1、認識T細胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）1）高度異質性，病理分型復雜3）在我國發病率高于歐美國家5）無特異的基因Marker和蛋白標記除Alk+間變大細胞淋巴瘤外，療效差4）病因、發病機制不清2）臨床表現為侵襲性和高度侵襲性T-NHL占我國淋巴瘤的34%，歐美國家的15%T cell PTCL ALCL 病病 理理 分分 型型發發 病病 率率Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤1125例臨床病理分析-癌癥進展2006年05期 1.流行病因及發病率流行病因及發病率 2. T-NHL基礎研究未取得突破進展。 發病機制不

2、清，是一個 謎 人類T細胞淋巴瘤病毒（HTLV） 是 1980年日本科學家發現并首次證明HTLV可直接導致 人類T細胞白血病 /淋巴瘤的RNA病毒。 日本西南部，西非和拉美加勒比海地區是高流行區。90年代的流行病學調查發現，福建省沿海地區莆田、福清、福鼎等曾是小流行區。 EB病毒（EBV） 鼻腔T/NK細胞淋巴瘤與EBV感染有關，約 80%-100%患者EBV 陽性。 3.病毒與病毒與T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 T細胞淋巴瘤遺傳學改變 亞型 遺傳學改變 血管免疫母T細胞淋巴瘤(AITCL) +3、+5、+X； 間變大細胞淋巴瘤(ALCL) 2q23異常， 包括t(2；5) (p23;q35)， t

3、( 1;2)(q25；p23)， t(2；3)(p23；q35) 自然殺傷T細胞淋巴瘤(NKT) 6號、1號染色體異常 del(6)(q21；q25)或i(6)(p T細胞淋巴瘤/白血病(ATCL) 多個染色體斷裂(6) lp22、2q、3q、14q32 預后較差 獲得性7q 預后好 腸病型T細胞淋巴瘤 (ETCL) +9q 外周T細胞淋巴瘤,非特異性(PTCL-U) t(5；9)(q33；q22)。一、T細胞淋巴瘤基礎研究進展 ALK嵌合蛋白的產生機制： 位于2p23染色體上的ALK基因重排導致的遺傳學改變，產生ALK嵌合蛋白。其中最常見的是位于5號染色體上的 核磷酸蛋白（NPM）融合形成t

4、(2;5)(p23;q35)易位。 其它常見的融合基因位于1號染色體的肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%。 位于3號染色體的TFG,占2%-5%。其T細胞免疫表型經常缺失，也有甚至裸型。 最近已明確CXCL13是鑒別AITL與PTCL-NOS的有用標志。從病理亞型認識T細胞淋巴瘤沒有臨床治療知識的，沒有臨床治療知識的， 不是個好的病理大夫。不是個好的病理大夫。沒有病理知識的， 不是個好的醫師。2008年WHO淋巴瘤新分類T細胞部分T-淋巴母細胞白血病/淋巴瘤成熟T/NK細胞淋巴瘤 1、T前淋巴細胞白血病 2、T大顆粒淋巴細胞白血病 3、慢性NK細胞淋巴增殖性疾患 4、侵襲性NK細胞白

5、血病 5、成人T細胞白血病/淋巴瘤 6、EBV相關的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童） 兒童系統性EBV陽性T細胞增殖性疾病（與慢性活動性EBV感染相關） 種痘水皰病樣淋巴瘤 7、結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型 8、腸病相關T細胞淋巴瘤 9、肝脾T細胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤 11、蕈樣霉菌病 12、賽塞里綜合征 13、原發皮膚間變性大細胞淋巴瘤 14、原發皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽性細胞毒性T淋巴瘤 15、原發皮膚gamma/deltaT細胞淋巴瘤 16、原發皮膚小/中CD4陽性T細胞淋巴瘤 17、外周T細胞淋巴瘤，非特殊類型 18、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤 19、ALK陽性間變性

6、大細胞淋巴瘤 20、ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤圖1 1314例診斷明確T細胞及自然殺傷/T細胞淋巴瘤研究病例的構成圖。J Clin Oncol 26:4124-4130. (C) 2008 by American Society of Clinical Oncology 1.1.T細胞淋巴瘤有無標準的一線治療方案 2.2.是否有比是否有比CHOPCHOP方案療效更好的方案方案療效更好的方案 3.3.如何評價造血干細胞移植在外周如何評價造血干細胞移植在外周T T細胞淋巴瘤的作細胞淋巴瘤的作用地位用地位 4.4.一線治療的方案是否需根據病理亞型選擇?二、如何提高二、如何提高T細胞淋巴瘤的治療效果

7、？細胞淋巴瘤的治療效果？關注熱點關注熱點 德國300例PTCL患者隨機分4組： CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21 在CHOP基礎上縮短周期或加強化療OS和EFS均無明顯改善。 美國MD Anderson癌癥中心的研究表明： Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE, CR率與CHOP無顯著差異，也無顯著生存受益。 LNH98T8實驗表明： 老年患者以鉑類為主的方案不優于蒽環類為主的方案 結論：PTCL仍無標準一線治療方案 尚無比CHOP方案療效更好的方案 CHOP CHOP方案治療方案治療PTCL3PTCL3年總生存率占年總生存率占53.9%

8、53.9%造血干細胞移植：1.自體造血干細胞移植（ASCT） GEL-TAMO 37例PTCL CR1, 5年OS 80%，PFS 79% GELCAB 17例 PTCL 4年OS 39%，PFS 30% LNH-93 ASCT與ACVBP 比較，療效相當 無論是回顧性還是前瞻性研究， 初次獲得PR/CR后即進行自體造血干細胞移植，其3年生存率均高于化療，在48%-73%之間。2. 異基因造血干細胞移植 作為骨髓受侵、或自體干細胞移植失敗的患者，復發 /難治性PTCL的治療可能有效： Corrdinl II期臨床試驗 復發 /難治性PTCL 3年OS 81%，PFS 64% 造血干細胞移植治療

9、 T-NHL的作用尚需探索1.1.外周外周T T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤- -非特指型（非特指型（PTCL-uPTCL-u）起源：成熟T淋巴細胞，不表達脫氧核苷酰轉移酶（TdT) 多數為多數為CD4+CD8-表型表型，表達不同的，表達不同的TH1/TH2的表面趨化因子受體的表面趨化因子受體可能會存在生物學異質性可能會存在生物學異質性。流行病學 明顯地域特征：亞洲高發，歐美低病因： 不詳，部分與HTLV-1和EBV感染有關是最常見的T-NHL。國內約占50%-60%。不同亞型需不同個體化治療方案NCCN指南一線治療 ( ( 非皮膚型非皮膚型PTCLPTCL的原則的原則) )首選臨床試驗， ALK；外

10、周T非特指型CHOP14CHOP21CHOP+ICECHOP+IVEHyperCAVD一線鞏固治療：大劑量化療+造血干細胞移植NCCN指南二線治療 對于耐受大劑量化療的患者 選臨床實驗，其次為DHAP、ESHAP、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案，組蛋白去乙酰化酶抑制劑。 不能耐受大劑量化療的患者首先考慮參加臨床試驗，其次使用新藥:難治T細胞淋巴瘤治療：1).核苷類抗腫瘤藥吉西他濱 ：一種脫氧胞苷類似物。 方案 ORR(%) CR (%) 1年OS率 TTP1.吉西他濱單藥 復發 60692.吉西他濱（1g/m2，d1、8、15） +順鉑+甲基潑尼松

11、 GEM-P方案 難治/復發 69 19 68 123天3.吉西他濱 70+長春瑞濱聯合粒G-CSF4.吉西他濱聯合CHOPE方案 77 （CHOP-EG） 2).單克隆抗體 單抗 CR (%) 2年FFS(%) 阿侖單抗（CD52單抗） 30 mg，IH,d1 24例PTCL 71 48 聯合CHOP方案* Zanolimumab(TH-CD4抗原) 21 例復發PTCL 2 /21 期臨床試驗 ORR 33% 抗CD25單抗（釔90標記） I/II期 ORR 56% 抗CD30抗體嵌合假單胞菌外毒素 II期 ORR 33% *但感染并發癥發生率較高， 3).新型抗葉酸藥Pralatrexa

12、te 109例 10例CR, 18例PR，ORR27%2010-7-30 放射免疫治療 分子靶向治療: - Bortezomib的更好應用 - mTor - VEGF ? - Flavopiridol ?目標: 個體化治療 !5432101,0,9,8,7,6,5,4,3,2,10,0MCLMCL治療展望治療展望 5)重組嵌合性免疫毒素(免疫毒素/免疫偶聯物) Denileukin diftitox (ONTAK) 白介素-2受體融合蛋白， 一項期臨床試驗中，27例復發/難治PTCL患者， ORR 48% 、CR率22%和SD率29%6)組蛋白乙酰基轉移酶抑制劑：Depsipepetide I

13、I期ORR26% SAHA7）放射免疫治療藥物靶點病例數臨床研究核苷類似物核苷類似物吉西他濱非特異性DNA合成抑制10ORR 60%AraG506U78(Nelarabine)前藥對T細胞選擇性的毒性8期ORR 14%免疫毒素免疫毒素Denilenukin difitoxIL-2 受體14期ORR 50%組蛋白乙酰基轉移酶抑制劑組蛋白乙酰基轉移酶抑制劑Depsipeptide組蛋白去乙酰基19期ORR 26%單克隆抗體單克隆抗體抗CD25抗體，釔-90標記CD2518/期 ORR 56%阿侖單抗（Alemtuzumab)CD5214Pilot ORR 36%阿侖單抗氟達拉濱CTX+ADMCD5

14、223Pilot ORR 61%SGN30(嵌合性單抗）CD305期 ORR 33%MDX-060 (完全人源化的抗CD30)CD306期 ORR33%5F11 (完全人源化的抗CD30)CD30-正在進行期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性單抗）CCR4-正在進行臨床前研究Savage KJ. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:267-772.結外 NK/T細胞淋巴瘤，鼻和鼻型流行病學：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見形態學：血管中心性浸潤，血管破壞和壞死病因：與EBV感染有關患病年齡和性別：男多于女，中位43歲鼻鼻 ：原發于鼻

15、腔：原發于鼻腔鼻型：原發于鼻以外的淋巴結外部位，皮膚、鼻型：原發于鼻以外的淋巴結外部位，皮膚、 軟組織、胃腸等軟組織、胃腸等分子遺傳學改變分子遺傳學改變 表達抗原：表達CD56+同時，又表達某些T細 胞抗原CD45RO、CD2,但不表達膜 表面CD3、CD4、CD5、CD20。 TCR基因重排：-基因重排最常見 P53過度表達，大多數患者表達EBV潛伏膜蛋白 6號、1號染色體異常，del(6)(q21；q25)或i(6)(p鼻型NK/T細胞淋巴瘤 臨床表現：通常結外病變和局限性/期 好發于鼻腔和鼻竇，很少累及眼眶/眼 結外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、 腎、上呼吸道 病理特征：血管破壞性增

16、殖、侵襲性的臨床過程 治療：對化療抗拒，療效差 預后較差：5y-OS 20%-30% 早期結外NK/T細胞淋巴瘤采用放療為主， 有效率80%，復發率50% 采用聯合化療的綜合治療模式NCCN指南建議： 1.I期沒有危險因素的，單用放療54GY,或用含L-ASP的化療聯合放療50GY. 2.伴有任何危險因素及II期的患者建議參加臨床研究或用含L-ASP的化療聯合放療50GY.1. I-II期期NK/T細胞淋巴瘤的治療細胞淋巴瘤的治療NK/T細胞淋巴瘤預后因素 年齡60y ECOG PS評分2 B癥狀 LDH升高 區域淋巴結侵犯 LTI（局部腫瘤浸潤） 組織學Ki-67表達高 EBV-DNA 6.

17、1*107 淋巴細胞絕對值低 黃慧強教授等研究提示：鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者表現有反復鼻腔粘膜組織壞死、惡臭，其發生原因可能是淋巴瘤細胞釋放等炎癥釋放因子，并且在其發生過程中發揮作用。2. III-IV期NK/T細胞淋巴瘤治療采用化療為主化療為主，蒽環類藥物化療效果不佳，含L-asp方案化療越來越受到重視。2.III/IV期、復發難治NK/T細胞淋巴瘤的治療方案方案單位單位 作者作者病例病例療效（療效（%）（CR ORR 3yOS 5yOS）國外國外15例復發難治例復發難治NK/T細胞淋細胞淋巴瘤巴瘤47 87 EPOCH中山大學中山大學腫瘤醫院腫瘤醫院34例初治例初治NK/T細胞淋巴瘤細胞

18、淋巴瘤45.5 60.6 46SMILE日本日本復發難治復發難治NK/T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤50 67 中山大學中山大學腫瘤醫院腫瘤醫院10例例NK/T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤嚴重的骨髓抵制，肝功、胰腺功嚴重的骨髓抵制，肝功、胰腺功能損害，患者難以耐受，故療效能損害，患者難以耐受，故療效不理想不理想Lasp+DXM+VCR北京勇教北京勇教授等授等CHOP治療失敗的結外治療失敗的結外NK/T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 55.9AspaMetDex(Lasp+MTX+DXM)法國法國Jaccard等等19例復發難治例復發難治NK/T細胞淋細胞淋巴瘤巴瘤61 （不良反應比（不良反應比SMILE低）低） NCC

19、N指南建議： III-IV期鼻NK/T細胞淋巴瘤， 參加臨床研究或使用含L-ASP的化療加放療50GY,并建議干細胞移植作為高危患者及復發難治患者的鞏固治療。作用機制： L-ASP為取自大腸桿菌的酶制劑類抗腫瘤藥 物,是一個獨特的抗腫瘤藥物，通過水解血清 中腫瘤細胞的必需氨基酸-門冬酰胺，導致 腫瘤細胞DNA及蛋白質合成受阻，故L-ASP 不受耐藥蛋白P-gp的影響。對于不能自身 合成門冬酰胺的腫瘤細胞具有獨特的選擇性。 L-ASP亦可通過干擾細胞DNA、RNA合成 而起抗腫瘤作用 。副作用： 1.可引起過敏反應。 2. 可引起發熱現象。 3. 可發生胰腺炎。化療前以及化療中低脂飲食。 4.

20、血漿蛋白低下，凝血障礙、局部出血。血脂質 過高或過低，氮質血癥和肝、腎功能嚴重損害 者忌用。 5.有人報告有的病人有心血管系統癥狀。3.血管免疫母細胞淋巴瘤（ AITL ） 流行病學：占所有NHL的4%-6% 患者年齡：中位64歲 臨床表現 發熱、皮疹、全身淋巴結腫大和多克隆高球蛋白血癥為本病，胸腹水、自身免疫性溶血性貧血等 臨床分期：多為/期病變AITL分子遺傳學改變分子遺傳學改變 表達成熟T細胞抗原：CD2+、CD3+、CD4+、CD5+。最具特征是表達濾泡樹突細胞（FDC）標志：CD21+、CD23+或CD35+ 90%AITL腫瘤T細胞CD10異常表達、 染色體異常：3號、5號和X染色

21、體三體性異常最常見 與預后關系： TCR鏈基因和Ig基因重排預后較差 復雜的染色體組型與生存降低有關 受累的淋巴結均可檢測到EBV基因組AITL治療 治療：含蒽環類的聯合化療，CHOP方案 療效和預后：CR50%-70%，5年OS10%-30%，MST3年 復發患者對免疫抑制劑有效： 低劑量MTX/強的松、環孢霉素、嘌呤類似物等4.T淋巴母細胞淋巴瘤（ T-LBL ）流行病學：LBL占所有NHL的2%，其中T-LBL占80%患者年齡：中位30歲臨床表現 LBL發病率兒童高于成人，男性高于女性 T-LBL發病比B-LBL更年輕，縱隔腫塊和骨髓累及更多見，高發年齡為10-20多歲，臨床表現往往是前

22、縱隔大腫塊，胸腔積液，上腔靜脈壓迫綜合征，氣管阻塞，心包積液，頸部、鎖骨上及腋下淋巴結累及等T-LBL分子遺傳學改變分子遺傳學改變 表達抗原：腫瘤細胞表達TdT。CD7和胞漿CD3常常陽性，CD3陽性診斷T-LBL可信度較高。CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8可有不同表達。 T-LBL的TCR或鏈基因重組可在相當多病例中發生，但亦可缺乏。T-LBL治療傳統治療侵襲性NHL的方案效果差，推薦采用ALL的方案：BMF-90、Hyper-CVAD。兒童LBL預后較好，采用更高劑量的MTX。預防性顱腦照射的作用尚不肯定。對于縱隔大腫塊者，放療是有效的局部治療，但副作用明顯，建議照射劑量30-36

23、Gy。 自體移植具有提高非復發生存的趨勢，而OS無改善，對于復發高危的患者以及CR2或者更晚期的患者應推薦異基因造血干細胞移植。 復發難治T-LBL患者總體預后不佳，目前尚無標準治療。HDCHSCT有可能改善其預后。 新藥治療： 復發難治的T-LBL,可試用抗CD30、抗CD52、克拉曲濱、硼替佐米等，還有一些新藥在研究中。 預后系統目前對TCL的預后評價指標有多項: 1.IPI被證實可以很好地判斷一些PTCL的預后， 2.還有專門針對PTCL-U的預后指標， (年齡、ECOG評分、LDH水平以及骨是否受累)。 3.Voset提出了新的國際PTCL預后方案： （年齡、ECOG評分和血小板水平(

24、15109L或 15109L） 但這但這3 3種指標對患者的預后評價結果無明顯差別。種指標對患者的預后評價結果無明顯差別。 4.Went等認為Ki-67表達(80)也可以作為判斷 項指標。 這些指標與TCL預后的相關性仍需要通過大量臨床試驗來驗證。 進一步研究闡明T-NHL的發病機制，評價預后 多中心、前瞻性臨床試驗提高T-NHL治愈率 山西醫學科學院山西醫學科學院.山西大醫院山西大醫院山西醫學科學院山西醫學科學院.山西大醫院門診山西大醫院門診科室文化團隊科室文化環境2021-12-2247從病理亞型認識T細胞淋巴瘤沒有臨床治療知識的，沒有臨床治療知識的， 不是個好的病理大夫。不是個好的病理大夫。沒有病理知識的， 不是個好的醫師。2010-7-30 放射免疫治療 分子靶向治療: - Bortezomib的更好應用 - mTor - VEGF ? - Flavopiridol ?目標