滇平,童南偉,冉無.2型糖尿病患者血清瘦素,神經肽Y和腫翟壞死因子a的變化lJ1.中田臨床康復.2005,9I3l:1067摘要目的:探討年齡,性別,BMI相近的2型糖尿病患者和非糖尿病對照者血中瘦素,神經肽Y和腫瘤壞死因子a(TNFa)水平變化及意義.方法:199903/200002在四川大學華西醫院內分泌科

12、就診的2型糖尿病患者76例.符合標準2型糖尿病患者76例,其中初診患者43例(初診組),已診患者33例(已診組).選擇本院門診健康體格檢查的自愿者40例為對照組,男2O例,女2O例.采集和測定3組對象的血標本,用放免法測定血清瘦素,神經肽Y,TNF-a水平.結果:2型糖尿病組空腹血糖,餐后2h血糖,糖化血紅蛋白,空腹胰島素,三酰甘油,總膽固醇水平明顯高于對照組(P均<0.05).餐后胰島素,高密度脂蛋白膽固醇則低于對照組(P<o.05).初診組患者的空腹胰島素明顯高于病史較長的已診組患者(P<o.05);空腹血糖,糖化血紅蛋白低于已診組(P<o.05);餐后胰島素更低(

13、P<0.05).2型糖尿病患者TNF-a仍然明顯高于對照組(P<0.05),但是神經肽Y和瘦素無明顯差異(P均>0.05).2型糖尿病組瘦素與空腹胰島素,餐后2h胰島素,BMI,三酰甘油,脂肪百分比呈顯著正相關(r=0.30,0.31,0.39,0.25,0.59,P均<0.05);而TNF-a與空腹血糖,餐后2h血糖,空腹胰島素,總膽固醇,三酰甘油呈顯著正相關(r=0.24,0.30,0.23,0.33,0.33,P均<0.05).結論:循環瘦素,TNF-a參與胰島素的分泌,血脂的代謝,提示兩者可能與胰島素抵抗及血脂代謝紊亂有關.主置詞:糖尿病,非胰島素依賴型;

14、瘦素/血液;神經肽Y/血液;腫瘤壞死因子/血液0引育近年研究發現,神經內分泌能量平衡調節的諸種信號分子,如瘦素,神經肽Y,腫瘤壞死因子a(TNF.a)與肥胖,胰島素抵抗有關.參與2型糖尿病的發生,發展.本研究擬對2型糖尿病患者血清中瘦紊,神經肽Y,腫瘤壞死因子ot的變化的觀察,探討其在2型糖尿病中的意義,以期為糖尿病早期干預措施介入提供理論依據.1對象和方法設計:病例一對照研究.單位:四川大學華西醫院內分泌科,昆明醫學院第一附屬醫院內分泌科.對象:本實驗于199903/200002在四川大學華西醫院內分泌科完成.同期四川大學華西醫院內分泌科就診的2型糖尿病患者76例(初診2型糖尿病患者43例,

15、已診2型糖尿病患者33例;男3O例,女46例).本項研究提出的納入標準:納入標準:符合1997年ADA糖尿病分型及診斷標準,即空腹血糖7.8rainol/L.或餐后2h血糖11.1mmol/L的2型糖尿病患者;初診組已診組患者糖尿病病程分別為(42)個月,(31)年;無心,肝,腎,腦等慢性疾病及其他內分泌疾病者.排除標準:1型糖尿病;已在用胰島紊治療的2型糖尿病;孕婦及哺乳期婦女;有多種藥敏史及過敏體質者,已用影響糖代謝藥物的2型糖尿病;符合上述標準2型糖尿病患者76例,初診組43例,男l7例.女26例;已診組33例,男13例,女2O例.選擇同期本院門診健康體格檢查的自愿者4O例為對照組,男2

16、O例,女2O例,平均年齡(5410)歲.其均為口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)空腹及餐后2h血糖正常者.排除心,肝,腎,腦等慢性疾病及內分泌疾病,無糖尿病家族史者.ISSN167l一5926CN211470/Rn礙均(corn13385083sia.COrn韓睿,等2型糖尿病患者血清瘦素,神經肽Y和腫窘壞死因子q的變化設計,實施,評估者:實驗設計者,干預實施者為第一,二作者,評估者為第二作者,為糖尿病專科醫生,受過本專業專門訓練.本實驗未采用雙盲法.方法:血清瘦素,TNF.的測定:標本采集:過夜禁食后,清晨8點采集空腹肘前靜脈血3.0mL,室溫靜置3060min,離心4000r/rain5rai

17、n,分離血清,一20凍存待測.方法:均采用放射免疫分析法(mA)測定,操作嚴格按說明書進行.標本采用平行雙管測定,批內CV=4%,批間CV:8%.血漿神經肽Y測定:標本采集:過夜禁食后,清晨8:0o采集空腹肘前靜脈血2.0mL,以EDTANa一抑肽酶抗凝,立即分離血漿,一20凍存待測.方法:采用RIA方法,具體操作嚴格按試劑盒說明書程序平行雙管進行測定,批內CV=5%,批間CV=9%.血脂測定:抽取空腹1214h以上的靜脈血,在全自動生化儀上測定總膽固醇,三酰甘油,高密度脂蛋白膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇.糖化血蛋白用乳膠免疫凝集抑制法測定.OGTI及胰島素釋放試驗:受試者過夜禁食12h以上,于

18、清晨8:oo采集空腹肘前靜脈血分離血漿,分別測定空腹血糖及血漿胰島素水平,5min內進飲含75g葡萄糖液300mL,2h后采血同法測定血糖和胰島素.受試者的身高,體質量:脫鞋,免冠,僅穿內衣測量.體質量指數(bodyma88index,BMI)=體質量(kg)/身高(mz).脂肪百分比測定1:男性脂肪百分比=1.2BMI+0.23年齡一16.2;女性脂肪百分比=1.2BMI+0.23年齡一5.4主要觀察指標:各組對象血清測定指標比較.糖尿病患者血中疫素,TNF.,神經肽Y水平與血糖,血脂,BMI,脂肪百分比,年齡的相關性.統計學分析:數據由昆明醫學院統計教研室采用SPSS100,軟件進行處理.

19、計量資料均以s表示;多組間計量資料比較用方差分析,兩組間比較用t檢驗.相關分析判定各指標間的關系.檢驗水準=0.05.2結果2.1參與者數量分析本研究納入2型糖尿病患者76例,其中初診組43例,已診組33例,對照組40例.最終進入結果分析2型糖尿病患者76例(初診組43例,已診組33例),對照組40例.無脫落者.2.2各組基線資料及血清測定指標比較見表1.2.3糖尿病患者血中神經肽Y,瘦素,TNF.o【與血脂,血糖,體質量指數,年齡,脂肪百分比的相關性見表2.3討論在胰島素抵抗患者的脂肪組織中存在著TNF.的過度表達.本研究發現在2型糖尿病中,TNF.的水平明顯高于對照組,行相關分析發現,空腹

20、血糖,餐后2h血糖,空腹胰島素,總膽固醇,三酰甘油呈正相關,提示TNF.的升高與2型糖尿病糖,脂代謝紊亂有關,反映了2型糖尿病存在胰島素抵抗.對于神經肽Y與2型糖尿病,Milewicz等1對絕經后的3組女性的研究發現,在肥胖的非糖尿病患者與2型糖尿病患者中神經肽Y無差異(P>0.05),女性糖尿病組中神經肽Y比非糖尿病對照組高(P<0.05).而肥胖是導致2型糖尿病的重要因素,尤其對絕經后的女性,提示神經肽Y的代謝異常可能與肥胖有107關.所以本研究擬對2型糖尿病患者血清中瘦素,神經肽Y,TNF.Or.的變化的觀察,以期為糖尿病早期干預措施介入提供理論依據.表1各組基線資料及血清測

21、定指標比較(s)組別案)骺(retool/L島)總膽固醇三酰甘油墓言鑿醇(mmol/L)(mmol/L)組別n(I躲g/L)粕-a(子Y隰)與時照組比較,P<0.05,與初診組比較,P<0.05表2糖尿痛患者血中神經肽Y,瘦素,腫瘤壞死因子一a與血脂,血糖,體質量指數,年齡,脂肪百分比的相關性(r)<0.05關于瘦素與胰島素的關系,大量的研究已發現胰島素不僅可直接抑制胰島B細胞的分泌,也可間接作用于胰島p細胞,從而抑制胰島素的分泌,說明胰島素與瘦素之間的雙向調節作用.本研究結果說明,在2型糖尿病中,BMI,脂肪百分比,血漿胰島素影響血清瘦素的水平.Bertin等研究了51例白

22、種肥胖女性,發現只有在2型糖尿病組的患者中,血清瘦素與胰島素相關.Widjiaia等l對3組不同種族的2型糖尿病患者的研究結果顯示,血清瘦素與胰島素水平有關.Huang等的研究也發現用胰島素治療的糖尿病患者瘦素濃度和胰島素濃度均明顯高于用其他方案治療者,且相關分析發現瘦素與胰島素具有明顯的相關關系,與作者的研究結果一致.其原因可能是由于瘦素可與胰島B細胞上的受體結合,刺激胰島素分泌,也可能由于瘦素作用于下丘腦引起神經肽表達下降,食欲減退,從而影響胰島素水平.或者胰島素刺激脂肪組織產生瘦素,而血清瘦素的增加可作用于下丘腦受體,抑制神經肽的基因的表達和釋放,導致能耗增加,同時減輕高胰島素血癥,繼而

23、減少瘦素的釋放.在Misra等1的研究中也發現2型糖尿病中瘦素與BMI,脂肪百分比有很大的關系.以上研究證明了脂肪一胰島素內分泌軸的存在,通過該軸,脂肪重量的信息被B細胞接收,使胰島素分泌減少,而胰島素又可刺激瘦素分泌,這樣,通過瘦素和胰島素的中介作用,在脂肪組織和B細胞之間建立了一個雙向反饋環.(下轉第122頁)122ISSN16715926CN211470/!t.www.zglckfcorn中國峰床j.2oo5!星!旦整!鲞蘭塑表3顯示,男性與女性2型糖尿病患者血清CRP,TNF-俚水平在同一組比較差異無顯著性意義(P>0.05).3討論關于2型糖尿病及其血管并發癥的發病機制,目前仍

24、然不很清楚【2|.Pickup等提出2型糖尿病是一種自身免疫系統疾病,且提出2型糖尿病存在著細胞因子介導的急性相反應的假說.CRP是參與炎癥或急性時相反應的主要蛋白i5,6.TNF-ot是由單核巨噬細胞產生的一種重要的免疫調節的多肽細胞因子,在介導炎癥中起著重要作用.近一年來研究表明,在2型糖尿病患者以及其他代謝綜合征(高血壓,肥胖,高脂血癥等)患者血清中CRP,TNF.ot水平升高?.本研究結果顯示,3組2型糖尿病患者CRP,TNF-a水平與對照組比較,均明顯升高,這表明2型糖尿病患者存在急性時相反應,處于低濃度慢性損害狀態,與文獻報道一致】.本實驗針對2型糖尿病患者,發現3組患者中CRP,

25、TNF-a水平隨UAER的增加而增加,表明2型糖尿病CRP,TNF.ot水平的高低與糖尿病微血管并發癥的階段密切相關,血清CRP,TNF-a水平與糖尿病重要器官損害的程度平行.說明在2型糖尿病發展為糖尿病微血管并發癥的過程中持續慢性低水平的炎癥在起作用.慢性炎癥對腎臟的損害可以通過多種途徑:ClIP能直接作用于血管內皮,促進糖化及脂化,終末產物改變血管壁增厚,彈性下降,促進動脈硬化的發展I10】.慢性炎癥反應可引發機體的氧化應激,使低密度脂蛋白氧化為過氧化低密度脂蛋白,后者可直接損傷腎小球內皮細胞,增強單核細胞對血管內皮的黏附及浸潤.TNF-a可刺激血管內皮因子釋放,使腎小球內皮細胞通透性增加

26、;通過合成黏附分子及化學趨向物如單核細胞趨化蛋白一1,促進白細胞合成,釋放超氧化物和蛋白水解酶,引起組織損傷;能刺激腎小球系膜細胞產生氧自由基,從而使氧化脂質代謝產物增多,造成細胞內膜損傷;促進腎小球系膜細胞合成前列腺素,環磷三腺苷,脫氧脫氧核糖核酸,增加細胞外基質(膠原,纖維連接蛋白和糖蛋白)分泌,改變系膜細胞的形態和結構;作為中介物,TJ-ot能減少血漿溶酶原激活物的合成,導致腎小球毛細血管內血栓和纖維素樣物質的生成,直接引起腎小球結構和功能異常.在2型糖尿病患者中,CliP和TNF.俚與糖尿病微血管并發癥的其他危險因素進行相關分析發現:CRP.TNF-俚與UAER呈正相關,說明CRP,T

27、NF.俚水平的變化能反應糖尿病微血管并發癥的病程,糖尿病并發癥患者表達高水平的CRP,TNF.俚可能參與了糖尿病腎病發生發展的病理生理過程.CRP,rNF.俚分別與高血壓,BMI,血清中肌酐,胰島素水平呈正相關關系,與ISI呈負相關關系,提示CRP,rNF.俚確實與胰島素抵抗密切相關,與相關報道一致】,胰島素抵抗又可以加重糖尿病微血管并發癥的損害.隨著血糖水平的下降,糖代謝的改善,胰島素抵抗的減輕等,血清CRP,TNF-a水平也下降.結論:CRP及TNF.ot與其他危險因素之間存在著內在聯系,這些因素的協同作用導致糖尿病微血管并發癥進展的機制,有待進一步研究.4參考文獻1AbramsJ,C-D

28、P21Jveprotein,inRmmation.andcomnmyrisk:anup-dBte.CardiolClin2003;21(3):327312.李清楚.陳景斌.康志強.等.鄭州地區152例新確診的2型糖尿病患者血管并發癥1年隨訪分析【J】中國臨床康復.2003,7(18):261013吳毅.吳軍發.2型糖屎病患者的康復治療與評價【J】.中國臨床康復,2002.6(15):220234PickupJC.InSeminationandactivatedinnateimmunityinthepathogenesisoftype2出abetes.1)iabeCare2004;27(3):8

29、13235孫娜,劉敏,王志紅.C一反應蛋白定量檢測對腰椎間盤術后炎癥轉歸的監測價值【J】.中國臨床康復,2003,7(14):206346解汝娟,晉青,那士平.C一反應蛋白和腫瘤壞死因子與慢性腎功能衰竭【J】.中國臨床康復,2003,7(21):302347PukelC,BaquerizoH,RabinovitchA.DestructionofmtisletcellmonolayersbycytoHnessynergisticinteractionsofinterferon-r.tumornecrosisfactor,lympho-toxinandintefleukin-1.D6ees1988

30、;37(1):13368FreemanDJ,NorrieJ.Caslnker,U,ela/.C-reactivepmteinisanindependentplictorofriskforthedevelopmentofdiabetesinthewestofScotlandCoronaryPreventionStudy.D6ees2002;51(5):15966009CrookM.Type2diabetesmellitus:Bdiseaseoftheinnateimmunesystem?Anupdate.DbeuMed2004;21(3):203710VermaS.USH,BediwadaMV,

31、elEndothelinantxgoinsmandinterleukin-6inhibitionsRenuatetheproatherogeniceffectsofC-reactiveprotein.C/rcu/at/or2002;105(16):1890611EifiageriA,TantkciogluM.CvskumY,et.Mediatorsofinflammationinchildrenwithtype1diabetesmellitus:cytokinesintype1diabeticchildren.ClinBiochem2001;34(8):6455012EbelingP,Tepp

32、peAM,KoistinnnHA,elTmglitazonereduceshypergly-caemiaandselectivelyacute-phaseBemmproteinswithtypeIIdin-betes.k41999;42(12):14338(上接第107頁)本研究發現2型糖尿病中瘦素與三酰甘油正相關.有報道重組瘦素治療后的ob/ob小鼠,攝食減少,體質量減輕,并且血脂和皮質醇含量均降低,說明瘦素通過影響攝食從而影響血脂的變化.此外本研究還發現TNF.oL與三酰甘油正相關,動物實驗發現,給小鼠使用TNF-a后2h,血三酰甘油水平升高,可持續17h,每日給藥,10d后三酰甘油水平持續升高,而體重并未下落.其影響機制可能為:改變脂蛋白脂酶的活性;肝臟非酯化脂肪酸的合成釋放增加;脂解作用增加.在本研究中發現,神經肽Y在糖尿病組與非糖尿病組無明顯差異.故推測神經肽Y與2型糖尿病的發生與發展的關系不大.,結論:2型糖尿病患者瘦素,TNF.oL水平與胰島素的分泌,血糖,血脂代謝有關,提示2型糖尿病患者存在胰島素抵抗.4參考文獻1KiessW.AnilM,BlumWF,Serumleptinlevelsinehildrenandadolescentswithinllin-dependentdiabetesmdlitusin