1、S. aureusPenicillin-resistantS. aureusMethicillin-resistantS. aureus (MRSA)mecAPenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus (VRE)vanAVanB,VanCVancomycin (glycopeptide)-Intermediate-ResistantS. Aureus （VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS. Aureus（VRSA）mecAvanA、B、CVancomycin19401950s1990s19962002金

2、葡菌耐藥通史1960s時間時間菌株菌株 萬古霉素萬古霉素MIC地點地點病例病例相關報道相關報道1996年年VISA8mg/L3mg/L日本日本術后傷口感染術后傷口感染JAC 1997; 40: 135-136.Lancet 1997; 350: 1670-1673.1997年年VISA8mg/L美國美國腹膜炎腹膜炎CDC MMWR 1997; 46：765-619982002VISA8 16mg/L法國，南非，巴西，法國，南非，巴西，日本，泰國，韓國日本，泰國，韓國2002年年VRSA128mg/L32mg/L美國美國糖尿病，慢性腎衰，糖尿病，慢性腎衰，慢性足潰瘍慢性足潰瘍.慢性足潰瘍可能有骨

3、慢性足潰瘍可能有骨髓炎髓炎CDC MMWR 2002; 51（26）：）：565-7; CDC MMWR 2002; 51(40): 902-3.有關 VISA與 VRSA 的一些全球性信息2007全國細菌耐藥監測網臨床分離細菌的數量 本年度共收集臨床分離 108137 株細菌的藥敏監測結果， 其中：革蘭陽性菌33278株， 占 30.8%革蘭陰性菌74859株， 占 69.2%陽性球菌構成比浙醫二院微生物檢測中心提供n=171n=148n=148n=132n=81全國平均56.1Mohnarin 20062007浙醫二院微生物檢測中心提供不同病房中的MRSA的檢出率（19952006 253

4、74株金葡菌 MRSA檢出率65.3%）檢出率（%）Wang et al. J. Clin. Microbiol. 2006萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趨勢萬古霉素、替考拉寧對 MRSA 的 MIC 分布（全國耐藥監測）2005（402株）2006（473株）Mohnarin 20062007VSSA MIC 2 ug/mlVISA MIC 4 8 ug/mlVRSA MIC 16 ug/ml耐藥機制為* 細胞壁增厚 萬古霉素難于進入細胞壁 * 細胞壁中肽聚糖減少 萬古霉素與細胞壁親和力下降 萬古霉素治療MRSA肺炎的臨床失敗率和病死率始終較高 （30%50%）hVISA 主要

5、感染住院患者，幾乎都是通過手身體接觸傳播的，通常感染那些年紀較大、病情較嚴重、皮膚有傷口（例如褥瘡）或有導管通到體內（如導尿管）的人，健康人很少會被感染。 MRSA已成為醫院感染中的嚴重問題，是手術切口感染、創面感染和導管相關感染的重要病原，MRSA引起的感染在全球范圍內具有很高的發病率和病死率。氟喹諾酮類/氨基糖苷類/頭孢菌素類MRSA感染深部感染 肺部感染 臟器膿腫 骨髓炎 膿毒性關節炎 心內膜炎 膿毒癥(sepsis)MRSA 感染死亡率明顯高于 MSSA 受PVL-MRSA感染死亡的英國士兵坎貝爾 2006年國際、國內十大醫學新聞 MRSA正在全世界快速蔓延,成為全球性公共衛生問題 (

6、Lancet2006,368:874) 超級病菌（superbug）蔓延美國致死人數超艾滋病 2007年10月新華網，據美國醫學會雜志v腸球菌是人類和動物腸道正常菌群的一部分。是一種條件致病菌,在某些情況下，腸球菌不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血癥、心內膜炎和腦膜炎等。v近年來腸球菌的分離率在不斷增加，據美國院內感染監測系統的報告，從年到 年腸球菌已成為院內感染的第二大致病菌，腸球菌占所有院內感染的，及所有院內感染菌血癥的。v腸球菌各類感染所占比例： 菌血癥7%12%（糞腸球菌：屎腸球菌為3：1） 尿路感染約14%（糞腸球菌：屎腸球菌為5：1） 外傷感染11

7、%15%。 腸球菌的感染狀況治療 VREVRSA2007 CHINET糞腸球菌和屎腸球菌的耐藥率（%）Micek et al . Pharmacotherapy 2005;25:26-34* p0.05病死率 (%)恰當的抗生素治療不恰當的抗生素治療不恰當的抗生素治療ICU起始不適當治療的重癥HAP或敗血癥患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna, 1997Ibrahim, 2000*Kollef, 1998Harbarth, 2003*Rello, 1997Alvarez-Lerma, 1996*起始適當治療起始不適當治療*死亡率是指粗死亡率或感染相關死亡率*包括HAP患者*

8、血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-53

9、5.Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.死亡率Valles, 2003*24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%治療影響敗血癥患者的死亡率: 三種干預方法 *“是” 意味著患者接受了此項干預療法 “否” 意味著他們沒有接受此項干預1. Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709. 2. Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871. 3. Valles J et al. Chest 2003;12

10、3:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氫化可的松 2適當抗生素治療3否是31%25%63%53%63%31%*恰當的初始經驗性抗菌治療有效降低膿毒血癥死亡率一旦懷疑存在嚴重感染，立即開始有效的抗生素治療。哪些患者能夠從中受益？具有嚴重感染的危重病患者，如患下列感染的患者： 呼吸機相關性肺炎（VAP） 醫院獲得性肺炎（HAP） 血行性感染（特別是粒細胞減少或缺乏） 膿毒血癥 （Sepsis） 重度社區獲得性肺炎 腦膜炎 Outcome:低血壓發生后第1h(H1)內接受有效抗生素治療者： 存活率 79.9%低血壓發生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療:

11、6 h 黃金時間 Crit Care Med 2006; 34:15891596Mortality risk延遲治療也是不適當治療 單中心VAP研究結果：在獲得細菌學資料前早期進行適當治療能夠改善預后ATB=抗生素; BAL=支氣管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.% 死亡率70%91%38%71%p1694.7肺炎鏈球菌1 0.12 - 2100.00.5 0.06 - 1100.0 糖肽類與惡唑烷酮類抗菌藥物對 MRSA 的抗菌活性萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)萬古霉素

12、萬古霉素256256替考拉寧替考拉寧128256利奈唑胺利奈唑胺0.50.7551.559.053.035.543.452.201020304050607080 意向性治療人群 (n=1019)金葡菌 醫院肺炎 (n=339) MRSA 醫院肺炎 (n=160)利奈唑胺/氨曲南萬古霉素/氨曲南利奈唑胺與萬古霉素對照治療醫院獲得性肺炎 ITT 結果 臨床治愈P= 0.18P= 0.009臨床治愈率 (%)P= 0.82Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97P=0.025 利奈唑胺治療院內 MRSA 肺炎 患者生存率顯著高于萬古霉素斯沃治療組生存率

13、提高17Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97MRSA NP患者意向性治療人群中臨床治愈率重要預測指標 OR 2.9, p=0.03OR 21.7, p=0.0007OR 16.4, p=0.0007OR 3.7, p=.006OR 3.3, p=0.01Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97利奈唑胺治療利奈唑胺與萬古霉素治療醫院獲得性肺炎比較結 論利奈唑胺作為 MRSA 所致 HAP 患者的初始治療，與萬古霉素相比，生存率和臨床治愈率可獲得明顯改善。Wunderink R, et al. Ch

14、est 2003; 124: 1789-97利奈唑胺與萬古霉素治療利奈唑胺與萬古霉素治療 VAP 比較比較ITT 結果結果 臨床治愈臨床治愈Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-9448.945.421.236.735.2010203040506070意向性治療人群 VAP金葡菌 VAPMRSA VAP 利奈唑胺/氨曲南萬古霉素/氨曲南臨床治愈率 (%)P= 0.07P= 0.06P=0.00162.20123456APACHE II 評分單肺葉肺炎年齡 65y血肌酐 2.6 mg/dl機械通氣時間7daysOR 1.6, p=0.04

15、8OR 5.6, p=0.02OR 2.0, p=0.001OR 1.6, p=0.04OR 2.8, p=1時很難達到目標濃度 VISA 和 hVISA 、hVanco 需一天多次輸注 需常規監測血藥濃度 偶爾：癢癥、低血壓（紅人綜合癥） 腎毒性利奈唑胺應用的特點 對G+菌（MRSA、MRSCN、VRE）抗菌活性更強、更穩定 具有良好的藥代動力學優勢 治療G+菌（MRSA、MRSCN、VRE）感染臨床療效更佳（肺部感染、膿毒血癥及粒缺患者更卓越） 具有良好的安全性 更適合于重癥感染（特別是有MRSA、VRE感染高危因素者）的初始經驗治療 更適合于老年患者、腎功能不全、MODS 等 MRSA

16、肺炎最佳治療方案的目標應達到與內酰胺類治療 MSSA 肺炎一致的 5% 歸因病死率，而這也應該成為MRSA 感染抗生素治療新策略所追求的療效目標。萬古霉素可作為 CA-MRSA 的經驗治療，但 HA-MRSA的治療表明其預后不理想，特別是重癥患者（不如MSSA）。利奈唑胺作為 MRSA 所致 HAP、VAP 的初試治療使臨床治愈率和生存率可獲得明顯改善（接近MSSA），且已批準治療 VRSA、VRE的感染；有口服及注射劑。新鏈陽霉素（synercid，奎奴普丁達福普汀quinupristin/dalfopristin 30:70的復方制劑）已批準用于MRSA 復雜皮膚軟組織感染和對萬古霉素耐藥

17、屎腸球菌感染；未批準單獨用于 MRSA 肺炎；不良反應多（靜脈炎、肌痛、關節炎等）；16歲不用，國內未上市。達托霉素（daptomycin）批準用于MRSA復雜皮膚軟組織感染和血行感染，對肺部感染治療無效。替加環素（tigecycline）已批準用于治療包括 MRSA 所致的復雜性成年人腹腔內感染和復雜性皮膚和皮膚軟組織感染；廣譜（ VISA、VRE 、陰溝、大腸和肺克、不動以及脆弱擬桿菌等，銅綠假單胞菌耐藥）。不推薦應用內酰胺類。抗 MRSA 抗生素治療新策略致病菌有效藥物替換藥物對萬古霉素敏感的MRSA萬古霉素或非萬古霉素（CA-MRSA）替考拉寧對萬古霉素敏感的MRSA嚴重深部組織感染利

18、奈唑胺 或萬古霉素 替考拉寧磷霉素利富平呋西地酸莫西沙星阿貝卡星抗 MRSA 抗生素治療新策略（續）致病菌有效藥物替換藥物MRSA-VISA新鏈陽霉素利奈唑胺 新鏈陽霉素呋西地酸利富平莫西沙星阿貝卡星 新鏈陽霉素利奈唑胺 MRSA-VRSA 利奈唑胺 新鏈陽霉素 替考拉寧 氨基糖苷類VRE VRE 感染抗生素選擇萬古霉素、替考拉寧對 MRSA 的 MIC 分布（全國耐藥監測）2005（402株）2006（473株）一旦懷疑存在嚴重感染，立即開始有效的抗生素治療。哪些患者能夠從中受益？具有嚴重感染的危重病患者，如患下列感染的患者： 呼吸機相關性肺炎（VAP） 醫院獲得性肺炎（HAP） 血行性感染

19、（特別是粒細胞減少或缺乏） 膿毒血癥 （Sepsis） 重度社區獲得性肺炎 腦膜炎利奈唑烷與替考拉寧比較治療 ICU 中革蘭陽性菌感染P = NSP = NSP = 0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)利奈唑烷治療MRSA所致復雜性皮膚/皮膚軟組織 感染的細菌清除率顯著優于萬古霉素治療前后血液學參數比較血液學參數血液學參數治療組治療組基線值基線值結束治療時結束治療時治療結束后治療結束后7天天均值均值偏差偏差P均值均值偏差偏差P均值均值偏差偏差P血紅蛋白血紅蛋白,(g/dL)利奈唑胺利奈唑胺8.81.60.589.41.510.01.60.80萬古