1、下丘不同亞區神經元對純音刺激的相位鎖定反應與潛伏期【摘要】目的研究下丘不同亞區神經元相位鎖定反應及其潛伏期，探討下丘不同亞區時間信息的神經傳入差異。方法采用單極玻璃鍍膜鎢絲電極記錄14只豚鼠下丘單神經元單位的動作電位。雙耳給予持續時間200 ms的純音，頻率范圍為50 3 000 Hz, 用Level-Crossing Detector（Tucker-Davies Technologies） 記錄神經元單位的特征性頻率，頻率反應面積（Frequency response area）及圍刺激時間柱形圖（Peristimulus time histogram）。在記錄結束時，用5 ?滋A電流通電1

2、0 s作一電損傷標記，退出電極，在相距大約1 mm處作另一電損傷標記。用計算機軟件重建周期柱形圖（Period histogram），并計算向量強度（Vector strength）。利用組織學切片，細胞色素氧化酶染色法染色，重建記錄神經元的部位。結果165個神經元單位的記錄部位能通過組織學方法確定，其中11個位于背皮層的外側部，18個位于外核，134個位于中央核。73% 的背皮層神經元單位顯示對純音的相位鎖定反應，33% 的外核神經元單位發生相位鎖定反應，75% 的中央核神經元單位顯示對純音的相位鎖定反應。在下丘鎖相反應神經元中，74% 的神經元單位（63/85）的相位隨刺激頻率變化圖為線性

3、，26% 的神經元單位呈現為非線性。不同亞區的潛伏期范圍為：中央核，4.6 15.4 ms （8.2 2.8）ms；背皮層，12.8 21.3 ms（16.5 3.4）ms；外核，12.1 14 ms（13.4 0.9）ms。結論下丘三個亞區的相位鎖定反應及潛伏期各不相同，其相位鎖定的神經傳入不同。下丘神經元不僅接受來自下級聽覺中樞核團的傳入，可能還接受來自上級聽覺中樞核團和聽覺皮層的相位鎖定神經傳入。 【關鍵詞】 下丘；相位鎖定反應；純音；潛伏期The phase-locked response and latency to pure tones in subdivisions of the

4、 inferior colliculus LIU Liang-fa1, Mark N. Wallace2， Alan R. Palmer2， ZHAI Suo-qiang1, YANG Wei-yan1 1Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery，Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China 2MRC Institute of Hearing Research, University Park, Nottingham, NG7 2RD, UK 【Abstract】 Objec

5、tiveTo investigate the property of the phase-locked response and latency to pure tones in subdivisions of the inferior colliculus. MethodsRecordings from single units of the inferior colliculus at a time were made with glass insulated tungsten electrodes in 14 pigmented guinea pigs. The main stimuli

6、 were pure tones with duration 200 ms, frequency ranged from 50 Hz to 3 000 Hz. Extracellular action potentials were discriminated using a level-crossing detector （SD1, Tucker-Davies Technologies）. The characteristic frequency （CF） and frequency response area were determined by making automated freq

7、uency-intensity plots. Peristimulus time histograms were made of responses to 100 presentations of tones. At the termination of recording, two electrolytic lesions were made 1 mm apart by passing 5 ?滋A of current for 10 seconds. Period histogram was reconstructed, and the vector strength was calcula

8、ted offline. The inferior colliculus was histologically processed. Sections were mounted on slides and stained to demonstrate cytochrome oxidase activity. The electrode tracks and recording positions of the units were reconstructed. ResultsThe locations of 165 units were determined histologically. 1

9、1 units were in the lateral part of the dorsal cortex, 18 in the external nucleus and 134 units were in the central nucleus. 73% units in the dorsal cortex, 33% in the external nucleus and 75% in the central nucleus were phase-locked, respectively. Among the phase-locked units, the phase plots of 74

10、% (63/85) units were linearity, and the rest were non-linearity. The ranges of latencies in the different divisions were: central nucleus, 4.6 - 15.4 ms（8.2 2.8 ms）; dorsal cortex, 12.8 - 21.3 ms（16.5 3.4 ms）; external nucleus, 12.1 - 14 ms (13.4 0.9 ms). ConclusionThe phase-locking and the latency

11、in the subdivisions of the inferior colliculus are different. Their phase-locked inputs have variation. The inferior colliculus receive the inputs from upper auditory nucleus and cortex as well as lower auditory nucleus. 【Key words】Inferior Colliculus;Phase-locked response;Pure tone;Latency 早在上世紀70年

12、代，Evan就報道了耳蝸神經纖維對低頻純音刺激的放電反應不是隨機發生的，而總是規律性地出現在特定的時間，這種反應特性即為相位鎖定反應，這種特殊的相位鎖定反應使聽覺神經系統利用時間特性對聲音信息進行編碼和分析成為可能。研究表明，相位鎖定反應普遍存在于從聽神經纖維到聽覺皮層的各級神經元。我們研究了下丘神經元對純音刺激的相位鎖定反應1，結果顯示70%（131/188）的下丘神經元為相位鎖定反應陽性，絕大多數（87%）相位鎖定反應神經元單位的特征性頻率在100 1 000 Hz范圍內。能記錄到的具有相位鎖定反應的最高刺激頻率為1 500 Hz，絕大多數神經元的相位鎖定反應的上限頻率均低于1 000 H

13、z。有些神經元單位僅顯示微弱的相位鎖定反應，其向量強度不超過0.3；而另外一些則顯示較強的相位鎖定反應，其向量強度 0.9。通過組織化學染色，可以將下丘分為中央核、背皮層和外核。有研究表明，下丘不同部分接受不同結構的傳入。包圍中央核的帶狀區（背皮層和外核）被認為是構成外側丘系的一部分，接受不同于中央核的傳入。因此，本文擬比較下丘不同亞區的神經元的相位鎖定反應及其潛伏期，來探討下丘不同亞區時間信息的神經傳入差異。 1實驗方法 1.1試驗動物的手術準備 實驗動物為雜色豚鼠14個，性別不拘，體重147 736 g。采用烏拉坦麻醉，體重 500 g 的動物給予烏拉坦 0.9 g /kg 腹腔注射。為減

14、少氣管內分泌物，在實驗開始時給予硫酸阿托品0.06 mg/kg皮下注射。根據前足回縮反射檢測麻醉深度，不定時用Hypnorm 0.2 ml（含芬酞尼檸檬酸鹽0.315 mg/ml, fluanisone 10 mg/ml）肌肉注射以維持麻醉深度，使前足回縮反射消失。 將動物耳屏切除，以使外耳道變直，并清潔外耳道。所有動物均采用氣管切開，插入導管，連接動物呼吸機，呼吸頻率維持在70次/分左右。動物的內臟體溫通過直腸探頭與恒溫電熱毯維持在38。然后將實驗動物置于隔聲室內的立體定向架上。用淺的塑料耳鏡代替立體定向架上的耳棒，以便通過該耳鏡給予聲刺激。將雙側聽泡打開，插入長10 cm、外徑0.5 cm

15、的聚乙烯管以維持中耳氣壓平衡，用凡士林封閉骨孔。于右側開顱，切除中腦上方的大腦皮層表面的腦膜。實驗中，監測心率，并給予100% 的氧氣，動物呼吸機輔助呼吸。所有實驗均符合UK Animal（Scientific Procedures）Act of 1986。 1.2刺激與記錄 刺激聲通過封閉的聲學系統同時傳遞到雙耳。該系統由改進的Radio Shack 40-1377高頻揚聲器通過一錐形部分與一直徑2.5 mm的小管連接所構成，該小管插入位于立體定向架上的與之相匹配的耳鏡中。這樣，高頻揚聲器所產生的聲音通過錐形部分和細長的小管傳入耳鏡中，再傳入動物的外耳道和鼓膜。該系統在每次實驗前均通過插入一

16、與麥克風相連的探測小管并接近鼓膜來校準。主要刺激聲為純音，持續時間為200 ms，重復周期為600 ms，上升時間和下降時間均為2 ms。14次實驗均采用玻璃絕緣的鎢絲電極作為記錄電極。用壓電傳動微驅動器驅動微電極以每次前進2.5 m的間距垂直插入右側下丘，記錄細胞外動作電位。通過振幅-超越（level-crossing）探測器（SD1, Tucker-Davis Technologies）識別動作電位。以分辨率為1 ?滋s記錄動作電位發生的時間。給予雙耳同時刺激，通過自動記錄頻率-強度圖判斷特征頻率（CF）和頻率反應面積。 根據頻率反應面積，選取至少8個刺激頻率，分別給予100次純音刺激，記

17、錄神經元單位的圍刺激期時間柱形圖（Peristimulus time histogram, PSTH）。由PSTH 離線重建周期柱形圖（Period histogram）以便計算向量強度 (Vector strength)。離線分析描記相位圖（Phase plots），描記Rayleigh值 100的相位鎖定反應的最佳平均相位角（best mean phase angle）-刺激頻率函數圖。其斜率代表聲波從耳機到下丘記錄神經元之間的神經反應潛伏期。該值是穩態潛伏期，不會受到上升時間的敏感性或與動作電位發生開始時的潛伏期測量有關的其它因素的影響4。 1.3電極道的組織學重建與下丘神經元的定位 在

18、記錄結束時，用5 A電流通電10 s作一電損傷標記，退出電極，在相距大約1 mm處作另一電損傷標記。通常后一標記作在最淺表首先記 錄動作電位的部位。實驗結束時，經心臟灌注 0.1 mol/L磷酸緩沖液（pH 7.4）配制的4%多聚甲醛和0.5% 戊二醛混合液0.5 L。取出腦組織，置于前 述固定液中固定，過夜。然后作冠狀位厚度為100 m的連續切片。切片鋪片后，用細胞色素氧化酶染色法染色以顯示細胞色素氧化酶活 性2。用帶有活動載物臺的顯微鏡和計算機軟件（Neurolucida, Microbrightfield, Colchester, VT）進行電極道和記錄部位的三維重建。在下丘的邊緣部位，

19、細胞色素氧化酶的活性較低，染色較淺；而在下丘中央核，該酶的活性較高，染色較深3。根據染色的深淺來區分下丘的亞區。根據神經元記錄部位深度與電凝標記處的深度來確定記錄神經元所在的亞區。 結果 2.1下丘不同區域的相位鎖定反應 在14只豚鼠中，共165個神經元單位的記錄部位能通過組織學方法確定，其中11個位于背皮層的外側部，18個位于外核，134個位于中央核。在圖1 A中可見淺色的電極道連接兩個小電凝灶（小箭頭所示），這兩個電凝灶均位于中央核中，在這兩個記錄部位之間的所有神經元單位均屬于中央核神經元。在圖1 B中，細箭頭所指的電凝灶位于外核，而粗箭頭所指的位于中央核內。在11個背皮層神經元單位中，8

20、個（73%）顯示對純音的相位鎖定反應。所有的神經元均為低通相位鎖定反應，并且只有一個神經元單位的相位鎖定反應頻率超過320 Hz（圖2A）。在18個外核神經元單位中，只有6個（33%）顯示相位鎖定反應，且均為低通反應，且相位鎖定反應頻率均低于320 Hz（圖2B）。在134個中央核神經元單位中，101個（75%）顯示對純音的相位鎖定反應。它們的鎖相反應強度差異較大，其中2個神經元單位在刺激頻率為400 Hz時的向量強度超過0.9，4個神經元單位在刺激頻率為1 000 Hz時仍顯示顯著的相位鎖定反應（圖2C）。由于在背皮層和外核記錄的神經元單位數量有限，很難準確比較二者與中央核在相位鎖定反應方面

21、的差異和區別。但在外皮層神經元單位中，相位鎖定反應神經元的比例小于背皮層或中央核（x2檢驗，P 0.001)。 2.2相位鎖定反應的潛伏期 測量從鼓膜到下丘之間的傳入神經通路潛伏期的方法之一就是描記一定刺激頻率范圍內的相位鎖定反應的平均相位角隨刺激頻率變化的變化率8。圖3所示為一神經元單位對刺激頻率為50 410 Hz的相位鎖定反應的周期柱形圖。從圖中可以看出，平均相位隨刺激頻率的增加而有規律地逐漸變化。 我們選擇至少在4個刺激頻率具有較強的向量強度的神經元單位，繪制平均最佳相位隨刺激頻率變化的圖形4。共繪制了85個單神經元單位的平均最佳相位隨刺激頻率變化的圖形。這些變化圖的斜率即為從聲源到下

22、丘的總體延遲（潛伏期）。74%的神經元單位（63/85）的相位變化圖為線性的（圖4A）。然而，的確有不少（26%）的相位隨刺激頻率的變化圖呈現為輕微的非線性，有的呈現明顯的非線性， 其中有些神經元為兩個斜率（如圖4B）。圖4C為兩個典型的非線性神經元單位。 當采用計算相位變化圖的斜率的方法來估計潛伏期時， 我們觀察到，潛伏期與刺激頻率有關， 還與神經元單位的的特征性頻率有關（圖5， 圖6）。在大多數情況下， 對同一神經元，當給予較低頻率的純音刺激時，其相位鎖定反應的潛伏期長于較高頻率刺激。在大多數情況下， 高特征性頻率神經元對同一頻率的純音刺激的相位鎖定反應的潛伏期短于低特征性頻率神經元（圖5

23、， 6）。 圖7A所示為57個下丘中央核神經元單位的潛伏期與特征性頻率的關系。潛伏期隨特征性頻率的變化成對數回歸直線（R2 = 0.34），潛伏期隨特征性頻率的增加而縮短。這些神經元單位的相位變化圖在所測試的所有頻率范圍內均為線性或在100 250 Hz內為線性。雖然低特征性頻率的神經元單位的潛伏期常較長，但是其潛伏期值范圍較離散；而且有的低特征頻率神經元單位潛伏期短于高特征性頻率神經元。從總體上看，背皮層和外核的所有神經元單位的潛伏期均長于中央核的單神經元單位，如圖7A所示，中央核的潛伏期低于其它兩個亞區的潛伏期。不同亞區的潛伏期范圍為：中央核，4.6 15.4 ms（平均8.2 ms，SD

24、 2.8）；背皮層，12.8 21.3 ms(平均16.5 ms，SD 3.4）；外核，12.1 14 ms（平均13.4 ms，SD 0.9）。下丘的神經元的潛伏期僅為4.6 ms似乎有點令人驚訝，但用閾上10 dB的純音刺激而測得的豚鼠下丘潛伏期僅為5 ms3, 5，而有髭蝙蝠下丘的潛伏期則僅為4 ms6。中央核的潛伏期均數與背皮層及外 核的潛伏期均數之間的差別具有高度顯著性 （Students t-Test, P = 7.9 10-6）。下丘神經元之間的潛伏期差異顯著大于耳蝸神經纖維之間的潛伏期差異7，這可能反映了相位鎖定信息經不同的傳入神經通路傳遞到下丘。短潛伏期（即單突觸傳入通路）應

25、該比長潛伏期（即多突觸傳入通路）更好地保存時間信息，因為后者的突觸微擾會降低相位鎖定反應的上限頻率（Cut-off frequency）。為了驗證這一觀點，我們將所有單神經元單位的潛伏期隨其上限頻率的變化顯示在同一圖中，如圖7B。對于中央核神經元，其潛伏期隨其相位鎖定反應的上限頻率的增加而下降，其變化符合對數回歸直線（R2 = 0.49）。但對于特定的相位鎖定反應上限頻率所對應的潛伏期差異很大，且可以看出，多數背皮層神經元的潛伏期明顯長于中央核和外核。 3討論 3.1下丘不同亞區相位鎖定反應差異及意義 一般認為下丘不同部分接受不同結構的傳入。包圍中央核的帶狀區被認為是構成外側丘系的一部分，接受

26、不同于中央核的傳入。我們的研究觀察到，外核神經元單位的相位鎖定反應神經元的比例小于背皮層或中央核（x2檢驗，P 0.001)；在下丘三個亞區中，中央核神經元相位鎖定反應的最大上限頻率和最大向量強度均明顯大于背皮層和外核神經元。說明來自下位中樞核團的聲音時間信息絕大多數都匯集到下丘中央核，而只有少部分匯集到背皮層和外核。從而也支持下丘不同部分接受不同結構的傳入的觀點。 3.2非線性相位圖的意義 通過耳蝸神經相位鎖定反應的研究表明，累積平均相位角（cumulative mean phase angle）和刺激頻率之間為線性關系4，7。這種線性關系也出現在丘腦水平8。如果記錄的神經元只接受一小群毛細

27、胞的傳入，而這群毛細胞能持續性地對所測試的頻率范圍發生反應，這種線性關系將會得以保存。然而，如果某一特定頻率范圍的刺激導致不同群的毛細胞傳入到記錄神經元，或者，神經傳入通過不同傳導速度的神經纖維到達記錄部位，這種相位鎖定反應的相位隨刺激頻率的變化可變為非線性。如果在高頻刺激和低頻刺激時分別由不同的毛細胞群提供神經傳入，那么，相位圖將會出現斜率（潛伏期）的變化。這是由于行波的波峰隨著與前庭窗的距離的增加而不斷延遲。這種蝸內延遲在低刺激頻率（ 300 Hz）特別明顯。當斜率的變化所對應的潛伏期變化為1 3 ms時，則有理由推測耳蝸內提供相位鎖定傳入的毛細胞部位發生了移位。然而，有些神經元在最低刺激

28、頻率處的斜率比較高刺激頻率處更小（如圖4C）。此外，有些神經元在較高頻率處和最低頻率處的斜率變化所對應的潛伏期差異遠大于3 ms。對于這種情況，很難用耳蝸內提供相位鎖定傳入的毛細胞部位移位來解釋，很可能是由于神經傳入通路的解剖學路徑的變化，導致了在較高頻和低頻刺激時，神經傳入通過不同的解剖學路徑到達同一神經元單位。在不同的解剖通路可能涉及的突觸數量不同，從而導致潛伏期的較大差異。在用不同頻率的雙耳拍擊音（binaural beat）刺激來研究豚鼠和家兔神經元對雙耳相位差反應的平均累積平均相位角變化時，發現來自外側上橄欖核和內側上橄欖核的神經傳入可以匯聚到同一神經元9，10。有些低頻神經元顯然接

29、收來自內側上橄欖核的傳入，有些接收來自外側上橄欖核的傳入，而其它一些則同時接收二者的神經傳入。 3.3相位鎖定傳入在腦干的可能來源 在腦干中有多個平行的傳入通路可以將相位鎖定反應信息直接傳遞到下丘。第一個通路直接來自耳蝸核，在耳蝸核中有3種細胞類型可以直接投射到下丘：其一是相當于向斜方體發出軸突的Chopper神經元單位的I型多極神經元11-14，在豚鼠中，這些神經元可以相位鎖定反應高達1.5 kHz，在刺激頻率為 500 Hz時，其向量強度高達0.815；其它兩類細胞是位于耳蝸背核的梭形細胞和巨細 胞16, 17。這兩類細胞中的有些細胞，如在貓耳蝸背核中所觀察到的，可以相位鎖定反應高達1.5

30、 2.0 kHz18, 19。起初來自耳蝸核的傳入應該是來自單耳的，下丘的接受細胞很可能結合來自外側上橄欖核的不同傳入20。 在內側和外側上橄欖核均有鎖相反應神經元，并被認為是下丘最主要的相位鎖定傳入源21，22。內側亞區主要由具有同時發生探測器（coincidence detector）功能的神經元組成，這些神經元對同時到達的來自雙側耳蝸核中的球形叢狀細胞的相位鎖定傳入發生理想的放電反應23, 24。大多數這類神經元也對單側傳入發生相位鎖定反應，也有少數神經元只對雙耳同時刺激發生相位鎖定反應。外側上橄欖核不僅接受興奮性的耳蝸核中的球形叢狀細胞的相位鎖定傳入，還接受來自斜方體內側核的抑制性的相

31、位鎖定傳入10, 25。外側上橄欖核的多數傳出來自高頻神經元，但的確也有低頻傳出到下丘神經元。除上橄欖核的兩個主要核團外，還有數個橄欖周核，它們中也有一些核團投射到下丘。但目前似乎沒有證據表明后者能提供鎖相傳出26。 聚集在外側丘系周圍的神經元形成了一些復雜的核團，核團的數量和大小隨動物的種類不同而有差異，但其共同之處是，在其腦干部分，大約有多達50% 的神經元投射下丘。在豚鼠，外側丘系腹核的腹側亞核接受來自具有萼狀終端的粗大軸突傳入，后者明顯來自于耳蝸腹核的章魚狀細胞27。這些接受神經元很明顯相當于家兔的外側丘系腹核中的外側亞核，它們能夠對低頻純音發生相位鎖定反應，而且其向量強度大致與耳蝸神

32、經纖維相當，可高達0.828。外側丘系腹核也接受來自耳蝸腹核的I型多極細胞和球形叢狀細胞的傳入，也是下丘中央核和外核的主要傳入源。外側丘系腹核中的氨基乙酸能神經元接受來自斜方體內側核的Held末梢小泡，并發出粗大的軸突投射到下丘。這些神經元被認為是為下丘提供抑制性的相位鎖定傳入。有人證實在貓的外側丘系背核中也存在著一群孤立的鎖相細胞。目前仍不清楚，這些細胞是否相當于豚鼠外側丘系背核中為下丘低頻神經元提供抑制性傳入的神經元。 3.4下丘可能接受來自上位神經核團或聽皮層的相位鎖定傳入 對純音刺激的相位鎖定反應已經在貓、家兔和豚鼠的丘腦記錄到29。鎖相反應神經元位于內側膝狀體的內側核和腹核。下丘中央

33、核和外核均接受來自內側膝狀體內側核的下行傳入。豚鼠內側膝狀體內側核的一些細胞的相位鎖定反應頻率可以高達1 100 Hz，通過相位圖計算出的穩態潛伏期范圍為7.5 11 ms29。所有接受來自丘腦傳入的下丘神經元的潛伏期應該比該潛伏期長至少2 ms，才有足夠的時間允許相位鎖定反應神經活動傳遞到丘腦然后再返回到下丘。通過相位圖所計算出潛伏期12 21 ms之間的神經元單位可見于下丘的三個亞區。并且在下丘背核和中央核中均有潛伏期均長于 12 ms的神經元單位。因此，我們推測，下丘中的某些長潛伏期鎖相神經元可能接受來自丘腦的神經傳入。從計算出的潛伏期可以推測，下丘背核和外核神經元不會向內側膝狀體內側核

34、提供相位鎖定神經傳入。 另一傳出到下丘的前腦結構為聽皮層，聽皮層比其它任何部分都提供更大量的神經傳入到下丘的外核和背皮層30。在貓的12個聽皮層區域中有11個都向下丘提供神經傳入。而有關貓聽皮層神經元的鎖相反應的研究，目前尚未見報道。豚鼠聽皮層對純音的鎖相反應已在腹前帶和初級聽皮層記錄到31。豚鼠聽皮層向下丘背皮層和外核提供密集的神經傳入，而為中央核提供少量的神經傳入，而且這些神經傳入被認為是谷氨酸能。在電刺激聽皮層時，通過這種神經傳入可使下丘神經元單位興奮。通過相位圖計算出的初級聽皮層的潛伏期范圍為11 18.5ms31。其潛伏期短于下丘三個亞區中的部分長潛伏期神經元。皮層下丘通路起源于皮層

35、第V層的錐體細胞30，而鎖相神經元記錄的深度超過1 000 ?滋m，這正好和第V層的深度一致。這些神經元的鎖相頻率可高達250 Hz， 因此這些神經元有可能向下丘外核和背皮層提供相位鎖定傳入，而這兩個亞區的神經元的相位鎖定反應較弱，鎖相頻率不超過200 Hz。 通過本研究，我們可以得出以下認識：下丘三個亞區的相位鎖定反應及潛伏期各不相同，其相位鎖定的神經傳入不同；下丘神經元不僅接受來自下級聽覺中樞核團的傳入，可能還接受來自上級聽覺中樞核團和聽覺皮層的相位鎖定神經傳入。【參考文獻】 1劉良發，Palmer AR, Wallace MN, et al. 下丘神經元對純音刺激的相位鎖定反應特性. 中

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