1、最全的藥理學筆記第一章藥理學總論緒言第二章藥物效應動力學第一節 藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應（一）藥物作用是 指藥物與機體細胞間的初始作用，是分子反應機制，有其特 異性。例如強心其能抑制心肌細胞膜上Na-KATP酶活性。心肌細胞膜Na-KATP酶藥物作用藥理反應強心其心肌 收縮力（二） 藥理效應是藥物作用的結果，是機體反應的 表現，對不同器官有其選擇性。例如：強心其能通過抑制心 肌細胞膜上 Na-KATP酶活性。（強心式的藥物作用） 而獲 得增強心肌收縮力的藥理效應。因此藥理效應實際上是機體器官原有功能水平的改變。即：驚厥 原有功能水平提高 興奮/亢進 鎮靜 原有功能水平 原有功能水平

2、降低 抑制/麻痹 回蘇 藥理效應表現為：1.使機體機能活動提高（興奮）或 降低（抑制）。2.補充不足（維生素、激素）或改變體液 成份。3.抑制或殺滅病原體以及癌細胞（化療藥）衰竭4.改變機體的反應性（免疫抑制藥） 藥理效應的選擇性 （藥 物作用特異性高）藥物在適當劑量時，只對某些組織器官 發生明顯作用，而對其他組織器官作用很小或無作用。藥物 作用特異性高的藥物不一定引起選擇性高的藥理效應。二者 不一定平行，例如：阿托品具有特異性阻斷 M-膽堿受體的 藥物作用，但藥理效應選擇性并不高，對心臟、血管、平消 肌、腺體中樞神經功能均有影響，而且有的興奮，有的抑制。一般來說，藥物作用特異性強及藥理效應選

3、擇性高的藥物應用時針對性較好，可以準確地治療某種疾病或某一癥狀。選 擇性低的藥物副反應較多，但廣譜藥物在多種病因或診斷未 明時也有其方便之處，例如，廣譜抗生素、廣譜抗心律失常 藥等。 藥理效應的二重性：凡符合用藥目的或能達到防治效果的作用叫做治療作用（治療效果）1.治療（治療效果）藥理效應與治療效果并非同義詞。例如：具有擴冠脈效應的藥物不一定都是抗冠心病藥（潘生丁），抗冠心病藥也不一定都會取得緩解心絞痛臨床療效。2.不良反應 其余不符合用藥目的，甚或給病人帶來痛苦的反應統稱為不良反 應。通常情況下，用藥時治療效果和不良反應會同時由現， 這就是藥物作用的兩 重性。二、治療效果1.對因治療 用 藥

4、目的在于消除原發致病因子，徹底治愈疾病稱為對因治療，或稱治本。例如：抗生素消除體致病菌。2.對癥治療 用 藥目的在于改善癥狀稱為對癥治療，又稱治標。對癥治療雖 未能根除病因，但 在診斷未明或病因未明暫時無法根治的疾 病都是必不可少的，在某些重危急癥如休克、驚厥、心衰、高熱、劇痛時，對癥治療可能比對因治療更為迫切。三、不良反應 不良反應是藥物固有效應的延伸， 在一般情況下是可 以預知的，但不一定是可以避免的。少數較嚴重的不良反應 是較難恢復的，稱為藥原性疾病。例如慶大霉素引起的神經 性耳聾。肺苯噠嗪引起的紅斑狼疾等。1.副作用是在治療量下與防治作用同時由現的和用藥目的無關的作用，一般不太嚴重。這

5、是由于藥理效應選擇性低，涉及多個效應器官，當某一效應用作治療目的時，其他效應就成為副反應 （副作用）。例如：阿托品 抑制腺體分泌一一麻醉前給藥（口干）松弛平滑肌一一解除胃腸絞痛（腹脹氣）麻黃堿松弛支氣管平消肌一一平喘興奮中樞神經系統一一失眠 副作用是可 以預知的，也是可以轉化的。2.毒性反應 是在劑量過大或蓄積過多時發生的危害性反應。一般比較嚴重。 毒性作用一般是藥理效應延伸，是可以預知的，也是應該避免發生的不 良反 應。例如：澤地黃一一室顫 催眠藥一一呼吸抑制、昏 睡 根據中毒癥狀發生的快慢和接觸藥物過程毒性反應可分 為：急性毒性是指一次或突然使用過大劑量立即發生的 毒性反應，急性毒性多損害

6、循環、呼吸及神經系統功能。 慢性毒性 是長期反復使用蓄積后逐漸發生的毒性反應。慢性毒性多損害肝、腎、骨 髓、分泌等功能。致癌、致畸胎和致突變等三致反應也屬于慢性毒性疇。由此可見，企圖增加劑量或延長療程以達到治療目的是有限度的，過量用藥 十分危險的。防止毒性反應發生的主要措施：1.控制劑量或給藥時間間隔。2.注意劑量個體化。 后遺效應 是指停藥后 血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。例如： 長期應用腎上腺皮質激素停藥后腎上腺皮質功能低下數月難以恢復。停藥反應是指突然停藥后原有疾病的加劇，又稱回躍反應。 例如：長期服用可樂定降血壓， 停藥次日血壓將激烈回升。 可樂定（一）突觸前膜a 2 （負

7、反饋）長期使 用后a 2對NA敏感性，調節不足，突然停用可樂定取消 負反饋，末梢大量釋放NA Bp變態反應是一類免疫反 應，也稱過敏反應。常見過敏體質病人， 臨床表現各藥不同， 各人也不同。 反應性質與原有效應無關，反應嚴重度差異很大，與劑量無關，從輕微的皮疹，發熱至造血系統抑制、肝腎損害、休克等，可能只有一種癥 狀，也可能多種癥狀同 時由現。停藥后反應逐漸消失， 再用時可能再發。 致敏物質 可能是藥物本身，可能是其代謝物，也可能是藥劑中雜質。 臨 床前常做皮膚過敏試驗，但仍有少數假陽性或假陰性反 應。可見這是一類非 常復雜的藥物反應。 例如：青霉素一 過敏性休克（呼吸困難、血壓下降、昏迷）特

8、異質反應少 數特異體質病人對某些藥物反應特別敏感，反應性質也可能 與 常人不同，但與固有藥理作用基本一致，反應嚴重度與劑量成比例。藥理拮 抗藥救治可能有效，這種反應不是免疫反 應，不要預先敏化過程，這是一類藥理遺傳異常所致的反應。 例如：骨骼肌松弛藥司可林特異質反應是由于先天性血漿膽 堿酯酶缺乏。小結藥物作用藥理效應特異性選擇性治療 效果不良反應副作用毒性反應后遺效應停藥反應變態 反應 特異質反應 第二節 藥物劑量與效應關系劑量-效應 關系藥理效應與劑量在一定圍成比例關系。由于藥理效應與血藥濃度的關系較為密切，所以在藥理學研究中常用濃度效應（曲線）關系。在劑量一效應關系中，如圖表示：縱坐標：表

9、示效應的強弱。橫坐標：表示藥物濃度（用對數表示時為 一條s型）對稱曲線。量效曲線說明量效關系存在以下四個規律：1.藥物必須達到一定的劑量才能產生效 應。2.在一定圍劑量增加，效應增加。3.效應的增加不是無限的。4.量效曲線的對稱點在 50處，對劑量的變化反應 最為靈敏。量反應 是指藥理效應強弱是連續增減的量變。例如：血壓的升降，平滑肌的舒縮等，用具體數量或最大反應 的百分率表示。質反應是指藥理效應只能用全或無，陽性或 陰性表示。例如：死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多 個動物或多個實驗標本以陽性率表示。從量效曲線可以看到下列幾個特定的位點：最小有效濃度（劑量）即剛能引起效 應的閾濃度（或劑量

10、）半數有效量 是能引起50陽性反應（質 反應）或50最大效應（量反應）的濃度（或劑量）如：ED50: 半數有效劑量 EC50:半數有效濃度 TC50:半數中毒濃度 TD50 :半數中毒劑量 LC50 :半數致死濃度 LD50 :半數致 死劑量最大效能繼續增加濃度或劑量而效應量不再繼續上 升，即藥物產生最大效應的能力，在量效 曲線上，產生最大效應水平的高低。極量 是治療量的最大限度，即由現療效的 最大劑量，藥典為劇毒藥規定了極量。 最小致死量 指因嚴重 中毒而開始出現死亡的劑量最小中毒量超過極量開始出現中毒癥狀的劑量有效量/治療量比最小有效量大，對機體產生明顯效應，并不引起毒性反應的劑量。 藥物

11、效應強度/效價 是指引起等效反應（一般采用50的效應量）的相對濃度或劑量。反映藥 物與受體的親和力，其值越小則強度越大。 治 療指數TD50/ED50或TC50/EC50的比值稱為治療指數。是 藥物的安全性指標。比值愈 大愈安全。但由于TD與ED兩 條量曲線的首尾可能重疊，即在沒能獲得充分 療效劑量時可 能已有少數病人中毒，因此這一安全指標并不可靠。安全圍 以ED50TD50之間的距離表示，比值越大越安全，是一 較好的安全性指標。 藥物的最大效能與效應強度含義完全不 同，二者并不平行。 例如：利尿藥以每日排鈉量為效應指標 進行比較。氫氯曝嗪的強度大于吠塞米（選用一效應對氫氯曝嗪的同量少于吠塞米

12、）但吠塞米的最大效應大于氫氯曝嗪。就臨床而言，藥物的效能比強度更有價值。第三節 藥物作用機制藥物作用機制是指藥物在何處起作用和如何起 作用以及為什么起作用的問題。要回答這些問題主要依靠客 觀實踐資料。隨著科學技術的不斷發展，對問題的認識也不 斷地深入，今天得到這樣的結論，明天可能又有新的發現和認識。人們對客觀事物的認識永遠不會停留在固定的水平 上。例如在本世紀初受體只是一種設想。現在已有堅實物質 基礎。了解藥物作用機制中的理論問題，可以有助于醫生加深理解藥物作用，指導臨床實踐。一、構效關系構效關系 多 數藥物是通過化學反應而引起藥理效應的。藥理作用的特異性取決于化學反應的專 一性。而后者又取決

13、于藥物的化學結 構（包括基本骨架，主體構型，活性基因及側鏈 長短等因素）C 這就是構效關系。1.化學結構相似的藥物，具作用可能相 似或相反。2.化學結構完全相同的光學異構體，作用可能 完全相反。3.側鏈常可影響藥物作用（強弱、快慢、暫久 等）。二、作用機制 藥理效應是機體細胞原有功能水平的 改變，都是干擾或參與機體在的各種生理、生化過程的結果。因此藥物作用過程常是一系列生理、生化過程的鏈鎖反應， 下述幾種作用機制也不是絕對區分，互不相關的，許多藥物 先與受體結合，改變酶的活性或改變細胞膜的通透性，從而 加速或抑制細胞的代謝，最后通過能量的偶聯表現為器官功 能的興奮或抑制。 對藥物作用機制的認識

14、已從器官水平深入 到細胞水平，亞細胞水平及分子水平，因此不應將有關藥物 作用機制的學說看成是固定不變的、完美的，而應視為發展 的、逐漸趨向完善的理論。 1.理化反應 主要改變細胞周圍 的環境的理化性質。 如抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。甘露醇在腎小管提升滲透壓而利尿。2.參與或干擾細胞代謝 補充生命代謝物質以治療相應缺乏癥。如：鐵鹽補血，胰島素治療糖尿病等。 某些藥物的化學結構與正常代謝物非常相 似，可以參與代謝過程，但 往往不能引起正常代謝的生理效 果。以假亂真，實際上導致抑制或阻 斷代謝的后果，這些稱 為偽品摻入，也稱為抗代謝藥。 如5-氟尿喀陡結構與尿喀陡相似，摻入癌細胞DNA及RNA中干

15、擾 蛋白質合成而發 揮抗癌作用。磺胺藥與對氨基苯甲酸競爭參與葉酸代謝以致 敏感菌的生長受到抑制。3.影響生理物質運轉很多無機離 子、代謝物、神經遞質、激素在體主動轉運需要載體參與、干擾這一環節可以產生明顯藥理效應。例如：利尿藥，抑制腎子管交換而發揮排鈉利尿作用。4.對酶的影響酶的品種很多，在體分布極廣，參與所有細胞生命活動， 而且極易 受 各種因素的影響，是藥物作用的一類主要對象，多數藥物能 抑制酶的 活性。如：新斯的明 競爭性抑制膽堿酯酶。奧美拉嚏 不可逆性抑制胃粘膜 H-KATP酶（抑制胃酸分泌） 尿激酶 激活血漿纖溶酶原 苯巴比妥 誘導肝微粒體酶 解磷 定 能使遭受有機磷酸酯抑制的膽堿酯

16、酶復活。而有些藥物本身就是酶。如蛋白酶5.影響核酸代謝 同2如抗生素可 作用于細菌核酸代謝而發揮殺菌或抑菌效應。6.作用于細胞膜的離子通道 同3藥物直接影響無機離子通道而影響其轉 運。7.影響免疫機制 通過免疫增強藥（左旋咪嚏）或免疫 抑制藥（環抱霉素）影響免疫機制 發揮療效，以及免疫血清 和疫苗等。8.非特異性作用 如消毒防腐藥對蛋白質的變性 作用。一些麻醉催眠藥對細胞膜脂質結構的紊亂。9.作用于受體第四節藥物與受體受體（Receptor）是指首先與藥物 結合并能傳遞信息，引起效應的細胞成分，是存在于細胞膜 上o或胞漿的大分子蛋白質（糖蛋白或脂蛋白）（位于細胞膜的受體：膽堿受體、腎上腺 受體

17、、阿片受體。位于胞漿 受體；皮質激素受體、性激素受體）。受體是在生物進化過程中形成并遺傳下來，在體有特定的分布點，目前已知至少 有20種以上的受體。配體Ligand是能與受體特異性結合的 物質。受體僅是一個“感受器”，對相應的配體伍有極高的 識別能力。 受體-配體是生命活動中的一種偶合。受體都有其源性配體，如神經遞質、激素、自身活性物等。配體能 對相應的受體起激 動作用，并引起特定的生理效應。凡能與受體結合并使其激活的配體稱為激動藥能與受體結合并阻斷其活性的配稱為拮抗藥某些細胞蛋白能與配體結合， 但沒有觸發效應的能力稱為結合體。一、受體動力學 受體動力學是解釋藥物在分子水平上的作用機理，用占領

18、學說來說 明藥物的競爭性與非 競爭性拮抗作用以及由此得由受體分 型已為藥理所公認。 受體動力學一般用放射性同位素標記的 配體（L）與受體（R）做結合試驗研究，取一定量組織，磨成細胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標記的配 體（藥物），溫孵待 反應達平衡后，迅速過濾或離心分由細 胞，用緩沖液洗去尚未結合的放射性配體，測定標本 的放射強度，即測生藥物與細胞結合的總量，此后用過量冷配體（未用同位素標記的配體）洗脫特異性與受體結合的放射性配體 再測放射強度，這是藥物非特性結合量，將總結合量減去非 特性結合量就可以獲得 L-R結合（B）曲線。 藥物與受體結合的特點：1.受體與配體結合具有可逆性。2.

19、受體與配體結合有高度的特異性（如腎上腺素等受體又分成a1 a2等類型）3.受體與配體結合有高度的親和力（低濃度 的配體就可激活受體）4.受體與配體結合具有飽和性（受體數目有限，藥物效應與配體占領受體數目成正比）5.配體（藥物）與受體結合產生效應， 須配體具有在活性。6.受體具有高度的敏感性，（主要是靠后續的信息傳導系統，細胞第二信使的放大 分組、整合）親和力：指藥物與受體結合的能力（親和力越高，藥物的強度越大）在活性：指藥物 與受體結合后產生最大效應的能力（在活性越高，藥物的效 力越強）當在活性相等時，藥物的強度取決于親和力的大小。 當親和力相等時，藥物的效力取決于在活性的大小。親和力激動藥在

20、活性拮抗藥一些高活性的藥物與相應受體結合 的量效曲線并不一定與結合后產生效應的量效曲線相重合，因為這類藥物只需與一部分受體結合就能發揮最大效應。剩余下未結合的受體稱為儲備受體。競爭性拮抗藥 能與激動藥互相競爭與受體結合，這種結合是可逆性的。競爭性拮抗藥使量效曲線平行右移（Emax不變）非競爭性拮抗藥 與受體 牢固結合，分解很慢或是不可逆轉，使能與配體結合的受體 數量減少。 非競爭性拮抗藥使量效曲線高度（ Emax）下降。 部分激動藥 和受體結合的親和力不小， 但在活性有限，量效 曲線高度較低，與激動藥同時存在時，當其濃度尚未達到Emax時，其效應與激動藥協同，超過此限時則因與激動藥競爭受體而呈拮抗關系。此時激動藥必須增大濃度方可達到 最大效能，可見部分激動藥具有激動藥與拮抗藥兩重特性。 二態模型 該學說認為，受體蛋白有兩種可以互變的構型狀 態：靜態狀態（R） 活動狀態（R） 靜態時平衡趨向 R, 激動藥只與R有較大親和力，L-R結合后充分發揮藥理效 應，部分激動藥（p）與R及R都能結合但對（R）的親和 力大于對R的親和力，故只有部分受體被激活而