1、第一部分 理論回顧概念、特征研究對象實(shí)驗(yàn)組對照組有效無效有效無效前詹性研究干預(yù)措施隨機(jī)化分組分類 臨床試驗(yàn)(clinical trial)：其研究對象是病人，以個(gè)體為單位進(jìn)行隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)分組的實(shí)驗(yàn)方法。 現(xiàn)場試驗(yàn)(field trial)：是以現(xiàn)場中尚未患病的人作為研究對象，并隨機(jī)化分組，接受處理或某種預(yù)防措施的基本單位是個(gè)人。 社區(qū)試驗(yàn)(community trial) ：是以現(xiàn)場尚未患所研究的疾病的人群作為整體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察，接受干預(yù)的基本單位是整個(gè)社區(qū)，或其某一人群的各個(gè)亞人群。 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 包括研究目的、現(xiàn)場選擇、對象選擇、樣本量估計(jì)及隨機(jī)、對照、盲法觀察等。 要注意的問題是：選擇的研究對象

2、要有代表性；計(jì)算樣本量大小時(shí)，應(yīng)考慮失訪對結(jié)局及檢驗(yàn)差異的影響，對失訪率預(yù)先做出估計(jì)，用加大樣本量給以補(bǔ)救；觀察期限不要過長，否則可能因人員流動(dòng)、生活習(xí)慣的改變、社會(huì)環(huán)境的變化等因素給終點(diǎn)評(píng)估造成困難。醫(yī)德問題 臨床試驗(yàn)要注意醫(yī)德問題，現(xiàn)場試驗(yàn)更應(yīng)注意。因?yàn)楦深A(yù)試驗(yàn)涉及面廣、人數(shù)多，研究者必須以對研究對象的健康有利為最高原則，必須有充分的理由相信所采取的干預(yù)措施對人們無害才能用于試驗(yàn)研究。 實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 評(píng)價(jià)治療措施效果的主要指標(biāo)：有效率%100治療的總例數(shù)治療有效例數(shù) 治愈率%100治療人數(shù)治愈人數(shù) N年生存率%100年的病例數(shù)隨訪滿年存活的病例數(shù)NN實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 評(píng)價(jià)預(yù)

3、防措施效果的主要指標(biāo)： 保護(hù)率= 效果指數(shù)= %100對照組發(fā)病率實(shí)驗(yàn)組發(fā)病率對照組發(fā)病率實(shí)驗(yàn)組發(fā)病率對照組發(fā)病率小結(jié) 流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究方法常常可以作為一系列檢驗(yàn)假設(shè)的最終手段而據(jù)以做出肯定性結(jié)論。也就是說，足夠大的，隨機(jī)的以及周密設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析的實(shí)驗(yàn)研究，或者可以提供一個(gè)明確的陽性結(jié)果，或者可以提供一個(gè)可靠的無效的結(jié)局，因而可以對研究結(jié)論提供最強(qiáng)的、最直接的流行病學(xué)證據(jù)。 第二部分 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容 單元1 流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)評(píng)價(jià) 乙型肝炎(HB)疫苗預(yù)防兒童早期HBsAg攜帶狀態(tài)的效果：某地方性流行地區(qū)的一次對照實(shí)驗(yàn)。 一、基礎(chǔ)研究 某地乙型肝炎病毒(HBV)感染呈地方性流行，12%的獻(xiàn)血人員

4、HBsAg陽性，90%居民至少一項(xiàng)HBV標(biāo)志陽性。流行病學(xué)調(diào)查表明，HB和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(PHC)明顯相關(guān)，男性PHC年發(fā)病率為30/10萬75/10萬。 在實(shí)施HB疫苗免疫計(jì)劃前，曾對該地某農(nóng)村地區(qū)兒童和孕婦的HBV感染流行率進(jìn)行調(diào)查。現(xiàn)況研究表明，兒童感染HBV的危險(xiǎn)性很高。縱向研究表明，30%新生兒具有從母體被動(dòng)獲得的抗-HBs，當(dāng)這種被動(dòng)免疫消失時(shí)，HBsAg流行率急劇上升，但在出生612月仍有3%嬰兒具有抗-HBs，2歲時(shí)17%的兒童HBsAg陽性。在67歲時(shí)80%兒童至少一項(xiàng)HBV標(biāo)志陽性，在13歲時(shí)兒童HBV感染率與成人相同(13%HBsAg陽性，91%既往或近期HBV感染)。因

5、此，在該地感染發(fā)生于生命的最早期。 二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) N N區(qū)離D D市160160公里，交通方便。該區(qū)為一農(nóng)業(yè)區(qū)，人流動(dòng)較少，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)健全，服務(wù)質(zhì)量較高。按隨機(jī)分配的原則進(jìn)行分組，其中1616個(gè)村莊接種HBHB疫苗，1818個(gè)村莊接種安慰劑，見（實(shí)習(xí)指導(dǎo)）圖7-17-1。 HBHB疫苗免疫計(jì)劃的目的在于降低兒童攜帶狀態(tài)的發(fā)生率，該地所有從出生至2 2歲兒童均列為接種對象。 根據(jù)流行病學(xué)資料，計(jì)算樣本大小。證明疫苗保護(hù)率為90%90%，把握度為0.90.9，=0.01(=0.01(單側(cè)),),算得需9090名既往未曾暴露HBVHBV者隨訪1212個(gè)月。由于34%1-2434%1-24個(gè)月齡的兒

6、童至少已有一項(xiàng)HBVHBV標(biāo)志，且失訪率為50%50%，因此，本研究所需兒童數(shù)為273273名或以上。問題1： 在本實(shí)驗(yàn)前，對該地居民HBV感染情況進(jìn)行基礎(chǔ)研究有無必要？ 有必要，原因： 本研究是對乙肝疫苗預(yù)防兒童早期 HBsAg 攜帶狀態(tài)的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)的一項(xiàng)現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)。應(yīng)選擇預(yù)期兒童早期感染乙肝病毒較高的地區(qū)進(jìn)行，因而需要對現(xiàn)場進(jìn)行必要的基礎(chǔ)研究。 問題2： 本實(shí)驗(yàn)選擇實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場及對象是否合適？合適： 參照現(xiàn)場及對象的選擇原則。問題3： 本研究關(guān)于樣本大小的計(jì)算方法是否正確？不正確，因?yàn)椋?對照組發(fā)病率=17%，預(yù)期疫苗保護(hù)率=90%，可以算得疫苗組發(fā)病率= 1.7%。又=0.01（單側(cè)），=0

7、.1，計(jì)算得出兩組各需92人。 由于34%的1-24個(gè)月的兒童至少有一項(xiàng)HBV標(biāo)志陽性，且失訪率為50%， 所以兩組各需：N=92/（1-50%）X（1-34%）=279人。問題4：研究人群的特征見下表，你對疫苗組和對照組的可比性資料是否滿意？對照組（n=267) 疫苗組(n=335)人數(shù)百分?jǐn)?shù)（%）人數(shù)百分?jǐn)?shù)（%）性別男13650.915747.5女13149.117652.5月齡1-1214654.720059.713-2412145.313540.3不滿意，因?yàn)椋簯?yīng)對兩組的性別構(gòu)成、月齡進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，看有無差別，分別按表一和表二進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。同時(shí)應(yīng)對兩組的HBV構(gòu)成進(jìn)行比較。 表一 性

8、別比較性別對照組疫苗組合計(jì)男136159295女131176307合計(jì)267335602=0.72，p0.05，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表二 月齡比較月齡對照組疫苗組合計(jì)1-1214620034613-24121135256合計(jì)267335602=1.53，p0.05，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。問題5： 追蹤12個(gè)月后，疫苗組和對照組HBV事件比較見表7-2，7-3。你認(rèn)為還有哪些重要結(jié)果需要分析：表7-2 最初血清學(xué)陰性兒童追蹤12個(gè)月后HBV事件比較對照組(n=195)疫苗組(n=238)HBsAg(+)144HBsAg(-)和抗-HBc(+)63抗-HBs(+)7222HBV(-)1689表7-3 最

9、初血清學(xué)陽性兒童在注射疫苗追蹤12個(gè)月 后HBsAg攜帶率比較最初血清學(xué)狀況對照組（n=72）疫苗組（n=97）人數(shù) HBsAg人數(shù) 人數(shù) HBsAg人數(shù)單項(xiàng)抗-HBc(+)469470抗-HBs(+)120240HBsAg(+)14112614對最初血清學(xué)陰性者還需分析：（1）疫苗組的抗體陽轉(zhuǎn)率(93.3%)。（2）疫苗組和對照組感染率分別2.94%、13.9%，=17.6，p0.05。（3）兩組中HBsAg(+)、HBsAb(+)和抗HBc (+)所占比例是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。（4）計(jì)算保護(hù)率(78.8%)和效果指數(shù)(4.7)。疫苗組和對照組感染率的比較對照組疫苗組合計(jì)感染27734未感染16

10、8231399合計(jì)195238433比較兩組中HBsAg(+)所占比例是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別對照組疫苗組合計(jì)HBsAg（+）14418（-）181234415合計(jì)195238433=8.13，p0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對最初血清學(xué)陽性者還需分析： 實(shí)驗(yàn)前后兩組HBsAg攜帶率有無差別（見表一和表二）。表一 實(shí)驗(yàn)前疫苗組和對照組HBsAg 攜帶率的比較：=1.240.05，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組疫苗組合計(jì)HBsAg(+)(-)1426405871129合計(jì)7297169 表二 實(shí)驗(yàn)后疫苗組和對照組HBsAg攜帶率的比較： =4.583.84，p0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組疫苗組合計(jì)HBsA

11、g(+)(-)2014345283135合計(jì)7297169問題六： 你認(rèn)為本實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出哪些結(jié)論？可得出以下結(jié)論： 最初血清學(xué)陰性的兒童注射疫苗后可有效降低感染乙肝病毒的機(jī)會(huì)。 最初血清學(xué)陽性的兒童注射乙肝疫苗后可提高HBV標(biāo)志的轉(zhuǎn)陰率。單元2 預(yù)防接種效果評(píng)價(jià)一、疫苗效果評(píng)價(jià) 包括免疫學(xué)和流行病學(xué)效果評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)方法一般采用嚴(yán)格的現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)。課題二： 為了評(píng)價(jià)流感減毒活疫苗的預(yù)防效果，對某一集體單位206人鼻腔噴霧疫苗，194人給預(yù)某藥物預(yù)防作對照，在同一觀察期內(nèi)兩組的發(fā)病情況如下表所示。問題1：兩組發(fā)病率是否有差異？問題2：計(jì)算流感疫苗的效果指數(shù)和保護(hù)率。觀察人數(shù)發(fā)病數(shù) 效果指數(shù) 保護(hù)率疫

12、苗噴霧組2065藥物與房組19433課題三：為考核卡介苗的接種效果，某學(xué)者對當(dāng)?shù)?981至1994年04歲兒童卡介苗的接種、陽轉(zhuǎn)及發(fā)病情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果如（實(shí)習(xí)指導(dǎo)）表7-6和圖7-2。問題：1、你準(zhǔn)備采用何種方法對卡介苗的效果作出評(píng)價(jià)。2、從上述資料，請對卡介苗的接種率、陽轉(zhuǎn)率及發(fā)病規(guī)律進(jìn)行分析，并解釋可能的原因。 參考答案：1.采取發(fā)病時(shí)間趨勢法分析。2.從資料看出， 隨著卡介苗接種率的提高，抗 體陽轉(zhuǎn)率上升， 兒童結(jié)核性腦膜炎的發(fā)病率曾逐年下降趨勢，除1987年、1990年有小的波動(dòng)，圖7-2這種關(guān)系更為直觀。發(fā)病率下降可能主要與接種疫苗有密切關(guān)系。 此外，還可能與當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平不斷提高

13、、 人們衛(wèi)生保健意識(shí)不斷增強(qiáng)等有關(guān)。課題四： 某單位為評(píng)價(jià)百日咳菌苗的效果，選1403名6個(gè)月至6歲嬰幼兒注射百日咳菌苗，另1605名同齡嬰幼兒作為對照。從某年元月初開始隨訪，以后每月初隨訪1次共11次（11月初為最后一天）。在觀察期間有部分適齡嬰幼兒先后加入觀察期，也有部分因各種原因退出觀察，其間隨訪記錄資料見表7-7所列。表7-7 百日咳菌苗現(xiàn)場試驗(yàn)隨訪結(jié)果時(shí)間時(shí)間(月份月份)月內(nèi)新加入觀察人數(shù)月內(nèi)新加入觀察人數(shù)月內(nèi)退出觀察人數(shù)月內(nèi)退出觀察人數(shù)月內(nèi)百日咳發(fā)病人數(shù)月內(nèi)百日咳發(fā)病人數(shù)試驗(yàn)組試驗(yàn)組對照組對照組試驗(yàn)組試驗(yàn)組對照組對照組試驗(yàn)組試驗(yàn)組對照組對照組17966303841924526114

14、12213601982132445181937233510142540735618172957823713127383320811177473540986467404214103381969114115774合計(jì)合計(jì)2531981612155937233有人用下列公式計(jì)算兩組百日咳發(fā)病率：試驗(yàn)組發(fā)病率=試驗(yàn)組中百日咳發(fā)病人數(shù)/(1403+253-試驗(yàn)組中退出的觀察人數(shù)) X 100%對照組發(fā)病率=對照組中百日咳發(fā)病人數(shù)/(1605+198-對照組中退出的觀察人數(shù)) X 100%問題：1、你認(rèn)為這樣計(jì)算和不合理？2、如何正確計(jì)算，并加以比較。3、對百日咳疫苗的現(xiàn)場實(shí)際效果作出估計(jì)。參考答案：1.

15、不合理。 因?yàn)橛^察期間人口變動(dòng)較大，應(yīng)以暴露人年數(shù)計(jì)算發(fā)病率。2. 根據(jù)壽命表法計(jì)算月初觀察人數(shù)，月內(nèi)觀察人月數(shù)，月內(nèi)期望發(fā)病數(shù)。月份月份月初觀察人數(shù)月初觀察人數(shù)月內(nèi)觀察人月數(shù)月內(nèi)觀察人月數(shù)月內(nèi)發(fā)病數(shù)月內(nèi)發(fā)病數(shù)月內(nèi)期望發(fā)病數(shù)月內(nèi)期望發(fā)病數(shù)試驗(yàn)組試驗(yàn)組對照組對照組試驗(yàn)組試驗(yàn)組對照組對照組試驗(yàn)組試驗(yàn)組對照組對照組試驗(yàn)組試驗(yàn)組對照組對照組1140316051425.51609.541916.8192144816141464.01596.022119.3213148015781504.51565.032423.1244152915521521.01526.023332.9335151315001502

16、.01469.573535.8356149114391481.51407.582324.2237147213761440.51330.532021.7208140912851375.01237.054044.5409134111891111.0983.021415.81410881777472.5431.0144.4411648535.548.0合計(jì)合計(jì)13333.013203.037233238.5233其中：月初觀察人數(shù)=上月初觀察人數(shù)+上月內(nèi)新加入人數(shù)-上月內(nèi)退出人數(shù)-上月內(nèi)發(fā)病人數(shù)月內(nèi)觀察人月數(shù)=月初觀察人數(shù)+(月內(nèi)加入人數(shù)-月內(nèi)退出人數(shù)-月內(nèi)發(fā)病人數(shù))/2月內(nèi)期望發(fā)病人數(shù)=各組月內(nèi)觀

17、察人月數(shù) X (對照組的發(fā)病數(shù)/對照組的人月數(shù))人年發(fā)病率=實(shí)際發(fā)病數(shù)/暴露人年數(shù)暴露人年數(shù)=人月數(shù)/12試驗(yàn)組：1111.1人年，對照組：1100.3人年。計(jì)算人年發(fā)病率：試驗(yàn)組：( (37/1111.1)x100%=3.33%37/1111.1)x100%=3.33%。對照組：(233/1100.3)x100%=21.18%(233/1100.3)x100%=21.18%。比較兩組發(fā)病率的差別，可參照上表結(jié)果 ，用 卡方擬合檢驗(yàn)。 =（A-T） /T =(37-238.5)/238.5+(233-=(37-238.5)/238.5+(233-233)/233233)/233 =170.73

18、=170.73A：實(shí)際發(fā)病數(shù)。T：期望發(fā)病數(shù)=各月內(nèi)期望發(fā)病數(shù)。3.實(shí)際效果為： 1-（兩組實(shí)際發(fā)病數(shù)/ 兩組期望發(fā)病數(shù)） =1-（37+233）/（239+233） =42.8%. 二、疫苗接種成本效益分析 成本效益分析就是通過對成本和效益兩方面分別進(jìn)行計(jì)算和相互比較，從整個(gè)社會(huì)角度來考慮某項(xiàng)預(yù)防接種計(jì)劃的收益。 常用的指標(biāo)和計(jì)算方法如下： 凈效益=(年直接效益+年間接效益)-年成本投資 效益成本比（BCR)=總效益/總成本 直接BCR=直接效益/總成本課題五： 某學(xué)者選擇乙型肝炎高、中、低流行區(qū)對接種乙肝疫苗達(dá)到一定保護(hù)率水平所需的成本和效益進(jìn)行分析，結(jié)果見表7-8、7-9。 表7-8 不

19、同地區(qū)乙肝疫苗接種前后HBsAg陽性發(fā)生情況地區(qū)觀察人口數(shù)免疫前HBsAg陽性率（%）免疫后HBsAg陽性率（%）HBsAg陽性減少數(shù)占觀察人口百分比高流行區(qū)7766618.03.1中流行區(qū)112000 10.22.2低流行區(qū)118519 7.61.5表7-9 不同地區(qū)乙肝疫苗預(yù)防接種的效益地區(qū)總成本 直接效益間接效益 凈效益 BCR直接BCR高流行區(qū)18286683中流行區(qū)223451571低流行區(qū)425621852問題1：計(jì)算接種乙肝疫苗后不同流行區(qū)HBsAg陽性減少數(shù)及占觀察人口百分比。問題2：計(jì)算不同流行區(qū)乙肝疫苗接種的凈效益、效益成本比（BCR)和直接BCR，并簡述其意義。參考答案：

20、1. 不同流行地區(qū)陽性減少數(shù)及占觀察人口百分比。地區(qū)HBsAg陽性減少數(shù)占觀察人口百分比(%)高流行區(qū)1157214.9中流行區(qū)89608.0低流行區(qū)72306.1 2. 不同地區(qū)乙肝疫苗接種的效益及意義： 凈效益為總效益和總成本的差值，表明不同地區(qū)接種乙肝疫苗后，可獲得的純效益的大小。從本課題中可見獲效益大小依次為低中高流行區(qū)。 BCR為總效益和總成本的比值，說明接種乙肝疫苗后獲得的總效益為所投成本的多少倍。從結(jié)果看，中流行區(qū)的BCR值較高。 直接BCR為直接效益與總成本的比，表示接種乙肝疫苗后產(chǎn)生的直接經(jīng)濟(jì)效益為所投成本的多少倍。從結(jié)果可見，各流行區(qū)的直接BCR值接近。 地區(qū)凈效益(萬元)BCR直接（BCR）高流行區(qū)95153.8315.89中流行區(qū)189387.0915.68低流行區(qū)237257.4813.38分類 臨床試驗(yàn)(clinical trial)：其研究對象是病人，以個(gè)體為單位進(jìn)行隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)分組的實(shí)驗(yàn)方法。 現(xiàn)場試驗(yàn)(field trial)：是以現(xiàn)場中尚未患病的人作為研究對象，并隨機(jī)化分組，接受處理或某種預(yù)防措施的基本單位是個(gè)人。 社區(qū)試驗(yàn)(community trial) ：是以現(xiàn)場尚未患所研究的疾病的人群作為整體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察，接受干預(yù)的基本單位是整個(gè)社區(qū)，或其某一人群