1、肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH是一種以肺小動脈血管收縮和重構為特征的進行性疾病,伴有增高的肺動脈壓力和肺血管阻力,隨著疾病的進展,最終導致右心衰竭或猝死1。PAH患者常伴有呼吸急促、疲勞、乏力、心絞痛和腹脹等癥狀,嚴重者會出現肝腫大、周圍水腫文章編號1007-7669(201303-0181-06肺動脈高壓的藥物治療田丹a,周達新b,呂遷洲a(復旦大學附屬中山醫院a.藥劑科,b.心內科,上海200032關鍵詞高血壓,肺性;藥物療法;受體,血清素;5-HT受體拮抗劑;Rho激酶抑制劑摘要肺動脈高壓(PAH是一種由異源性疾病和不同發病機制引起的

2、以肺動脈壓力增高為表現的疾病狀態。PAH的傳統治療主要集中在支持治療及非選擇性血管擴張藥等基礎治療。近年來,針對其發病機制各個環節的靶向治療逐步開展,FDA已批準6種治療PAH的藥物,分別屬于前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶5抑制劑。5-羥色胺受體拮抗劑、Rho激酶抑制劑、PAR-2抑制劑正處于臨床前研究階段。中圖分類號R543.2文獻標志碼ADrug therapy for pulmonary arterial hypertensionTIAN Dan a,ZHOU Da-xin b,L譈Qian-zhou a(a.Department of Pharmacy, b.Depart

3、ment of Cardiology,Zhongshan Hospital of Fudan University, SHANGHAI200032,ChinaKEY WORDShypertension,pulmonary;drug therapy;receptors,serotonin;5-HT receptor antagonists; Rho-kinase inhibitorsABSTRACTPulmonary arterial hypertension(PAHis caused by heterogeneous diseases and different pathogenesis wi

4、th the increase of pulmonary arterial pressure of the disease state for the manifestation.Traditional treatments mainly focus on supportive treatment and basic treatment such as non-selective vasodilators.Recent years,with the deep study of pathological mechanism,treatments of PAH turn from nonspeci

5、fic treatment to pathogenesis specific therapy.Six drugs which were approved by FDA have already applied in clinical PAH treatment.They belong to prostacyclin analogues,endothelin receptor antagonists(ERAand phosphodieste-rase-5inhibitors.5-HT receptor antagonists,Rho-kinase inhibitors and PAR-2inhi

6、bitors are still at preclinical stage.收稿日期2012-06-20接受日期2012-12-03作者簡介田丹,女,碩士生,主要從事臨床藥學的研究,Phn:86-139*,E-mail:158*;呂遷洲,男,主任藥師,博士生導師,碩士,主要從事藥物臨床研究、天然藥物的成分研究與開發、臨床藥物的使用監測、藥物信息服務、本科教學等工作,Phn:86-137*,E-mail:lv.qianzhouzs-責任作者呂遷洲等,如若不積極治療,預后差,美國注冊登記研究顯示未治療的PAH患者確診后平均生存2.8年2。由于PAH早期癥狀比較輕微且不特異,3/4的患者在NYHA分

7、級、時才被診斷,1/4的患者在NYHA分級級時被診斷。2008年美國Dana Point 世界肺高壓(PH會議對其診斷分類進行更新, PAH屬于第一大類,包括特發性肺動脈高壓(IPAH、家族性肺動脈高壓(FPAH等5類3。PAH傳統治療主要集中在支持治療以及非選擇性血管擴張藥等基礎治療,近年來隨著其病理機制的深入研究,其治療已從非特異性治療轉入針對發病機制各個環節的靶向性治療,患者的生存時間和生存狀況有明顯改善4。2008年美國食品與藥物管理局(FDA已批準6種治療PAH的藥物,分別屬于前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑(ERA和磷酸二酯酶5(PED-5抑制劑,本文對于PAH的藥物治療進展進行綜

8、述。前列環素及其類似物花生四烯酸的代謝產物前列環素(prostacyclin,PGI2主要是由血管內皮細胞產生的強效肺血管擴張劑,可同時發揮抗血栓、抗增生和免疫調節作用。PAH患者前列環素代謝調節障礙,其合成與分解代謝異常,而血栓素和內皮素1(ET-1的水平較高,這種失衡導致肺血管收縮和重構5。前列環素不僅自身有擴血管作用,而且還可能通過刺激鳥苷酸環化酶抑制ET-1的合成。1依前列醇(epoprostenol依前列醇是前列環素的藥用名。1995年,注射用依前列醇成為首個被FDA批準用于治療PAH的藥物。依前列醇的半衰期短(35min,低pH下失活且室溫下不穩定,需要輸液泵和中心靜脈導管持續給藥

9、。20世紀90年代,三項非盲法隨機對照臨床試驗顯示持續靜脈滴注依前列醇可改善PAH患者的臨床癥狀、提高其運動能力、改善血流動力學并提高IPAH和FPAH患者的生存率6-8。對于WHO心功能分級、級的嚴重PAH患者,通過留置導管持續靜脈滴注依前列醇有效9。然而,由于依前列醇給藥方式特殊,長期應用不便。2曲前列尼爾(treprostinil曲前列尼爾是一種三苯環前列環素類似物,藥理作用與內源性前列環素相似,半衰期較長,可以經皮下、靜脈、吸入或口服等多種途徑給藥。一項多中心臨床試驗10把470例PAH患者隨機分成曲前列尼爾組和安慰劑組,均皮下注射給藥且合并常規治療。12周后,曲前列尼爾組與安慰劑組比

10、較,PAH患者癥狀、體征、呼吸困難指標均顯著改善(P<0.01,平均6分鐘步行距離(6MWD較安慰劑組增加16m (95%CI: 4.427.6,P=0.006。TRIUMPH研究11評價吸入性曲前列尼爾對PAH患者的長期療效,結果顯示曲前列尼爾治療24個月后患者6MWD、NYHA分級、生活質量(QoL和呼吸困難指數(Borg dyspnea index均有改善。FDA于2009年批準曲前列尼爾用于NYHA級的PAH患者。FREEDOM-C研究為多中心、雙盲、安慰劑對照試驗12,共入組350例PAH患者,在內皮素受體拮抗劑或PDE-5抑制劑的治療基礎上,隨機給予安慰劑或口服曲前列尼爾,療

11、程16周。結果提示口服曲前列尼爾的PAH患者主要終點6MWD并未達到明顯改善,但療效呈劑量相關性,其他兩項階段試驗仍在進行中。曲前列尼爾在中國的臨床試驗并未開展,尚未用于臨床治療。3貝前列素(beraprost貝前列素是一種口服有效的前列環素類似物。健康人口服血藥濃度達峰時間為1.4h,半衰期1h。2002年GALIE等13進行了一項為期12周的前瞻性、雙盲、隨機、安慰劑對照研究,130例NYHA、級的PAH患者隨機分為貝前列素組(80mg,po,q6h和安慰劑組,12周后貝前列素組平均6MWD增加了25.1m (95%CI: 1.848.3,P=0.036,呼吸困難指數為-0.94(95%C

12、I:-1.63-0.24,P=0.035,明顯優于安慰劑組,但NYHA心功能分級和血流動力學無顯著差異,且其運動耐量的改善只能維持3 6個月。目前,口服貝前列素只在韓國和日本批準上市。4伊洛前列素(iloprost伊洛前列素是一種人工合成的化學性質穩定的前列環素類似物,可通過吸入或靜脈途徑給藥。吸入用伊洛前列素溶液(商品名:萬他維是目前在我國唯一上市的治療PAH的吸入用制劑,其肺血管選擇性良好,血管擴張作用可持續3540min。對于PAH逐步惡化的患者,口服ERA或PDE-5抑制劑并不能有效控制病情,聯用吸入性的前列腺素類似物可延遲臨床惡化時間,提高患者生命質量14,15。霧化吸入給藥擴張肺血

13、管的作用比同樣劑量靜脈給藥更好,不良反應更少,尤其對于不能口服給藥需長期靠靜脈泵給藥的患者,吸入給藥避免了輸液泵處可能的不適感和感染發生率。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究入組203例患者,診斷為NYHA分級、的PAH或慢性血栓栓塞性PAH患者,連續每日吸入伊洛前列素或安慰劑6 9次(平均日劑量為30mg,12周后,伊洛前列素組的6MWD增加36.4m(P=0.004,NYHA分級改善(P=0.03,未出現臨床惡化和死亡病例16。另一項多中心隨機對照臨床試驗14對已口服波生坦的67例PAH患者(55%IPAH,45%其他PAH進行研究,12周后發現聯用伊洛前列素組患者的6MWD增加2

14、6m(P=0.051,NYHA分級提高級的患者占34%,與安慰劑組相比存在顯著差異(P=0.002。用伊洛前列素的常見不良反應為面部潮紅和下頜痛,持續靜脈滴注的療效與依前列醇相當。2004年FDA批準吸入用伊洛前列素用于NYHA、級的PAH患者。2009年歐洲PAH 診療指南上將吸入性伊洛前列素作為PAH級患者A級推薦用藥。ERA ET是一種血管活性肽,其異常表達與PAH、前列腺癌、慢性血栓、糖尿病等疾病的發生密切相關。迄今已經發現4種亞型,其中ET-1是肺血管生理、病理過程的重要介質。PAH患者血管內皮細胞ET表達以及血漿中ET水平都較正常人有所升高。ET-1與肺動脈平滑肌上的ETA和ETB

15、受體結合引起血管收縮,而激活內皮細胞上的ETB受體則可增加前列環素和一氧化氮(NO的水平引起血管擴張17。1波生坦(bosentan波生坦是口服非選擇性ERA,其血藥濃度達峰時間34h,血漿蛋白結合率為98%,主要由肝臟代謝,經膽汁排泄。波生坦的治療劑量起始為62.5mg,bid;4周后為125mg,bid;對于兒童患者劑量需根據體重調整。EARLY研究18是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,納入185例WHO心功能級的PAH患者,療程6個月,結果患者心功能改善,臨床惡化時間延遲。波生坦目前被推薦用于WHO 心功能級的PAH患者。STEINER等19發現波生坦有較強的肝臟毒性作用,服用該

16、藥的患者約有10%存在肝功能異常,因此用藥期間應密切監測肝功能。但轉氨酶異常會因停藥而逆轉,不存在長期損害。在我國開展的一項多中心、開放性、前瞻性期臨床研究證實波生坦在中國IPAH 患者中耐受性良好,可顯著改善患者運動耐量和心功能20。2安立生坦(ambrisentan安立生坦是一種高選擇性ETA受體拮抗劑,口服1.5h達血藥濃度峰值,血漿蛋白結合率達99%,主要從消化道排泄,半衰期1315h。安立生坦的起始劑量為5mg·d-1,如果耐受則調整到10mg·d-1。其肝功能異常發生率僅為0.8%3%。關于安立生坦的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照研究ARIES-1和ARIES-2中

17、21,22,除安立生坦劑量不同外(ARIES-1中5mg/ 10mg,ARIES-2中2.5mg/5mg,其他方面大體相同。兩項試驗分別入選了202例和192例IPAH、食欲抑制劑相關的PAH、結締組織疾病相關肺動脈高壓(CTD-PAH和HIV感染相關的PAH患者,對兩項研究的綜合分析表明,治療12周后與安慰劑組相比,安立生坦組6MWD顯著改善,從31m增至59m。ARIES-222中,安立生坦組患者的臨床惡化時間明顯延遲,而ARIES-1未出現。但僅ARIES-1中患者NYHA分級有所改善,其他終點事件如呼吸困難評分及心房利鈉肽(BNP水平等也有不同程度的改善,不良反應輕微,且安立生坦組患者

18、肝酶水平無明顯升高。安立生坦長期治療PAH的療效研究表明,安立生坦治療12、24月時患者存活率分別為94%和88%,2年后6MWD平均增長25m23。2007年FDA批準安立生坦應用于NYHA、級患者,2008年歐洲批準其用于NYHA級的患者,2011年在我國上市。3西他生坦(sitaxentan臨床研究證實西他生坦和PAH常用的治療藥物華法林可發生相互作用,且隨后相繼報道了大量應用西他生坦導致急性肝衰竭的死亡病例,因此于2010年12月在全世界范圍下市24。4馬西替坦(macitentan馬西替坦是一種口服非肽類雙重內皮素受體抑制劑,是用于治療特發性肺纖維化(idiopathic pulmo

19、nary fibrosis,IPF和PAH的潛在藥物25。、期臨床試驗已經證實馬西替坦可以提高血漿ET-1水平,呈現劑量依賴性藥動學特征,健康志愿者和患者均能很好耐受25,期針對PAH患者的臨床研究目前已經結束,其有望成為新的治療PAH的特異性藥物。PDE-5抑制劑NO是一種強效肺動脈平滑肌舒張因子,通過上調下游信號分子環磷酸鳥苷(cGMP來發揮血管舒張作用,cGMP的代謝有賴于大量PDE的激活,肺循環中PDE-5是表達最多的亞型。PDE-5可促進cGMP和cAMP降解,阻止細胞內信號傳遞,使平滑肌舒張作用減弱, PDE-5抑制劑可增加細胞中cGMP水平,使肺血管舒張,而不會引起全身血壓的較大

20、波動。1西地那非(sildenafil西地那非是具有口服活性的選擇性PDE-5抑制劑,通過增加細胞內cGMP濃度使平滑肌細胞松弛、增殖受抑制而發揮藥理作用26。西地那非在中國上市的適應證為勃起功能障礙。2005年6月,FDA批準用于治療PAH,我國尚未批準此適應證。健康人口服西地那非,血漿蛋白結合率為90%,半衰期35h, 80%通過消化道排泄。SINGH等27觀察西地那非治療IPAH和艾森曼格綜合征的療效,入組20例患者,進行隨機、雙盲、安慰劑對照研究,結果表明,西地那非可以改善患者6MWD、肺動脈壓、心功能等指標,且無不良反應發生。對于不適合應用已批準的治療PAH的藥物或治療失敗的患者,可

21、考慮使用西地那非。我國也有相關前瞻性非對照研究報道28,入選的56例PAH患者口服西地那非25mg,tid,12周后6MWD從(352±80m增加至(396±78m,P<0.01,平均肺動脈壓力、心指數、肺血管阻力均顯著改善,不良反應輕微且無臨床惡化事件發生。PAH診療指南推薦NYHA 級的PAH患者可首選西地那非治療29。2其他伐地那非(vardenafil是一種更為高效、半衰期更長的PDE-5抑制劑,其作用是西地那非的10倍。長期口服伐地那非能降低PAH患者的肺血管阻力,改善活動耐量30。他達拉非(tadalafil是一種選擇性PDE-5抑制劑,每日一次口服使用,

22、克服了西地那非半衰期短和患者依從性差等缺點,健康人口服后2h達血藥濃度峰值,無食物效應影響,主要通過肝臟代謝,他達拉非可以有效提高PAH患者的運動耐量,延長臨床惡化時間,提高生命質量31,32。新型靶點治療藥物15-羥色胺(5-HT受體拮抗劑正常血漿中的5-HT濃度為12nmol·L-1,而IPAH患者的5-HT的血漿濃度可上升至30nmol·L-1,足以使離體人肺動脈收縮。根據血管層受體亞型不同,5-HT 可同時刺激血管收縮和舒張,內皮上的5-HT2B受體激活通過刺激NO釋放松弛血管,而5-HT2A受體主要介導5-HT依賴性的動脈血管收縮33。5-HT2A拮抗劑酮色林(k

23、etanserin由于不良反應明顯難以作為長期治療PAH的藥物34。MACINTYRE 等35證明5-HT1D/B受體在介導肺血管收縮中起非常重要的作用,舒馬普坦(sumatriptan作為5-HT1D/B受體激動劑能增加肺血管壓力,但尚未用于PAH的臨床治療。2Rho激酶抑制劑Rho激酶屬于絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶家族成員,是RhoA的下游靶效應分子。Rho激酶接受Rho轉導的活化信號,發生多個氨基酸位點的磷酸化而激活,并介導其下游一系列磷酸化、脫磷酸化酸化反應36。Rho激酶介導低氧誘導的內皮型一氧化氮合酶(eNOS表達降低,進而使NO生成減少,導致血管收縮。法舒地爾是一種選擇性Rho激酶抑

24、制劑,研究表明靜脈注射法舒地爾可顯著減輕人的肺血管阻力,降低肺動脈壓力,增加心指數37。在野百合堿誘發的PAH 大鼠模型中,聯合應用貝前列素和法舒地爾比單獨使用其中一種藥物的療效更好38。ISHIKURA 等37的研究證實,靜脈注射法舒地爾能明顯改善急性期重癥PAH患者的血流動力學狀態,包括降低mPAP、PVR和增加心排出量,且無明顯不良反應。目前法舒地爾已經用于臨床,療效尚需進一步驗證。3蛋白酶激活受體2抑制劑(PAR-2inhibitor KWAPISZEWSKA等39研究發現IPAH患者、低氧誘導雄性小鼠、野百合堿誘導PAH大鼠的肺部組織的PAR-2和類胰蛋白酶表達增加,IPAH患者血漿

25、樣品中亦檢出高濃度的類胰蛋白酶。類胰蛋白酶誘導肺血管平滑肌細胞增殖和轉移,同時通過PAR-2途徑或ERK1/2途徑增加纖連蛋白的合成,表明PAR-2依賴的信號轉導通過多種機制導致血管重構。而低氧誘導因子枯竭、血小板衍生生長因子(PDGF-BB中和抗體及PDGF-BB受體拮抗劑伊馬替尼可以下調肺血管平滑肌細胞PAR-2的表達。該研究證明了PAR-2在肺部血管重構中起重要作用,為治療PAH提供新的靶點。展望雖然PAH是一種發生率較低的罕見病,但由于其嚴重性和致死性,越來越受到專家學者的重視。2009年歐洲肺動脈高壓診療指南對PAH的分類、診斷和治療方案做了詳盡闡述,不同WHO分級的患者按證據等級推

26、薦不同的治療藥物。該指南還指出3:聯合治療的長期安全性和有效性雖然尚無研究證實,但已成為許多PAH診療中心的一項常規治療。JOHNSON等40系統分析了26項臨床研究和6項隨機對照研究,對6MWD、功能分級(FC、血流動力學、生命質量、臨床惡化時間等進行評估,發現聯用PDE-5抑制劑和前列腺素類似物的研究中6/7顯示6MWD增加,且所有研究中患者的血流動力學均改善。越來越多的臨床隨機對照試驗(BREATHE-2、STEP-1、TRIUMPH、PACES、PHIRST等證實部分藥物聯用可以改善某些臨床治療終點,隨著進一步的深入研究將會有越來越多的高特異性、高療效的新靶向性藥物應用于臨床。參考文獻

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