1、湖南有色凱鉑生物藥業有限公司南方制藥廠GMP文件 02-13-Q-P-005-01題 目干燥機D3101（普區）清潔驗證方案編 號02-13-Q-P-005-01制 訂制訂日期年 月 日審 核審核日期年 月 日QA審核審核日期年 月 日批 準批準日期年 月 日頒發部門質量管理部生效日期年 月 日版 本第一版有效期至年 月 日分發部門文件修訂歷史記錄版本修改原因提出人備注目 錄1、 概述2、 驗證目的3、 職責4、 驗證內容5、 最難清潔位置的選擇6、 參照檢測對象的選擇、確定7、 限度標準8、 取樣方法、取樣點9、 檢驗方法10、 清潔有效期的確認11、 偏差及處理12、 再驗證13、 驗證結

2、果評定及結論14、 附件 附件1：設備清潔記錄 附件2：清潔驗證檢測記錄1.概述在藥品生產的每道工序完成后，對制藥設備進行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。產品生產后，與產品接觸的制藥設備總會殘留若干物料，并有可能被微生物污染。如果這些殘留物和微生物進入下批生產過程，必然對下批的產品質量產生不良影響。因此制定確實可行的清潔操作規程，并對它進行驗證是保證產品質量，防止污染和交叉污染的有效措施。干燥機D3101是301車間吉非替尼一次精制品干燥用的設備。設備名稱： 干燥機D3101 設備型號： SZG-200生產廠家： 江陰吉瑞機械制造有限公司企業設備編號: D31012.目的 確認按“干燥

3、機（普區）清潔標準操作規程（SOP-WS-13-004-00）”清潔后，該設備表面殘留物不超過規定限量，確認該清潔規程的可行性。3.職責3.1 驗證小組3.1.1負責驗證方案的審批。3.1.2負責驗證方案的組織和協調。3.1.3負責驗證數據及結果的審批。3.1.4負責驗證報告的審批。3.1.5負責發放驗證合格證書。3.2 生產部3.2.1負責對驗證相關人員進行培訓。3.2.2負責驗證的具體實施。3.3 能源動力辦3.3.1負責對驗證用儀器進行校驗。3.4 質量管理部3.4.1負責驗證方案的起草。3.4.2負責驗證工作中取樣、檢驗工作。3.4.3負責保管驗證文件。3.4.4負責制定檢驗標準操作規

4、程3.4.5負責驗證前取樣和檢驗人員的培訓工作4.驗證內容4.1驗證計劃 每批生產后，按“干燥機（普區）清潔標準操作規程（SOP-WS-13-004-00）”對干燥機進行清潔，并驗證清潔效果。清潔完成后，按規定的取樣位置取樣。共連續進行三次。4.2執行清潔規程4.2.1清潔劑：1%乙酸水溶液，純化水4.2.2 清潔頻次：每次生產結束后，對設備進行清潔；超過清潔有效期，需再次進行清潔。4.2.3 清潔程序簡介：4.2.3.1 外壁的清潔：將不銹鋼盆用1%醋酸洗凈，盛約1/2盆1%醋酸,將電力紡手絹洗凈，擰至半干擦拭設備外壁，擦至外壁光亮、無異物且清洗電力紡手絹的1%醋酸無明顯變化為止。然后將不銹

5、鋼盆用純化水洗凈，盛約1/2盆純化水放于干燥間，將電力紡手絹洗凈，擰至半干擦拭設備外壁，擦至外壁光亮、無異物且清洗電力紡手絹的純化水無明顯變化為止。4.2.3.2 內壁及管路系統的清潔：將不銹鋼桶拿至清洗間清洗干凈，盛1%醋酸，打開干燥機蓋倒入干燥機內，共加入約50L1%醋酸。蓋好蓋，設定時間為15分鐘，開機。時間到后停機從放料口放掉1%醋酸清洗液，重復開機沖洗3次，現場接水樣目測1%醋酸液清澈。若不合格，重復清洗至合格。然后將不銹鋼桶拿至清洗間清洗干凈，盛純化水約50L，打開干燥機蓋將純化水倒入干燥機內。蓋好蓋，設定時間為15分鐘，開機，時間到后停機從放料口放掉純化水。重復開機沖洗3次，現場

6、接水樣目測純化水清澈，最終沖洗水pH值至5-7。若不合格，重復清洗至合格。放出清洗水后，打開干燥機放料口閥，瀝干30分鐘，再關好放料口閥，真空狀態下通5055熱水烘干，備用。4.2.3.3將管路系統上的可拆卸真空過濾器及快接頭拆卸后用1%醋酸擦洗，目測應光潔、光亮無異物，再用純化水反復沖洗至無殘料、無異物、潔凈、光亮，最終沖洗水pH值至5-7，瀝干后裝上。4.3 填寫清潔記錄（見附件1）。5.最難清潔位置的選擇根據該設備的結構特點，選擇干燥機真空頭O、干燥機內壁M、出料口P作為最難清潔部位，進行棉簽擦拭取樣。取樣示意圖一所示：圖一：干燥機D3101取樣點示意圖6. 參照檢測對象的選擇、確定干燥

7、機D3101是301車間吉非替尼一次精制品干燥用的設備，以吉非替尼作為參照檢測對象。目前本公司在該車間生產的共線品種有帕拉米韋和辛伐他汀，本設備的共用品種有帕拉米韋和辛伐他汀。本驗證方案針對吉非替尼自身品種換批的清洗以及更換品種的清洗。吉非替尼自身不同批次間的清洗主要風險在于異物的污染情況，而共線的主要風險是前一品種對后一品種的殘留污染以及異物的污染情況。對于共線的品種帕拉米韋和辛伐他汀，本公司已對其清潔規程做過清潔驗證，完全符合預期要求。目前的共線品種中，帕拉米韋溶于熱水，辛伐他汀在水中不溶、在甲醇中易溶。而吉非替尼不溶于熱水，但溶于1%醋酸水溶液，吉非替尼屬于較難清潔品種。有鑒于此，本驗證

8、選擇活性成分吉非替尼作為檢測對象，考察吉非替尼的殘留對下一生產品種的污染風險，達到對該清潔規程有效性的驗證。7. 限度標準7.1 外觀檢查：目視應無殘留藥物、無殘留氣味，無污跡，潔凈、光亮。7.2 棉簽擦拭取樣：兩個最難清潔部位使用棉簽擦拭后，棉簽上應無可見污跡。7.3 化學殘余量限度棉簽擦拭法取樣：化學殘留物限度為0.45g/ cm2，計算過程如下：7.3.1產品在生產過程中使用的主要設備和產品對設備的接觸面積設備名稱接觸藥物的表面積(cm2)反應罐R310233300反應罐R310681300反應罐R320233300不銹鋼罐R320333300離心機X310214400離心機X32011

9、7000干燥機D310115300干燥機D310215300干燥機D320115300板框過濾器X32037000合計2655007.3.2最大允許殘留量的計算： 本品口服給藥在動物的LD50分別是>2000mg/Kg(小鼠和大鼠)和>1000mg/kg(犬)。吉非替尼的推薦劑量為250mg/次，一日一次。臨床研究中，患者服用1000mg/天的劑量，只是觀察到不良反應如腹瀉和皮疹的發生頻率增加，嚴重程度也會升高。雖然吉非替尼的安全性很高，本清潔仍以毒性物質在下一產品中的可接受標準10ppm作為吉非替尼的許可殘留，計算吉非替尼污染的許可殘留量為：（10×帕拉米韋批產量）/與

10、產品接觸的內表面積=10×12.0÷265500cm2= 0.00045mg/cm2=0.45g/cm27.4 最終沖洗水取樣：最終沖洗水樣的pH值 =純化水的pH值±0.5。8.取樣方法及取樣回收率的驗證8.1 棉簽擦拭取樣方法8.1.1準備一根1米長的16#不銹鋼圓鋼制作的專用擦拭工具，其一端鉆好用于插棉簽的孔。8.1.2 用無水乙醇潤濕棉簽，擠去多余無水乙醇，將棉簽插入擦拭棒，按照圖二所示的方法用棉簽在取樣點O附近按25cm2/棉簽進行擦拭取樣，再用一根新棉簽在上述25 cm2區域內重復擦拭一次，然后將所得的兩根棉簽放入試管，蓋緊密封，做好記號。按此方法依次

11、對M、P取樣點附近進行擦拭取樣。棉簽用無水乙醇充分溶解并過濾后定溶至25ml。同時將兩個無擦拭棉簽放入試管中，用無水乙醇浸泡過濾后定溶至25ml，作為空白棉簽對照。圖二：棉簽擦拭取樣示意圖8.2取樣方法的驗證8.2.1準備一塊300*300mm的平整光潔的不銹鋼板，在鋼板上用鋼錐劃出200*200mm的區域，每隔50mm劃線，形成16塊50*50mm的方塊。8.2.2稱取18.0mg吉非替尼，用無水乙醇溶解并定容至100ml，精密量取該溶液10ml用無水乙醇定容至100ml，配制成吉非替尼濃度為0.018mg/ml的乙醇溶液，定量裝入噴霧器。8.2.3將10ml溶液盡量均勻噴在200*200的

12、區域內，使得該區域含吉非替尼0.45g/cm2。8.2.4將該不銹鋼板晾干。8.2.5擦拭方法：用無水乙醇潤濕棉簽，擠去多余的乙醇，按照（圖二）所示的方法在一個25cm2的區域內進行擦拭，先讓棉簽的一面朝一個方向擦拭，然后翻轉棉簽，用棉簽的另一面與前一次垂直的方向進行擦拭，擦拭應覆蓋整個表面。再換一個新棉簽按照上述方法進行擦拭。將棉簽分別放入試管中，標記記號。每擦一個方塊（25cm2）分別用兩根擦拭，隨機選擇其中的6個方塊進行擦拭擦。取兩個新棉簽，蘸取無水乙醇后瀝干，直接放入試管中，作為空白棉簽對照。8.2.6擦拭后的棉簽用無水乙醇充分溶解并過濾后定溶至25ml。8.2.7對照品溶液的制備：精

13、密稱取吉非替尼對照品約4.5mg，置100ml容量瓶中，加無水乙醇使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液。精確量取1ml儲備液置100ml容量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，配成每1ml含0.45g的對照液。作為對照品溶液。8.2.8按照預定的檢驗方法檢驗，計算回收率及RSD。試驗要求：回收率應大于70，RSD應小于20。計算公式： 回收率 = （As/Ar）×Cr×溶液體積÷（單位面積的物質量×面積）×100%=（As/Ar）×Wr×1/10000×25÷（Ws×1/100×

14、1/10×10×1/16）×100%As：供試品的峰面積。Ar：對照品的峰面積。Ws：供試品的稱量，mg。Wr：對照品的稱量，mg。8.3 取樣方法驗證檢測結果記錄見附件2。9.檢驗方法（化學檢驗）及檢驗方法驗證9.1照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄 D）進行試驗。9.2色譜條件儀器：高效液相色譜儀（紫外檢測器）色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠，規格250×4.6mm，3m或等效C18柱流動相：醋酸銨溶液（取醋酸銨10g，加水1000ml使溶解，用冰醋酸調節pH值至5.0±0.05）-乙腈（65:35）檢測波長：247nm流速：1.2

15、ml/min柱溫：509.3方法9.3.1對照品溶液的制備：稱取吉非替尼對照品約4.5mg，置100ml容量瓶中，加無水乙醇使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液。精確量取1ml儲備液置100ml容量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，配成每1ml含0.45g/ml的對照液。作為對照品溶液。9.3.2供試品溶液的制備：將所得的兩根棉簽放入試管，棉簽用無水乙醇充分溶解并過濾后，定溶至25ml。過濾后作為供試品溶液。9.3.3進樣順序：精密量取20l空白對照溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖，確認空白對照對樣品的檢測無干擾。精密量取對照溶液20l注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高

16、約為滿量程的20%25%。再精密量取供試品溶液各20l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的1.5倍。 計算公式： 殘留量（g/cm2） = （As/Ar）×Cr×溶液體積÷（回收率×面積） = （As/Ar）×(Wr×1000g/10000) ×25ml÷（回收率×25 cm2） = Wr/10× As/Ar÷回收率As：供試品的峰面積。 Ar：對照品的峰面積。Wr：對照品的稱量，mg。清潔消毒檢測記錄見附件39.4化學殘留檢驗方法的驗證9.4.1 專屬性按照9.3中的

17、配制0.45g/ml的對照溶液。將兩個新棉簽用無水乙醇浸泡，過濾定容至25ml，作為空白棉簽對照。進樣順序：精密取無水乙醇20l進液相色譜儀，記錄譜圖，作為空白溶劑對照。再精密取20l的空白棉簽對照和對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄譜圖。確認空白溶劑對照，空白棉簽對照在對照品溶液的主峰位置無干擾。9.4.2 檢測限與定量限按9.3.1檢驗方法中配制0.45g/ml的對照品溶液，逐步稀釋，精密量取20l進液相色譜儀，記錄譜圖，當主峰的信噪比約為10時，根據稀釋的倍數計算樣品的濃度，即為定量限。當主峰的信噪比約為3時，根據稀釋的倍數計算樣品的濃度，即為檢測限。9.4.3精密度：按9.3.1檢驗

18、方法中配制0.45g/ml的對照品溶液，精密量取20l進液相色譜儀，記錄譜圖，測定6次，RSD應小于等于5%。10.清潔有效期確認每批生產后，按“干燥機（普區）清潔標準操作規程（SOP-WS-13-004-00）”對干燥機D3101進行清潔，清潔有效期定為7天。11.偏差及處理 驗證過程中如有偏差，及時對偏差進行分析，如清潔方法有問題，需重新修訂方法再進行驗證。12.再驗證如果存在下列情形之一時，須進行清潔程序的再驗證：12.1清潔程序有重要修改。12.2生產工藝發生重大變化。12.3更換設備或設備形狀有重大變更。12.4規定的驗證周期。我公司定期的再驗證周期一般為兩年，可根據首次驗證情況在驗證報告中予以規定。13.驗證結果評定與結論每次生產結束后，按批準的驗證方案開展試驗，連續3批，獲取數據，評價結果，得出結論。驗證實施后，寫出驗證報告，發放驗證證書。14.附件附件1： 設