1、常用的免疫抑制劑的使用以及注意事項2015-03-09環抱素（CsA）:新山地明、田可、賽斯平作用機理屬于鈣神經蛋白抑制劑，可以選擇性抑制免疫應答，通過破壞使 T 細胞活化的細胞因子的表達，阻斷參與排斥反應的體液和細胞效應機 制，防止排斥反應的發生。目前，市面出售的環抱素 A有兩種：一種為進口的，為瑞士諾華制 藥（新山地明），其劑型主要是膠囊；另一種為國產的，具劑型有口 服液和膠囊。國內已有華東醫藥（賽斯平）、華北制藥（田可）等多 家生產廠家。藥物的吸收和代謝環抱素A依靠膽汁排泄，肝功能障礙，膽汁淤積癥或嚴重胃腸功能 障礙都會影響環保素A的吸收和代謝。只有極少部分藥物經腎臟排 出，且不能經透析

2、去除，所以對于腎臟功能不全者和需透析治療的患 者，均不需調整藥物濃度。新山地明受進食和晝夜節律的影響較山地明小，所以服藥時間不必將 用餐考慮在內。副作用1、腎毒性：個體差異大，臨床表現不典型，與其他原因引起的移植 腎損害很難鑒別。且發生腎損害時，血藥濃度可能正常，甚至偏低。2、接近半數的患者會出現肝臟毒性，其發生率與用藥量密切相關。3、其他并發癥的發生率高血壓 41%82%,高膽固醇血癥37%,高 尿酸血癥35%52%,高鉀血癥55%,震顫12%39%,牙齦增生7%43%,糖尿病2%13%,多毛癥29%44%。用量聯合用藥時：初始劑量為68mg/kg/日，分兩次服用，以后根據血藥濃度調整。注意

3、事項1、嚴格按醫囑服藥,禁忌自行調整用藥劑量。2、遵醫囑監測血藥濃度。3、藥品儲存在1530度室溫中，忌冷凍。4、定時服藥,養成良好的定時服藥習慣。5、環孢素有不同的劑型,不同的廠家，各藥在同一患者體內的生物利用度不盡相同，故改換不同劑型、不同廠家的藥物時一定要在醫生的指導下進行,以免出現排斥反應或藥物中毒。6、接受本藥治療的母親不應授乳。7、過敏體質者慎用注射液。8、因硝苯吡啶可引起齒齦增生，故在應用環孢素A 期間，發生齒齦增生的患者應避免使用硝苯吡啶。血藥濃度1、 CsA 谷值濃度（C0）CsA血藥濃度測定一般取谷值為參考值，即早晨服藥前取血所測定的植。采用熒光偏振免疫測定的治療范圍：術后

4、1 個月內為300ng/ml左右，13個月內為250300ng/ml, 36個月內為250ng/ml左右, 612個月內200250ng/ml, 12個月以后維持在150200ng/ml左 右。2、 CsA 峰值濃度（C2）峰值濃度即給藥后達到的最高血藥濃度，就是服藥后兩小時的血藥濃度。臨床觀察表明峰值濃度比谷值濃度更能準確地反映CsA 在體內的代謝情況。但被監測的受者服用的一定是“微乳化 ”型劑（新山地明），采血時間誤差不超過15 分鐘。參考范圍：術后6個月10001200ng/ml,612個月600800ng/ml, 12個月以后小于800ng/ml;老年患者術后1個月1000 1200n

5、g/ml, 3 個月 7001000ng/ml, 6 個月 500700 ng/ml。需要說明的是：CsA 個體差異非常大。有些患者CsA 的濃度不高，卻發生中毒；有些患者CsA 濃度在治療范圍之內卻發生排斥反應，即使同一患者，在術后的不同時間，相同的血藥濃度卻會產生不同的結果。所以CsA 的有效濃度的制定必須個體化，必需在專科醫生的指導下進行。影響血藥濃度的藥物升高血藥濃度的藥物：雌激素、雄激素、西咪替丁、地爾硫卓、異搏定、尼卡地平、尼莫地平、紅霉素、交沙霉素、強力霉素、酮康唑、氟康唑、 依曲康唑、諾氟沙星、環丙沙星、滅吐靈、 泰能、 秋水仙堿。降低血藥濃度的藥物：苯巴比妥、苯妥英、 安乃近

6、、 利福平、 異煙肼、酰胺咪嗪、二氧萘青霉素、甲氧芐氨嘧啶。復診環孢素 A 的治療窗(能產生有效免疫抑制作用，又不產生副作用)很窄， 它的生物利用度個體差異很大，不通過監測血藥濃度既為所有的患者制定一個的用藥劑量，是不可能的。因此必須通過定期監測的血藥濃度，才能調整環孢素A 的用量，發揮藥物的最大作用，把藥物的毒副作用降到最低。環孢素A 治療患者每次復診均要檢查血壓、腎功能、血脂、血糖、血藥濃度。腎移植術后早期測定血藥濃度的頻率要比較高，在兒童生長發育期間，應用影響環孢素A 血藥濃度的藥物時，也應頻繁的監測血藥濃度。他克莫司(FK506) ：普樂可復作用機理本品作用機制和環抱素相似，但與環抱素

7、相比，本品有如下特點：該藥的免疫抑制作用無論在體外還是在體內試驗都是環孢素的數十倍到數百倍。對已發生排異反應的抑制作用也比環孢素好。以往以環孢素為基礎的免疫抑制方案中，不可逆的慢性排斥反應問題依然如舊， 本品可望能減少肝腎移植受體的慢性排斥反應。用本品的患者，細菌和病毒感染率也較環孢素治療者低。藥物的吸收和代謝當進食中等程度的脂肪餐后再給藥，本品的口服生物利用度下降。當與食物一起服用時，本品的吸收率及程度均有所下降。因本藥物廣泛被肝臟代謝，肝功能不全的患者較肝功能正常的患者有較高的血藥濃度（相對較長的半衰期和較低的清除率），肝功能不全患者需仔細監測全血濃度，并需調整使用劑量。副作用1、對肝毒性

8、遠小于環抱素 A （CsA）;腎臟功能損害發生率35% 42% ；2、震顫的發生率高于CsA,在與激素聯合應用時，導致腎移植術后糖代謝紊亂的發生率要明顯高于CsA；3、感染發生率以及對血壓、血脂的影響弱于 CsA,腹瀉22%44%, 便秘31%35%,嘔吐13%29%,高血壓病37%50%,感染72% 76%,巨細胞感染14%20%。用量聯合用藥時，一般用藥量0.050.15mg/kg/d,分兩次服。本品與含有中等脂肪飲食一起服用會顯著降低其生物利用度和口服吸收率。因此， 為達到最大口服吸收率，須空腹服用或至少在餐前1 小時或餐后23小時服用。對兒童患者，通常需用成人推薦劑量的 1.52倍才能

9、達到與成人相同的血藥濃度（肝功能、腎功能受損者情況除外）。兒童服用劑量為按體重計算一日0.3mg/kg。對老年患者用藥的臨床資料較少，但均提示應與其他成人劑量相同。注意事項1、嚴格按醫囑服藥,禁忌自行調整用藥劑量。2、遵醫囑監測血藥濃度。3、藥品儲存在1530度室溫中，忌冷凍。4、定時服藥,養成良好的定時服藥習慣。5、當與環孢素A 同時給藥時，本品增加環孢素A 的半衰期。另外，出現協同/累加的腎毒性。因為這些原因，不推薦本品和環孢素聯合應用，且患者由原來環孢素轉換為本品時應特別注意。6、妊娠時禁用本品，婦女患者在使用本品時不應哺乳。7、如出現嚴重震顫和運動性（表達性）失語癥，須在腎移植專科醫生

10、指導下重新考慮用藥劑量。8、服用本品并出現視覺及神經系統紊亂的患者，不應駕車或操作危險機械。此種影響可能會因喝酒而加重。血藥濃度測定 FK506 血藥濃度一般取谷值為參考值，即早晨服藥前取血所測定的植。 采用熒光偏振免疫測定的治療范圍：術后 1 個月內為12ng/ml左右，13個月內為1012ng/ml, 36個月內為810ng/ml, 7 8個月內58ng/ml, 12個月以后維持在5ng/ml左右。需要說明的是：FK506 個體差異非常大。有些患者的濃度不高，卻發生中毒； 有些患者濃度在治療范圍之內卻發生排斥反應，即使同一患者，在術后的不同時間，相同的血藥濃度卻會產生不同的結果。所以FK5

11、06 的有效濃度的制定必須個體化，必需在專科醫生的指導下進行。影響血藥濃度的藥物升高血藥濃度的藥物：雌激素、雄激素、西咪替丁、地爾硫卓、異搏丁、尼卡地平、紅霉素、強力霉素、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、諾氟沙星、環丙沙星、滅吐靈、泰能、秋水仙堿、達那唑、克霉唑。降低血藥濃度的藥物：苯巴比妥、苯妥英、 安乃近、 利福平、 異煙肼、酰胺咪嗪、二氧萘青霉素、甲氧芐氨嘧啶。復診FK506 的治療窗 （能產生有效免疫抑制作用，又不產生副作用）很窄，它的生物利用度個體差異很大，不通過監測血藥濃度既為所有的患者制訂一個的用藥劑量，是不可能的。因此必須通過定期監測的血藥濃度，才能調整FK506 的用量，發揮藥物的

12、最大作用，把藥物的毒副作用降到最低。FK506 治療患者每次復診均要檢查血壓、腎功能、 血糖、血藥濃度。血壓、心電圖、視力、血糖濃度、血鉀及其他電解質濃度、血肌酐、尿素氮、血液學參數、凝血值及肝功能。若上述參數發生了有臨床意義的變化，應重新審核本品的用量。腎移植術后早期測定血藥濃度的頻率要比較高，在兒童生長發育期間，調整可影響FK506 血藥濃度的藥物的用量時，也應頻繁的監測血藥濃度。霉酚酸酯（MMF ）：驍悉、賽平可作用機理霉酚酸酯，片劑，上海羅氏生產又名驍悉，華東制藥也有生產，稱為賽平可。通過選擇性的抑制淋巴細胞增生，發揮免疫抑制作用。現多用于與環孢霉素/他克莫司、激素聯合用藥。藥物的吸收

13、和代謝口服吸收迅速，生物利用度為90%，在肝臟內水解成霉酚酸（MPA）并發揮作用，繼而葡萄糖醛化為無活性的 MPAG,但MPAG可引起 胃腸道反應。MMF 和 MPA 不能被透析去除。副作用1、胃腸道反應是最常見的副作用：1/3 的患者會出現腹瀉、1/5 的患者會出現不同程度的惡心、嘔吐、腹脹。如增加藥物劑量，則反應的發生率會增加，減少劑量則反應的程度會減輕。2、骨髓抑制：發生率白細胞減少 11%20%,貧血4%16%,血小 板減少4%9%。骨髓抑制是腎移植術后的嚴重并發癥，可威脅生命， 一旦發現應及時找專科醫生處理。3、目前未發現有肝毒性、腎毒性或神經毒性。用量聯合用藥時，一般用藥量每次 0

14、.5g,每天2次。注意事項1、嚴重慢性腎功能損害（腎小球濾過率小于25 ml/分/1.73 m2）的病人， 應避免使用超過1g/次，每日2次的劑量。2、應在妊娠試驗陰性后，才開始服用本藥。服用本藥期間，應采取有效避孕措施。MMF 能對哺乳期嬰兒可能有潛在的嚴重副作用，是否服用應根據MMF 對于母親的重要性作出用藥決定。影響血藥濃度的藥物升高血藥濃度的藥物：阿昔洛韋降低血藥濃度的藥物：消膽胺、氫氧化鎂、氫氧化鋁復診服用本藥的病人在第一個月每周1 次進行全血細胞計數，第二、 三個月每月 2 次，余下的一年中每月1 次。如果發生中性粒細胞減少（中性粒細胞絕對計數小于1.3 x 109/L）時，應停止

15、或減量使用本藥，并對這些病人密切觀察。雷帕霉素：雷帕鳴、宜欣可、賽莫司作用機理雷帕霉素通過與其它免疫抑制劑截然不同的作用機制，抑制 T 淋巴細胞的活化和增殖。雷帕霉素是新型免疫抑制劑，但目前缺乏長期、大量的研究。臨床上用的雷帕霉素有惠氏制藥的“雷帕鳴 ”，華北制藥的“宜欣可 ”及華東制藥的“賽莫司 ”。藥物的吸收和代謝高脂飲食可使血藥濃度下降，延長達峰時間，增加總的攝入量。為盡可能地減少差異，本藥應恒定地與或不與食物同服。橙汁和水可以用于稀釋。不能使用其他液體，特別是不能使用西柚汁進行稀釋。雷帕霉素主要在肝內代謝，很少經腎臟排泄，因此，即使患者有腎功能不全， 也可以不調節用藥劑量，但肝功能不全

16、的患者需要調整劑量，建議肝功能損傷患者的本藥維持量減少約1/3。成人常量應用時一般無需監測藥物濃度。兒童，肝功能受損者，和/或環孢素劑量顯著減少或停用者，需監測藥物濃度。副作用1、一般認為無腎毒性或腎毒性輕微，但應監測腎功能。雷帕霉素與環孢素合用時，可增加環孢素引起的腎毒性，導致血肌酐升高和腎小球濾過率下降，這時考慮適當調整治療方案，減少環保素用量，調低其血藥濃度。2、肝毒性，包括伴隨血藥谷濃度升高的致命性肝壞死。3、約有一半的患者出現高脂血癥并且需要治療。其他不良反應包括高血壓、 皮疹、 痤瘡、 貧血、 關節痛、 腹瀉、 低鉀血癥和血小板減少。用量推薦與環孢素及類固醇合并使用。每天口服一次，

17、服用應維持用藥的時間、方法、用量的一致性。環孢素與雷帕霉素有相互影響，建議服用環孢素4 小時后服用雷帕霉素。聯合用藥時，首次應服用本藥的負荷量，即其維持量的3 倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為6 mg,維持量為2 mg/天。腎功能不良的患者按常規劑量服用，維持劑量為常規劑量的2/3。注意事項1、術前就有高脂血癥的患者術后不推薦使用此藥。2、 治療期間和停止后12 周內， 應采取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用本藥的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時，才可使用本藥。 尚不清楚是否在人乳中有分泌。應根據此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳抑或終止用藥。3、 13歲以下兒科病人使用本藥時，應進

18、行血藥谷濃度監測。影響血藥濃度的藥物升高血藥濃度的藥物包括：鈣通道阻滯劑：尼卡地平，維拉帕米，地爾硫；抗真菌藥：克霉唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑；大環內酯抗生素：克拉霉素，紅霉素，三乙酰桃霉素；胃腸道動力調節藥：西沙必利， 甲氧氯復胺；其它藥物：溴隱亭， 西咪替丁，達那唑 （炔睪醇），HIV-蛋白酶抑制劑（如利托那韋，芮地那韋）；西柚汁。降低血藥濃度的藥物包括：抗驚厥藥：卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英；抗生素：利福布汀，利福噴丁，利福平；草藥制劑：金絲桃素。復診每次復診均要檢查血脂、血常規。藥品儲存避光保存在2c8c冰箱內；一旦開封后，應于一個月內使用。如果必要，開封后可短時間置于25一下，短期儲

19、存量最多不超過30 天。請不要服用過期藥物；藥物應放在兒童取不到的地方。如果有人誤食了雷帕鳴，請立即與您的醫生聯系；雷帕霉素是處方藥物，不要將藥物給其他人，即使他們的癥狀看起來與您的相似，否則會對他們有害。咪唑立賓：布累迪寧作用機理布累迪寧，又稱咪唑立賓，通過抑制淋巴細胞增殖而抑制移植腎排斥反應。 由日本旭化成制藥生產，是新型的免疫抑制劑，目前缺乏長期、大量的研究。藥物的吸收和代謝口服吸收迅速，24小時被基本清除，85%以原形經尿液排出，僅1%經膽道排出。因藥物主要從腎臟代謝，腎功能障礙的患者會延遲排泄，有時引起骨髓抑制等嚴重的不良反應，故用藥時應考慮腎功能（血肌酐清除率）及年齡、體重等，注意

20、從小劑量開始慎重給藥，并充分觀 察患者肌酐清除率與本劑消除速度的關系。副作用 本藥幾乎無肝毒性，或者肝毒性極其輕微。本藥可導致血尿酸增高，甚至會導致急性腎功能衰竭。因而用藥時需監測血尿酸及血肌酐水 平，如出現異常，應立即停藥。少于10%的患者會出現骨髓抑制，表現為血白細胞減少、血小板減少、紅細胞減少、紅細胞壓積降低等。用藥期間也應監測血常規，若出現嚴重的骨髓造血功能障礙，應及時停藥，并進行必要的處理。其他不良反應：腹痛、食欲不振、皮疹、脫發、間質性肺炎等。藥物過敏，發生率小于5%。用量初始劑量每天23mg/Kg體重；維持劑量每天13mg/Kg體重。注意事項1、對本劑有嚴重過敏史患者、白細胞數少

21、于3X109/L 者，孕婦或可能妊娠的婦女禁忌服用本藥；2、骨髓功能抑制的患者、合并細菌、病毒、真菌感染的患者、有出血因素的患者、腎功能障礙的患者慎用本藥；服用本藥的哺乳期婦女，停止哺乳。復診每次復診均要檢查腎功能、血常規、血尿酸。硫噪喋吟（Aza）:依木蘭作用機理硫唑嘌呤是廣譜的髓細胞抑制劑，可以較強的抑制原發免疫反應，并可以減少急性排斥反應的發生。硫唑嘌呤對于已發生的排斥反應無效。藥物的吸收和代謝 硫唑嘌呤的藥效與血藥濃度無明顯相關性，大多數藥物不經腎臟排泄，也不會被透析去除。副作用1、最大的副作用是骨髓抑制，嚴重時可危及患者生命，白細胞減少發生率10%35%,血小板減少13%,均與用藥劑量正相關。一旦發現必須及時診